3.   FARMASÖTİK FORMU

İnfüzyonluk çözelti için konsantre toz

Beyaz ile beyazımsı arası liyofilize kek veya toz. Ürün sulandırıldıktan sonraki görünüşü; berrak ile hafif bulanık arası, renksiz ve temelde görünür yabancı madde içermiyor olmalıdır.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Prekürsör B hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanısı konulan ve CD22 pozitifliği histopatolojik veya akım sitometrik olarak gösterilen Philadelphia kromozomu negatif olgularda; primer tedavi sonrası yanıtsız olan veya nüks gelişen ve kemik iliği blast oranı %10'dan fazla olup allojenik kök hücre nakli için uygun olan erişkin hastalarda,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

BESPONSA, kanser tedavisi kullanımı konusunda deneyimli bir hekimin gözetimi altında ve tam resüsitasyon tesislerinin acilen ulaşılabilir olduğu bir ortamda uygulanmalıdır.

Relaps veya refakter (R/R) B hücreli ALL tedavisi için BESPONSA kullanımı düşünüldüğünde, tedaviye başlanmadan önce valide edilmiş ve hassas bir yöntem ile başlangıç CD22 pozitifliğinin > %0 olduğu gösterilmesi gerekmektedir (bkz. bölüm 5.1).

Dolaşımda lenfoblastları olan hastalarda ilk dozdan önce, periferik blast sayısı ≤ 10.000/mm olana kadar hidroksiüre, steroidler ve/veya vinkristin kombinasyonu ile sitoredüksiyon önerilir.

Dozlama öncesinde kortikosteroid, antipiretik ve antihistaminik ilaç uygulaması yapılması önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Tümör yükü yüksek olan hastalarda, dozlama öncesinde ürik asit düzeylerinin düşürülmesi ve

hidrasyonun sağlanması için önceden ilaç uygulanması önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Hastalar, infüzyonla ilgili reaksiyonların belirtileri açısından infüzyon sırasında ve infüzyonun sona ermesinden sonraki en az 1 saat boyunca gözlemlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

BESPONSA, 3 ila 4 haftalık sikluslarda uygulanmalıdır.

Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) yapılacak hastalarda, önerilen tedavi süresi 2 siklustur, 2 siklus sonrasında tam remisyona (TR) veya yetersiz hematolojik iyileşme ile tam remisyona (TRy) ve minimal rezidüel hastalık (MRH) negatifliğine ulaşmayan hastalar için üçüncü siklus göz önünde bulundurulabilir (bkz. bölüm 4.4). HKHN'ye devam etmeyen hastalar için maksimum 6 siklus uygulanabilir. 3 siklus içinde TR/TRy elde etmeyen hastalar tedaviyi bırakmalıdır.

Tablo 1'de önerilen doz rejimleri gösterilmektedir.

İlk siklus için tüm hastalarda önerilen toplam BESPONSA dozu, siklus başına 1,8 mg/m'dir, bu doz, 1. günde (0,8 mg/m), 8. günde (0,5 mg/m) ve 15. günde (0,5 mg/m) 3'e bölünerek uygulanır. 1. siklus, 3 hafta sürelidir ancak hasta TR veya TRy düzeyine ulaşırsa ve/veya toksisiteden arınmanın sağlanması amacıyla 4 haftaya çıkarılabilir.

Daha sonraki sikluslar için, BESPONSA için önerilen toplam doz, TR/TRy düzeyine ulaşan hastalar için 1. gün (0,5 mg/m), 8. gün (0,5 mg/m) ve 15. gün (0,5 mg/m) olarak 3'e bölünecek şekilde siklus başına 1,5 mg/m'dir ya da TR/TRy düzeyine ulaşamayan hastalar için 1. gün (0,8 mg/m), 8. gün (0,5 mg/m) ve 15. gün (0,5 mg/m) olarak 3'e bölünecek şekilde siklus başına 1,8 mg/m'dir. Daha sonraki siklusların süresi 4 haftadır.

	1. Gün	8. Gün	15. Gün
Siklus 1 için doz rejimi
Tüm hastalar:
Doz (mg/m)	0,8	0,5	0,5
Siklus uzunluğu	3S3k0Z1Ax

Tablo 1. Tedaviye verilen yanıta bağlı olarak siklus 1 ve sonraki siklusların doz rejimi

Tedaviye verilen yanıta bağlı olarak sonraki siklusların doz rejimi
TRveya TRydüzeyine ulaşan hastalar:
Doz (mg/m)	0,5	0,5	0,5
Siklus uzunluğu	28 gün
TRveya TRydüzeyine ulaşmayan hastalar:
Doz (mg/m)	0,8	0,5	0,5
Siklus uzunluğu	28 gün

Kısaltmalar: MNS=mutlak nötrofil sayısı; TR=tam remisyon; TRy=yetersiz hematolojik iyileşme ile tam remisyon.

Doz değişiklikleri

Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirliğe dayalı olarak BESPONSA için doz ayarlaması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4). Bazı advers ilaç reaksiyonlarının yönetilmesi için doza ara verilmesi ve/veya dozun azaltılması ya da BESPONSA'nın kalıcı olarak durdurulması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). BESPONSA ile ilgili bir toksisite nedeniyle dozun azaltılması halinde doz yeniden arttırılmamalıdır.

Tablo 2 ve Tablo 3 sırasıyla hematolojik ve hematolojik-olmayan toksisiteler için doz ayarlama kılavuzlarını göstermektedir. Nötropeni veya trombositopeni nedeniyle bir tedavi siklusu dahilindeki BESPONSA dozlarına (8. gün ve/veya 15. gün) ara verilmesi gerekmez ancak hematolojik-olmayan toksisiteler için bir siklus dahilinde doz kesintileri önerilir.

Tablo 2. Tedavi siklusunun başlangıcında hematolojik toksisiteler için doz ayarlamaları (1. gün)

Hematolojik toksisite	Toksisite ve doz ayarlama
BESPONSA tedavisi öncesinde düzeyler:
MNS ≥ 1 × 10/L	MNS'nin düşmesi halinde bir sonraki tedavi siklusuna MNS ≥ 1 × 10/L olana kadar ara verilmelidir.
Trombosit sayımı ≥ 50 × 10/L	Trombosit sayısının düşmesi halinde bir sonraki tedavi siklusuna trombosit sayısı ≥ 50 × 10/L olana kadar ara verilmelidir.
MNS < 1 × 10/L ve/veya trombosit sayısı < 50 × 10/L	MNS ve/veya trombosit sayısının düşmesi halinde, bir sonraki tedavi siklusuna aşağıdakilerden en az biri oluşana kadar ara verilmelidir:

başlangıç düzeylerine ulaşana kadar veya olduğu düşünülmediğinde).

MNS ve trombosit sayısı, en az önceki siklustaki

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

VOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisite

BESPONSA alan, R/R ALL hastalarında şiddetli, hayati tehlike barındıran ve bazı durumlarda ölümcül hepatik VOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisite bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). BESPONSA, bu hasta popülasyonunda standart kemoterapi rejimleri ile karşılaştırıldığında VOD/SOS riskini artırmıştır. Bu risk, en çok daha sonra HKHN geçiren hastalarda belirgindir.

Aşağıda alt gruplarda HKHN sonrasında bildirilen VOD/SOS sıklığı ≥ %50'dir:

2 alkilleyici ajan maddesi içeren HKHN hazırlık rejimi uygulanan hastalar;

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

İn vitro verilere dayalı olarak inotuzumab ozogamisinin sitokrom P450 (CYP) veya üridin difosfat-glukuronosiltransferaz (UGT) gibi ilaç metabolize edici enzimlerin inhibitörleri veya indükleyicileri ile birlikte uygulanmasının, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazite maruziyeti değiştirme olasılığı düşüktür. Ayrıca, inotuzumab ozogamisin ve N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin CYP enzimlerinin substratlarının maruziyetini değiştirme olasılığı düşüktür ve N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin UGT enzimlerinin substratlarının veya majör ilaç taşıyıcıların maruziyetini değiştirme olasılığı düşüktür.

İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda, QT aralığı uzaması gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu nedenle, inotuzumab ozogamisinin QT aralığını uzattığı ya da Torsades de pointes'i tetiklediği bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak kullanımında dikkatli olunmalıdır. Bu tür tıbbi ürünlerin kombinasyonları kullanılacağında QT aralığı izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar BESPONSA alırken gebe kalmaktan

kaçınmalıdır.

Kadınların BESPONSA tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 8 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanması gerekir. Partnerleri çocuk doğurma potansiyeli taşıyan erkeklerin BESPONSA tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 5 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanması gerekir.

Gebelik dönemi

İnotuzumab ozogamisin kullanan gebe kadınlarla ilgili veriler mevcut değildir. Klinik-olmayan güvenlilik bulgularına dayalı olarak inotuzumab ozogamisinin gebe kadınlara uygulanması halinde embriyoya/fetüse zarar verebilir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üremeye ilişkin toksisite bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

İnotuzumab ozogamisinin, gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. BESPONSA gerekli olmadıkca (annenin elde edeceği potansiyel fayda, fetüsün maruz kalabileceği riskten daha yüksek olduğu durumlar haricinde) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlar ya da inotuzumab ozogamisin kullanımı sırasında gebe kalanlar ya da gebe kadınların tedavi gören erkek partneri, fetüs üzerindeki bu olası tehlike konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsan sütünde inotuzumab ozogamisin veya metabolitlerinin varlığı, emzirilen çocuktaki etkiler veya süt üretimindeki etkiler üzerine bir veri bulunmamaktadır. Anne sütü ile beslenen çocuklarda advers reaksiyon potansiyeli bulunduğundan, kadınlar BESPONSA tedavisi sırasında ve son dozdan en az 2 ay sonrasına kadar çocuk emzirmemelidir (bkz. bölüm 5.3).

Üreme yeteneği /Fertilite

Klinik olmayan bulgulara dayalı olarak, erkek ve dişi fertilitesi, inotuzumab ozogamisin tedavisi ile zarar görebilir (bkz. bölüm 5.3). Hastalarda fertilite ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Erkekler ve kadınlar, tedavi öncesinde fertilitenin korunması ile ilgili tavsiye almalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BESPONSA'nın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi orta düzeydedir. Hastalar, BESPONSA ile tedavi sırasında yorgunluk hissedebilir (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle, araba veya makine kullanılırken dikkatli olunması önerilmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın (≥ %20) advers olaylar trombositopeni (%51), nötropeni (%49), enfeksiyon (%48),

anemi (%36), lökopeni (%35), yorgunluk (%35), hemoraji (%33), pireksi (%32), mide bulantısı

(%31), baş ağrısı (%28), febril nötropeni (%26), transaminaz artışı (%26), karın ağrısı (%23),

gama-glutamiltransferaz artışı (%21) ve hiperbilirubinemi (21%) olmuştur.

BESPONSA alan hastalarda en yaygın gözlemlenen (≥ %2) ciddi advers reaksiyonlar, enfeksiyon (%23), febril nötropeni (%11), hemoraji (%5), karın ağrısı (%3), pireksi (%3),

VOD/SOS (%2) ve yorgunluk (%2) olmuştur.

Aşağıda BESPONSA alan R/R ALL hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar gösterilmektedir.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistemi organ sınıflandırması baz alınarak aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın: ≥ 1/10

Yaygın: ≥ 1/100 ila < 1/10 Yaygın olmayan: ≥ 1/1.000 ila < 1/100 Seyrek: ≥ 1/10.000 ila < 1/1.000

Çok Seyrek: < 1/10.000

Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Enfeksiyon (%48) (sepsis ve bakteremi [%17], fungal enfeksiyon [%9], alt solunum yolu enfeksiyonu [%12)], üst solunum yolu enfeksiyonu [%12], bakteriyel enfeksiyon [%1], viral enfeksiyon [%7], gastrointestinal enfeksiyon [%4], cilt enfeksiyonu [%4] dahil)

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:

Çok yaygın : Febril nötropeni (%26), nötropeni (%49), trombositopeni (%51), lökopeni (%35), lenfopeni (%18), anemi (%36)

Yaygın : Pansitopeni (%2)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın : Hipersensitivite (%1)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : İştah azalması (%12)

Yaygın : Tümör lizis sendromu (%2), hiperürisemi (%4)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı (%28)

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın : Hemoraji (%33) (merkezi sinir sistemi kanaması [%1], üst gastrointestinal kanama [%6], alt gastrointestinal kanama [%4], epistaksis [%15] dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Karın ağrısı (%23), kusma (%15), ishal (%17), mide bulantısı (%31), stomatit (%13), kabızlık (%17)

Yaygın : Assit (%4), abdominal distansiyon (%6)

Hepato-biliyer bozukluklar

Çok yaygın : Hiperbilirubinemi (%21), transaminaz artışı (%26), GGT artışı (%21) Yaygın : VOD/SOS (%3 [HKHN öncesi])

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin rahatsızlıklar

Çok yaygın : Pireksi (%32), yorgunluk (%35), üşüme (%11)

Araştırmalar

Çok yaygın : Alkalen fosfataz artışı (%13)

Yaygın : EKG QT uzaması (%1), amilaz artışı (%5), lipaz artışı (%9)

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Çok yaygın : İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar (%10)



Advers reaksiyonlar, tedavi ile ortaya çıkan siklus 1, 1. gün veya BESPONSA'nın son dozundan sonraki 42 gün içinde ancak yeni anti kanser tedavisi uygulaması (HKHN dahil) başlamadan önce başlayan tüm nedensellik ilişkisi olan olayları içermiştir.

Tercih edilen terimler Medical Dictionary for Regulatory Activities (Ruhsatlandırma Faaliyetleri Terminolojisine İlişkin Tıbbi Sözlük) (MedDRA) sürüm 19.1'den alınmıştır. Kısaltmalar: ALL=akut lenfoblastik lösemi; EKG=elektrokardiyogram; GGT=gama-glutamiltransferaz; HKHN=hematopoietik kök hücre nakli.

Pansitopeni, aşağıdaki bildirilen tercih edilen terimleri içermektedir: Kemik iliği yetmezliği, febril kemik iliğiaplazisivepansitopeni.



Seçilen advers reaksiyonların tanımı

VOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisite

Pivot klinik çalışmada (N=164) VOD/SOS, çalışma tedavisi sırasında veya HKHN girişimi olmadan takipte ortaya çıkan 5 (%3) hastayı içeren şekilde 23 (%14) hastada bildirilmiştir. Daha sonra HKHN uygulanan 79 hasta (bunlardan 8'i HKHN uygulanmadan önce BESPONSA ile tedavi sonrasında ilave kurtarma tedavisi görmüştür) arasından 18 hastada (%23) VOD/SOS bildirilmiştir. HKHN sonrasında oluşan 18 VOD/SOS olayı arasından beşi ölümcül sonuçlanmıştır (bkz: bölüm 5.1).

VOD/SOS HKHN girişimi olmadan inotuzumab ozogamisinin son dozundan sonraki 56. güne kadarki zaman aralığında bildirilmiştir. HKHN'ten VOD/SOS başlangıcına kadar sürenin orta değeri 15 gündür (aralık: 3-57 gün). İnotuzumab ozogamisin ile tedavi sırasında VOD/SOS gözlemlenen ancak HKHN girişimi uygulanmayan 5 hasta arasından 2'si BESPONSA tedavisi öncesinde HKHN uygulamasından geçmiştir.

BESPONSA tedavisinden sonra HKHN'ye gidebilen hastalar arasında, VOD/SOS bildirim oranı BESPONSA tedavisi öncesi ve sonrasında HKHN uygulanan hastalarda 5/11 (%46) oranında, yalnızca BESPONSA tedavisi sonrasında HKHN uygulanan hastalardaysa 13/68 (%19) olmuştur.

Diğer risk faktörleri göz önünde bulundurulduğunda, VOD/SOS 2 alkilleme maddesi içeren HKHN hazırlık rejimi uygulanan hastalarda 6/11 (%55), 1 alkilleyici ajan içeren HKHN hazırlık rejimi uygulanan hastalarda 9/53 (%17), ≥ 55 yaşındaki hastalarda 7/17 (%41), <55 yaşındaki hastalarda 11/62 (%18), HKHN öncesinde serum bilirubin ≥ NÜS olan hastalarda 7/12 (%58) ve HKHN öncesinde serum bilirubin < NÜS olan hastalarda 11/67 (%16) olmuştur.

Pivot çalışmada (N=164), sırasıyla 35 (%21) ve 43 (%26) hastada hiperbilirubinemi ve

transaminaz artışı bildirilmiştir. Sırasıyla 9 (%6) ve 11 (%7) hastada Derece ≥ 3 hiperbilirubinemi ve transaminaz artışı bildirilmiştir. Hiperbilirubineminin ve transaminaz artışının başlangıcına kadar geçen orta süre sırasıyla 73 gün ve 29 gündür.

VOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisitenin klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

Miyelosüpresyon/sitopeniler

Pivot çalışmada (N=164), sırasıyla 83 (%51) ve 81 (%49) hastada trombositopeni ve nötropeni

bildirilmiştir. Sırasıyla 23 (%14) ve 33 (%20) hastada Derece 3 trombositopeni ve nötropeni

bildirilmiştir. Sırasıyla 46 (%28) ve 45 (%27) hastada Derece 4 trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. 43 (%26) hastada hayati tehlike barındırabilecek febril nötropeni bildirilmiştir.

Miyelosüpresyonun/sitopenilerin klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

Enfeksiyonlar

Pivot çalışmada (N=164), 79 (%48) hastada bazıları hayati-tehlike barındıran veya ölümcül olan şiddetli enfeksiyonları içeren şekilde enfeksiyon bildirilmiştir. Belirli enfeksiyonların sıklıkları şu şekildedir: sepsis ve bakteremi (%17), alt solunum yolu enfeksiyonu (%12) üst solunum yolu enfeksiyonu (%12), fungal enfeksiyon (%9) viral enfeksiyon (%7), gastrointestinal enfeksiyon (%4), cilt enfeksiyonu (%4) ve bakteriyel enfeksiyon (%1). 8 (%5) hastada pnömoni, nötropenik sepsis, sepsis, septik şok ve psödomonal sepsis dahil olmak üzere ölümcül enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Enfeksiyonların klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

Kanama/hemoraji

Pivot klinik çalışmada (N=164), 54 (%33) hastada çoğunlukla hafif şiddetli kanama/hemoraji olayları bildirilmiştir. Belirli kanama/hemoraji olaylarının sıklıkları şu şekilde olmuştur: epistaksis (%15), üst gastrointestinal kanama (%6), alt gastrointestinal kanama (%4) ve merkezi sinir sistemi (MSS) kanaması (%1). 8/164 (%5) hastada Derece 3/4 kanama/hemoraj olayı bildirilmiştir. Bir Derece 5 kanama/hemoraji olayı (karın-içi hemoraji) bildirilmiştir.

Kanamanın/hemorajinin klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

İnfüzyonla bağlantılı reaksiyonlar

Pivot çalışmada (N=164), sırasıyla 17 (%10) hastada infüzyonla ilgili reaksiyon bildirilmiştir. Tüm olaylar Derece ≤ 2 şiddetindedir. İnfüzyon ile ilgili reaksiyonlar genellikle siklus 1'de ve inotuzumab ozogamisin infüzyonunun sonlanmasından hemen sonra oluşmuş ve tıbbi müdahale ile ya da spontane olarak çözümlenmiştir.

İnfüzyonla ilgili reaksiyonların klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

Tümör lizis sendromu (TLS)

Pivot çalışmada (N=164), 4/164 (%2) hastada bazıları hayati tehlike barındıran veya ölümcül olan TLS bildirilmiştir. 3 (%2) hastada Derece 3/4 TLS bildirilmiştir. TLS inotuzumab ozogamisin infüzyonunun sonlanmasından hemen sonra oluşmuş ve tıbbi müdahale ile çözümlenmiştir.

TLS'nin klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

QT aralığı uzaması

Pivotal çalışmada (N=164), başlangıca göre Fridericia formülü (QTcF) kullanılarak kalp atım hızına göre düzeltilmiş QT aralığındaki maksimum artışlar; 30/162 (%19) hastada ≥ 30 ms ve 4/162 (%3) hastada ≥ 60 ms olarak ölçülmüştür. Hastaların 26/162 (%16)'sinde QTcF aralığındaki artış > 450 ms olarak gözlemlenmiştir. Hiçbir hastada QTcF aralığındaki artış > 500 ms olmamıştır. Hastaların 2/164 (%1)'ünde 2. derece QT aralığı uzaması raporlanmıştır. Seviye ≥3 QT aralık uzaması veya Torsades de Pointes olayları raporlanmamıştır.

EKG ve elektrolit düzeylerininperiyodikizlemesiiçinbkz.bölüm 4.4.

Artmış amilaz ve lipaz düzeyleri

Pivot çalışmada (N=164), sırasıyla 8 (%5) ve 15 (%9) hastada amilaz ve lipaz artışı bildirilmiştir. Sırasıyla 3 (%2) ve 7 (%4) hastada Derece ≥ 3 amilaz ve lipaz artışı bildirilmiştir.

Amilaz ve lipaz artışlarının periyodik izlemesi için bkz. bölüm 4.4. İmmünojenisite

R/R ALL hastalarına BESPONSA uygulanan klinik çalışmalarda 7/236 (%3) hasta anti- inotuzumab ozogamisin antikorları için pozitif sonuç vermiştir. Anti-inotuzumab ozogamisin antikorlarının nötrleşmesi konusunda hiçbir hasta pozitif sonuç vermemiştir. Anti-inotuzumab ozogamisin antikorları için pozitif sonuç veren hastalarda, populasyon farmakokinetiği analizine göre BESPONSA klerensi üzerine bir etki tespit edilememiştir. Hasta sayısı, anti-inotuzumab ozogamisin antikorlarının etkililik ve güvenlilik üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi için yeterli miktarda değildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

R/R ALL hastaları üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, inotuzumab ozogamisinin maksimum tekli veya çoklu dozları 1. gün (0,8 mg/m), 8. gün (0,5 mg/m) ve 15. gün (0,5 mg/m) 3 ayrı dozda verilecek şekilde, siklus başına, sırasıyla 0,8 mg/m ve 1,8 mg/m olmuştur (bkz. bölüm 4.2). Aşırı dozlar, önerilen tedavi dozunda gözlemlenen reaksiyonlar ile tutarlı advers reaksiyonlara yol açabilir (bkz. bölüm 4.8).

Aşırı doz durumunda, infüzyon geçici olarak durdurulmalı ve hastalar karaciğer ve hematoloji toksisiteleri açısından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2). Tüm toksisiteler çözümlendiğinde BESPONSA'nın doğru tedavi dozunda yeniden başlatılması seçeneği göz önünde bulundurulmalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar, ATC kodu: L01FB01.

Etki mekanizması

İnotuzumab ozogamisin kovalent olarak N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazide bağlanan CD-22 yönlendirmeli bir monoklonal antikordan oluşan bir antikor ilaç konjugatıdır. İnotuzumab, özellikle insan CD22'yi tanıyan bir hümanize immünoglobulin sınıf G alt tip 4 (IgG4) antikorudur. Küçükmolekül,N-asetil-gama-kalikeamisin, sitotoksik bir üründür.

N-asetil-gama-kalikeamisin,asitte parçalanabilir bir bağlayıcı aracılığıyla antikora kovalent olarak bağlanır. Klinik olmayan veriler BESPONSA'nın antikanser aktivitesinin; ADC'nin CD22- ekprese eden tümör hücrelerine bağlanmasının ardından, ADC-CD22 kompleksinin hücre içine alınması sonrası kompleksin hidrolitik yolla parçalanmasıyla N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin hücre içinde serbest kalması aracılığıyla olduğunu göstermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ALL - Çalışma 1 için daha önceden 1 veya 2 tedavi rejimi almış relaps veya refrakter ALL hastaları

BESPONSA'nın R/R CD22-pozitif ALL hastalarında güvenliliği ve etkililiği, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli, Faz 3 çalışmada (Çalışma 1) değerlendirilmiştir; bu çalışmada hastalar BESPONSA (N=164 [164'ü tedavi görmüş) veya özellikle fludarabin artı sitarabin artı granülosit kolonisi uyarıcı faktörü (FLAG) (N=102 [93'ü tedavi görmüş]), mitoksantron/sitarabin (MXN/Ara-C) (N=38 [33'ü tedavi görmüş]) veya yüksek dozlu sitarabin (HIDAC) (N=22 [17'si tedavi görmüş]) olmak üzere araştırmacının tercih ettiği kemoterapi (N=162 [143'ü tedavi görmüş]) alacak şekilde randomize edilmiştir.

Uygun hastalar ≥ 18 yaşında, Philadelphia kromozomu negatif (Ph) veya Ph R/R B-hücreli CD22 pozitif prekürsör ALL hastalarıdır.

Kemik iliği aspiratına dayalı olarak akış sitometrisi kullanılarak CD22 ekspresyonu değerlendirilmiştir. Kemik iliği aspiratı örneği yetersiz olan hastalarda periferik kan örneği test edilmiştir. Alternatif olarak, CD22 ekspresyonu yetersiz kemik iliği aspiratı ve dolaşımdaki blast yetersizliği olan hastalarda immünohistokimya kullanılarak değerlendirilmiştir.

Klinik çalışmada, bazı lokal testlerin duyarlılığı, merkezi laboratuvar testinden düşük olmuştur. Bu nedenle, yalnızca gösterilen yüksek duyarlılıklı olduğu gösterilmiş ve valide edilmiş testler kullanılmalıdır.

Tüm hastaların ≥ %5 kemik iliği blastı göstermesi ve ALL için daha önceden 1 ya da 2 indüksiyon kemoterapisi almış olması gerekmektedir. Ph B-hücreli prekürsör ALL hastalarının en az 1 ikinci veya üçüncü nesil tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ve standart kemoterapi ile tedavisinin başarısız olması gerekmektedir. Tablo 1'de (bkz. bölüm 4.2) hastaların tedavi edilmesi için kullanılan doz rejimi gösterilmektedir.

Çalışmanın eş sonlanım noktaları Genel Sağkalım (OS) ve körleştirilmiş bağımsız sonlanım noktası değerlendirme komitesi (EAC) tarafından değerlendirilen TR/TRy'dir. İkincil sonlanım noktaları MRH negatifliği (bkz. Tablo 1, bölüm 4.2), remisyon süresi (RS), HKHN oranı ve progresyonsuz sağkalımdır (PFS). TR/TRy ve MRH negatifliğinin birincil analizi, başlangıçtaki 218 randomize edilmiş hastada ve OS, PFS, RS ve HKHN oranı da randomize edilmiş 326 hastanın tamamında gerçekleştirilmiştir.

Randomize edilen 326 hasta arasından (tedavi edilmesi planlanan hasta (ITT) popülasyonu), 215 (%66) hasta daha önce ALL için 1 tedavi rejiminden, 108 (%33) hasta da daha önce 2

tedavi rejiminden geçmiştir. Medyan yaş 47 olmuştur (aralık: 18-79 yaş), 206 (%63) hastada

ilk remisyon süresi < 12 ay olmuş ve 55 (%17) hasta, BESPONSA veya araştırmacının tercih

ettiği kemoterapinin alınması öncesinde HKHN girişiminden geçmiştir. Toplam 276 (%85)

hastada Ph ALL bulunmaktadır. 49 (%15) Ph ALL hastasından, 4 hasta daha önce TKI almamış, 28 hasta daha önce 1 TKI almış ve 17 hasta daha önce 2 TKI almıştır. En yaygın olarak verilen TKI dasatinib (42 hasta), ikinci yaygın olarak verilen TKI de imatinib (24 hasta) olmuştur.

Başlangıç düzeyi özellikleri randomize edilen ilk 218 hastada benzerdir.

326 hasta (ITT popülasyonu) arasından 253 hastada hem lokal hem de merkezi laboratuvar tarafından CD22 testi için değerlendirilebilir olan numuneler bulunmaktadır. Merkezi ve lokal laboratuvar testlerinde, başlangıç düzeyinde sırasıyla 231/253 (%91,3) hasta ve 130/253 (%51,4) hastada ≥ %70 CD22 pozitif lösemik blast gözlemlenmiştir.

Tablo 5'te, bu çalışmadan elde edilen etkililik sonuçları gösterilmektedir.

Tablo 5. Çalışma 1: ALL için daha önce 1 veya 2 tedavi rejimi gören ≥ 18 yaşındaki, relaps veya refrakter B-hücreli prekürsör ALL hastalarında etkililik sonuçları

	BESPONSA (N=109)	HIDAC, FLAG veya MXN/Ara-C (N=109)
TR/TRy; n (%) [%95 GA]	88 (%80,7)	32 (%29,4)
	[%72,1-%87,7]	[%21-%38,8]
	Çift yönlü p değeri < 0,0001
TR; n (%) [%95 GA]	39 (%35,8)	19 (%17,4)
	[%26,8-%45,5]	[%10,8-%25,9]
	Çift yönlü p değeri = 0,0022
TRy; n (%) [%95 GA]	49 (%45)	13 (%11,9)
	[%35,4-%54,8]	[%6,5-%19,5]
	Çift yönlü p değeri < 0,0001
TR/TRy düzeyine ulaşan hastalar	69/88 (%78,4)	9/32 (%28,1)
için MRH negatifliği; oran (%) [%95 GA]	[%68,4-%86,5]	[%13,7-%46,7]
	Çift yönlü p değeri < 0,0001

	BESPONSA (N=164)	HIDAC, FLAG veya MXN/Ara-C (N=162)
OS orta değeri; ay [%95 GA]	7,7 [6 ila 9,2]	6,2 [4,7 ila 8,3]
	Tehlike oranı [%95 GA] = 0,751 [0,588-0,959] Çift yönlü p değeri = 0,0210
Medyan PFS ; ay [%95 GA]	5,0 [3,9 ila 5,8]	1,7 [1,4 ila 2,1]
	Tehlike oranı [%95 GA] = 0,45 [0,348-0,581] Çift yönlü p değeri < 0,0001
Medyan RS; ay [%95 GA]	3,7 [2,8 ila 4,6]	0 [-,-]
	Tehlike oranı [%95 GA] = 0,471 [0,366-0,606] Çift yönlü p değeri < 0,0001

Kısaltmalar: ALL=akut lenfoblastik lösemi; MNS=mutlak nötrofil sayısı; Ara-C=sitarabin; GA=güven aralığı; TR=tam remisyon; TRy=yetersiz hematolojik iyileşme ile tam remisyon; RS=remisyon süresi; EAC=Sonlanım Noktası Değerlendirme Komitesi; FLAG=fludarabin

+ sitarabin + granülosit kolonisi uyarıcı faktörü; HIDAC=yüksek dozlu sitarabin; HKHN=hematopoietik kök hücre nakli; ITT= tedavi edilmesi planlanan hasta; MRH= minimum rezidüel hastalık; MXN=mitoksantron; N/n=hasta sayısı; OS=genel sağkalım; PFS=progresyonsuz sağkalım.

Başlangıçta randomize edilen 218 hasta arasından, BESPONSA kolunda, EAC'ye göre yanıt veren 64/88 (%73) ve 21/88 (%24) hasta, sırasıyla siklus 1 ve 2'de TR/TRy düzeyine ulaşmıştır. BESPONSA kolunda,siklus3sonrasındabaşka bir hasta TR/TRy düzeyine

Randomize edilmiş 218 hastada TR/TRy ve MRH negatifliği bulguları, randomize edilmiş 326 hastanın tümünde görülenle tutarlıdır.

Randomize edilmiş 326 hastanın tümü arasından, 24 ayda sağkalım olasılığı BESPONSA kolunda %22,8 ve araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolunda %10'dır.

BESPONSA kolunda toplam 79/164 (%48,2) hasta ve araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolunda 36/162 (%22,2) hastaya takip HKHN'si uygulanmıştır. Bu, doğrudan HKHN'ye devam eden BESPONSA ve araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolundaki sırasıyla 70 ve 18 hastayı içermiştir. Doğrudan HKHN'ye devam eden hastalar arasında son inotuzumab ozogamisin dozu ile HKHN arasındaki medyan aralık 4,8 haftadır (aralık: 1-19 hafta); bu değer, inotuzumab ozogamisin ve HKHN'nin son dozları arasında hesaplanmıştır. BESPONSA ile araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolu için OS iyileştirmesi karşılaştırması, HKHN uygulanan hastalarda gözlemlenmiştir. Her ne kadar BESPONSA kolunda HKHN sonrasında erken ölümlerde daha yüksek bir sıklık olsa da (100. güne kadar), BESPONSA için geç sağkalım faydası açıktır. Takip HKHN işlemi uygulanan hastalarda sırasıyla BESPONSA uygulanan ve araştırmacının tercih ettiği kemoterapi uygulanan hastalarda OS orta değeri 11,9 ay (%95 GA: 9,2-20,6) ve 19,8 ay (%95 GA: 14,6-26,7) olmuş ve 24. ayda sağkalım olasılığı

%38 (%95 GA: 27,4-48,5) ve %35,5 (%95 GA: 20,1-51,3) olmuştur. Ayrıca; BESPONSA

kolunda 24. ayda sağkalım olasılığı; takiben HKHN yapılmış hastalarla, takiben HKHN yapılmamış hastalar kıyaslandığında sırasıyla %38 (%95 GA: 27,4-48,5) ve %8 (%95 GA: 3,3-

15,3) olarak gözlenmiştir.

Araştırmacının tercih ettiği kemoterapi ile karşılaştırıldığında ≥ 12 ay'lık ilk remisyon süresi,

1. kurtarma durumu ve randomizasyonda < 55 yaş gibi tüm derecelendirme faktörleri için BESPONSA OS'yi iyileştirmiştir. Diğer prognostik faktörleri (Ph, daha önce HKHN uygulanmamış, başlangıçta ≥ %90 lösemik blast CD22 pozitif, başlangıçta periferal blastı olmayan ve başlangıçta ≥ 10 g/dl hemoglobin) olan hastalarda da BESPONSA ile daha iyi bir OS trendi bulunmaktadır. Genel olarak tedavi öncesinde daha düşük CD22 ekspresyonu olan, t (4:11) dahil karışık-kökenli lösemi (MLL) gen yeniden düzenlemeleri bulunan hastalarda BESPONSA veya araştırmacının tercih ettiği kemoterapi ile tedavi sonrasında OS sonucu daha kötü olmuştur.

Hasta tarafından bildirilen sonuçlar için, çoğu işlev ve semptom skoru, araştırmacının tercih ettiği kemoterapi ile karşılaştırıldığında BESPONSA lehine sonuçlar vermekteydi. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire (Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Kurumu Yaşam Kalitesi Anketi, EORTC QLQ-C30) kullanılarak ölçülen hasta tarafından bildirilen sonuçlar, tahmini ortalama başlangıç sonrası skorlarda (BESPONSA ve araştırmacının tercih ettiği kemoterapi skorları sırayla verilmiştir) rol işlevi (64,7-53,4; küçük iyileşme derecesi), fiziksel işlev (75,0-68,1; küçük iyileştirme derecesi ), sosyal işlev (68,1-59,8; orta iyileştirme derecesi), ve iştah kaybı (17,6-26,3; küçük iyileştirme derecesi) açısından araştırmacının tercih ettiği kemoterapiye kıyasla BESPONSA için daha iyidir. Genel sağlık durumu/Yaşam Kalitesi (QoL) (62,1-57,8), bilişsel işleyiş (85,3- 82,5), dispne (14,7-19,4), diyare (5,9-8,9), yorgunluk (35,0-39,4) için tahmini ortalama başlangıç sonrası skorlarında (BESPONSA ve araştırmacının tercih ettiği kemoterapi puanları sırayla verilmiştir) BESPONSA lehine bir trend (küçük iyileşme derecesi) bulunmaktadır. EuroQoL 5 yönlü anketinden (EQ-5D) (sırasıyla BESPONSA ve araştırıcının seçimi kemoterapi) EQ-5D indeksi için tahmini ortalama başlangıç sonrası skorlarda BESPONSA lehine bir trend bulunmaktadır (0,80 ve 0,76, kanserde minimal önemli fark=0,06).

ALL - Çalışma 2 için daha önceden 2 veya daha fazla tedavi rejimi almış relaps veya refrakter ALL hastaları

Tek kollu, açık etiketli, çok merkezli bir Faz 1/2 çalışmasında (Çalışma 2) BESPONSA'nın güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Uygun hastalar ≥ 18 yaşında, R/R B-hücreli prekürsör ALL hastalarıdır.

Taranan 93 hasta arasından 72'sine çalışma ilacı atanmış ve bu hastalar BESPONSA ile tedavi edilmiştir. Medyan yaş 45'tir (aralık: 20-79); %76,4'ü için Kurtarma durumu ≥ 2; %31,9'una daha önce HKHN uygulanmıştır ve %22,2'si Ph olarak saptanmıştır. Tedavinin sonlandırılması için en yaygın nedenler şunlardır: Hastalık ilerlemesi/relaps (30 [%41,7)], dirençli hastalık (4 [%5,6]); HKHN (18 [%25]) ve advers olaylardır (13 [%18,1]).

Çalışmanın Faz 1 bölümünde, 37 hasta toplam 1,2 mg/m (n=3), 1,6 mg/m (n=12) veya 1,8 mg/m (n=22) dozda BESPONSA almıştır. Önerilen BESPONSA dozu; TR/TRy düzeyine ulaşma sonrasında doz azaltma ile 28-günlük siklusun 1. gününde 0,8 mg/m ve 8 ve 15. günlerinde 0,5 mg/m dozla uygulanan siklus başına 1,8 mg/m olarak belirlenmiştir.

Çalışmanın Faz 2 bölümünde hastaların ALL için daha önceden en az 2 tedavi rejimi almış olması ve Ph B-hücreli ALL hastalarının en az 1 TKI ile tedaviden başarısız olmuş olması gerekmektedir. 9 Ph B hücreli ALL hastası arasından, 1 hasta daha önce 1 TKI almış ve 1 hasta daha önce TKI almamıştır.

Tablo 6'da, bu çalışmadan elde edilen etkililik sonuçları gösterilmektedir.

Tablo 6. Çalışma 2: ALL için daha önce 2 veya daha fazla tedavi rejimi gören ≥ 18 yaşındaki, relaps veya refrakter B-hücreli prekürsör ALL hastalarında etkililik sonuçları
	BESPONSA (N=35)
TR/TRy; n (%) [%95 GA]	24 (%68,6) [%50,7-%83,2]
TR; n (%) [%95 GA]	10 (%28,6) [%14,6-%46,3]
TRy; n (%) [%95 GA]	14 (%40) [%23,9-%57,9]
Medyan RS; ay [%95 GA]	2,2 [1 ila 3,8]
TR/TRy düzeyine ulaşan hastalar için MRH negatifliği; oran (%) [%95 GA]	18/24 (%75) [%53,3-%90,2]
Medyan PFS; ay [%95 GA]	3,7 [2,6 ila 4,7]
OS orta değeri; ay [%95 GA]	6,4 [4,5 ila 7,9]

Kısaltmalar: ALL=akut lenfoblastik lösemi; MNS=mutlak nötrofil sayısı; GA=güven aralığı; TR=tam remisyon; TRy=yetersiz hematolojik iyileşme ile tam remisyon; RS=remisyon süresi; HKHN=hematopoietik kök hücre nakli; MRH =minimum rezidüel hastalık; N/n=hasta sayısı; OS=genel sağkalım; PFS=progresyonsuz sağkalım.

Çalışmanın Faz 2 bölümünde, 8/35 (%22,9) hastaya takiben HKHN uygulanmıştır. Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Dairesi, R/R ALL tedavisi için pediatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt kümesinde BESPONSA ile çalışma sonuçlarını sunma yükümlülüğünden vazgeçmiştir (çocuklarda kullanım ile ilgili bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Önerilen başlangıç dozu olan 1,8 mg/m/siklus ile tedavi edilen R/R ALL hastalarında (bkz. bölüm 4.2), siklus 4'e kadar kararlı durumda maruziyete ulaşılmıştır. İnotuzumab ozogamisinin ortalama (standart sapma (SS)) maksimum serum konsantrasyonu değeri (C) 308 ng/mL'dir (362). Kararlı durumda siklus başına konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki (EAA) simüle edilen total alanın ortalama değeri (SS) 100 mcgï‚Ÿs/mL'dir (32,9).

Dağılım

İn vitro olarak, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin insan plazması proteinlerine bağlanma düzeyi yaklaşık %97'dir ve, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazid P-glikoproteininin (P-gp) bir substratıdır. İnsanlarda, inotuzumab ozogamisinin toplam dağılım hacmi yaklaşık 12 L'dir.

Biyotransformasyon

İn vitro,olarak N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazid, birincil olarak enzimatik olmayan indirgeme ile metabolize edilir. İnsanlarda, serum N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazid düzeyleri tipik olarak kantifikasyon sınırının (50 pg/mL) altındadır fakat, bazı hastalarda konjuge olmayan kalikamisinin sporadik ölçülebilir seviyeleri 276 pg/mL' ye kadar çıkmıştır.

Eliminasyon

İnotuzumab ozogamisin farmakokinetiği, doğrusal ve zamana bağlı klerens bileşenleri ile çift kompartmanlı modelle iyi şekilde karakterize edilmiştir. 234 R/R ALL hastasında, inotuzumab ozogamisinin kararlı durumda klerensi 0,0333 l/sa'dır ve siklus 4 sonunda terminal eliminasyon yarılanma ömrü (t) yaklaşık 12,3 gündür. Çoklu dozların uygulanmasının ardından, siklus 1 ve 4 arasında inotuzumab ozogamisin birikimi 5,3 kat olmuştur.

765 hasta üzerinde gerçekleştirilen bir popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, vücut yüzey alanının inotuzumab ozogamisin dispozisyonunu anlamlı olarak etkilediği tespit edilmiştir. İnotuzumab ozogamisin dozu, vücut yüzey alanına dayalı olarak uygulanır (bkz. bölüm 4.2).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

İnotuzumab ozogamisin farmakokinetiği, doğrusal ve zamana bağlı klerens bileşenleri ile çift kompartmanlı modelle iyi şekilde karakterize edilmiştir.

Yaş, ırk ve cinsiyet

Popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, yaş, ırk ve cinsiyetin inotuzumab ozogamisin dispozisyonunu anlamlı olarak etkilemediği tespit edilmiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda inotuzumab ozogamisin için resmi farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

765 hasta üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizine dayalı olarak National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (Ulusal Kanser Enstitüsü Organ Disfonksiyonu Çalışma Grubu, NCI ODÇG) tarafından tanımlanan şekilde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda inotuzumab ozogamisin klerensi, kategori B1 (toplam bilirubin

≤ NÜS ve AST > NÜS; n=133) veya B2 (toplam bilirubin > 1,0-1,5 × NÜS ve her düzeyde AST; n=17) için karaciğer işlevi normal olan hastalardan elde edilen sonuçlara (toplam bilirubin/AST ≤ NÜS; n=611) benzerdir (bkz. bölüm 4.2). NCI ODÇG ile tanımlanan şekilde karaciğer yetmezliği bulunan 3 hastada kategori C (toplam bilirubin > 1,5-3 × NÜS ve her düzeyde AST) ve NCI ODÇG ile tanımlanan şekilde karaciğer yetmezliği bulunan 1 hastada kategori D (toplam bilirubin > 3 × NÜS ve her düzeyde AST) için, inotuzumab ozogamisin klirensinde düşüş gözlemlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda inotuzumab ozogamisin için resmi farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

765 hasta üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizine dayalı olarak, hafif düzeyde böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (CL60-89 mL/dk; n=237), orta düzeyde böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (CL30-59 mL/dk; n=122) veya yüksek düzeyde böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (CL15-29 mL/dk; n=4) sonuçlar normal böbrek işlevlerine sahip hastalar ile benzerdir (CL≥ 90 mL/dk; n=402) (bkz. bölüm 4.2). İnotuzumab ozogamisin, son-evre böbrek hastalığına sahip hastalarda incelenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

Kardiyak elektrofizyoloji

Farmakokinetik/farmakodinamik popülasyon değerlendirilmesi; ALL ve non-Hodgkin's lenfoma hastalarında (NHL), artan BESPONSA serum konsantrasyonu ile ve QTc aralıklarının uzaması arasında bir korelasyon olduğunu göstermiştir. Supraterapötik bir Ckonsantrasyonunda QTcF değişimi için medyan değer (%95 GA' nın üst sınırı) 3,87 ms (7,54 ms) dir.

R/R ALL hastaları üzerinde yapılan randomize bir klinik çalışmada (Çalışma 1), başlangıca göre QTcF aralığındaki maksimum ≥30 ms ve ≥60 ms'lik artışlar inotuzumab ozogamisin kolundaki hastalarla sırasıyla 30/162 (%19) ve 4/162 (%3)'sinde ölçülmesine karşılık; araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolunda sırasıyla 18/124 (%15) ve 3/124 (%2) hastada ölçülmüştür. QTcF aralığının >450 ms ve >500 ms yükselmesi inotuzumab ozogamisin kolundaki, sırasıyla 26/162 (%16) gözlenmesi ve hiçbir hastada gözlenmemesine karşılık; araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolundaki hastaların sırasıyla 12/124 (%10) ve 1/124 (%1)'ünde gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi

Hayvanlarda, birincil hedef organlar karaciğer, kemik iliği ve ilişkili hematolojik değişiklikleri bulunan lenf organları, böbrek ve sinir sistemidir. Diğer gözlemlenen değişiklikler, erkek ve dişi üreme organı etkileri (bakınız: reprodüksif toksisite) ve preneoplastik ve neoplastik karaciğer lezyonlarını içermiştir (bakınız: karsinojenisite). Çoğu etki, karaciğer ve sinir sistemindeki etkiler haricinde kısmen geri çevrilebilirdir. Hayvanlarda gözlenen geri dönüşümsüz bulguların, insanlarla ilişkisi kesin değildir.

Genotoksisite

İnotuzumab ozogamisin, erkek farelerin kemik iliğinde in vivo klastojenik özellikler sergilemiştir. Bu, kalikeamisinin DNA kırılmaları üzerindeki bilinen indüksiyonu nedeniyle tutarlı bir sonuçtur. İnotuzumab ozogamisin, kullanılabilecek maksimum doza kadar test edildiğinde in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames) miktar tayininde mutajenik olmayan özellikler sergilemiştir.

Karsinojenisite Potansiyeli

İnotuzumab ozogamisin ile resmi bir karsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Toksisite çalışmalarında, EAA'a göre insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,3 katı kadar uygulamada sıçanlarda karaciğerde oval hücre hiperplazisi, değiştirilmiş hepatosellüler odaklar ve hepatosellüler adenomlar gelişmiştir. 1 maymunda, hepatosellüler değişiklik odağı, 26-haftalık dozaj dönemi sonunda EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 3,1 katı olmuştur. Hayvanlarda gözlenen geri dönüşümsüz bulguların, insanlarla ilişkisi kesin değildir.

Reprodüktif toksisite

İnotuzumab ozogamisin dişi sıçanlara çiftleşme öncesinde ve gestasyonun ilk haftası sırasında maternal olarak toksik dozda (EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 2,3 katı) uygulandığında, resorpsiyonlarda artış ve canlı embriyolarda düşüş dahil olmak üzere embriyoda fetüste toksisiteye yol açmıştır. Maternal olarak toksik doz (EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 2,3 katı) ayrıca fetüs ağırlıklarında düşüş ve iskelet kemikleşmesinde gecikme dahil olmak üzere büyümede gecikmeye neden olmuştur. EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,4 katında sıçanlarda da hafif düzeyde fetüs büyümesi gecikmesi oluşmuştur (bkz. bölüm 4.6).

Klinik olmayan bulgulara dayalı olarak inotuzumab ozogamisinin erkek ve kadınlarda üreme işlevi ve fertiliteyi olumsuz etkileme potansiyeli olduğu düşünülmektedir (bkz. bölüm 4.6). Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan yinelenen doz toksisite çalışmalarında, dişi üreme bulguları, yumurtalıklarda, rahimde, vajinada ve meme bezinde körelmeyi içermiştir. Sıçanlar ve farelerde dişi üreme organları için advers etki gözlemlenmeyen düzey (AEGD), EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 2,2 ve 3,1 katıdır. Sıçanlar üzerinde yapılan yinelenen doz toksisitesi çalışmalarında, erkek üreme bulguları, hipospermi ile ilişkili testis bozulması ve prostatik ve seminal vezikül körelmesini içermiştir. EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,3 katında gözlemlenen erkek üreme oranları üzerindeki etkiler için AEGD tanımlanmamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sükroz Polisorbat 80 Sodyum klorür

Trometamin (trometamol) Hidroklorik asit

6.2. Geçimsizlikler

Uyumluluk çalışmalarının bulunmadığı durumlarda, bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da bahsi geçenler haricinde diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon 5 yıl

Sulandırılmış çözelti

BESPONSA bakteriyostatik koruyucu içermez. Sulandırılmış çözelti, hemen kullanılmalıdır. Sulandırılmış çözelti hemen kullanılamayacağında, buzdolabında (2°C-8°C) 4 saate kadar saklanabilir. Işıktan koruyun ve dondurmayın.

Seyreltilmiş çözelti

Seyreltilmiş çözelti hemen kullanılmalı ya da oda sıcaklığında (20°C-25°C) veya buzdolabında (2°C-8°C) saklanmalıdır. Sulandırma ile uygulama arasındaki maksimum süre ≤ 8 saat, sulandırma ve seyreltme arasındaki maksimum süre ≤ 4 saat olmalıdır. Işıktan koruyun ve dondurmayın.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C-8°C) saklayın. Dondurmayın.

Işıktan korumak için, orijinal kutusu içinde saklayın.

Sulandırma ve seyreltme sonrası saklama koşulları için bkz. bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

1 mg toz içeren, klorobütil kauçuk tıpalı ve geçme kapaklı sıkıştırmalı başlıkları olan kehribar rengi Tip I cam tüplü flakon.

Her kutuda 1 flakon bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Sulandırma, seyreltme ve uygulama talimatları

Sulandırma ve seyreltme prosedürleri için uygun aseptik tekniği kullanın. İnotuzumab ozogamisin (20°C'de 1,02 g/mL yoğunluğa sahiptir) ışığa karşı hassastır ve sulandırma, seyreltme ve uygulama sırasında morötesi ışığa karşı korunmalıdır.

Sulandırma ile uygulamanın sonu arasındaki maksimum süre ≤ 8 saat, sulandırma ve seyreltme arasındaki maksimum süre ≤ 4 saat olmalıdır.

Sulandırma

Gereken BESPONSA dozunu (mg) ve flakon sayısını hesaplayın.

Tek-kullanımlık 0,25 mg/mL BESPONSA çözeltisi elde etmek için her bir 1 mg'lık

flakonu 4 mL enjeksiyonluk su ile sulandırın.

Çözünmeye yardımcı olmak için flakonu nazikçe çevirin. Çalkalamayın.

Sulandırılmış çözeltiyi partikül içeriği ve renk bozukluğu açısından inceleyin. Sulandırılmış çözelti; berrak ile hafif bulanık arası, renksiz ve temelde görünür yabancı madde içermiyor olmalıdır. Partikül veya renk bozulmasının gözlemlenmesi halinde ürünü kullanmayın.

BESPONSA bakteriyostatik koruyucu içermez. Sulandırılmış çözelti, hemen kullanılmalıdır. Sulandırılmış çözelti hemen kullanılamayacak olduğunda 4 saate kadar bir buzdolabında (2°C-8°C) saklanabilir. Işıktan koruyun ve dondurmayın.

Seyreltme

Hastanın vücut yüzey alanına göre uygun dozu elde etmek üzere gerekli sulandırılmış çözelti hacmini hesaplayın. Bir şırınga kullanarak bu miktarda ürünü flakondan/flakonlardan çekin. Işıktan koruyun. Flakonda kalan kullanılmamış sulandırılmış çözeltiyi atın.

Sulandırılmış çözeltiyi, sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözelti içeren bir infüzyon kabına aktararak toplamda 50 mL nominal hacim elde edin. Işıktan koruyun. Polivinil klorür (PVC) (di(2-etilheksil)ftalat [DEHP] içeren veya DEHP içermeyen), polyolefin (polipropilen ve/veya polietilen) ya da etilen vinil asetattan (EVA) yapılmış bir infüzyon kabı kullanılması önerilir.

Seyreltilmiş çözeltiyi karıştırmak için infüzyon kabını nazikçe ters çevirin. Çalkalamayın.

Seyreltilmiş çözelti hemen kullanılmalı ya da oda sıcaklığında (20°C-25°C) veya buzdolabında (2°C-8°C) saklanmalıdır. Sulandırma ile uygulamanın sonu arasındaki maksimum süre ≤ 8 saat, sulandırma ve seyreltme arasındaki maksimum süre ≤ 4 saat olmalıdır. Işıktan koruyun ve dondurmayın.

Uygulama

Seyreltilmiş çözeltinin buzdolabında (2°C-8°C) saklanması halinde, ürünün uygulamadan önceki en az 1 saat boyunca oda sıcaklığına dengelenmesi (20°C-25 °C) sağlanmalıdır.

Seyreltilmiş çözeltinin filtrelenmesi gerekmemektedir. Ancak seyreltilmiş çözelti filtrelenecekse, polietersülfon (PES), poliviniliden florür (PVDF) veya hidrofilik polisülfon (HPS)-bazlı filtreler önerilir. Naylon ya da karışık selüloz esterden (MCE) yapılmış filtreler kullanmayın.

Seyreltilmiş çözeltiyi 50 mL/sa hızda, oda sıcaklığında (20°C-25°C) 1 saat boyunca infüze edin. Işıktankoruyun.PVC'den(DEHPiçeren veya DEHP içermeyen),

poliolefin (polipropilen ve/veya polietilen) veya polibütadienden yapılmış infüzyon hatları önerilir.

BESPONSA'yı diğer tıbbi ürünlerle karıştırmayın ya da diğer ürünlerle birlikte infüzyon olarak uygulamayın.

Tablo 7'de, BESPONSA'nın sulandırılması, seyreltilmesi ve uygulanması için saklama

süreleri ve koşulları gösterilmektedir.

Tablo 7. Sulandırılmış ve seyreltilmiş BESPONSA çözeltisi için saklama süreleri ve koşulları

Sulandırma ile uygulamanın sonu arasındaki maksimum süre ≤ 8 saat olmalıdır
Sulandırılmış çözelti	Seyreltilmiş çözelti
	Seyreltme işlemi başladıktan sonra	Uygulama
Sulandırılmış çözeltiyi	Seyreltilmiş çözeltiyi hemen	Seyreltilmiş çözeltinin
hemen ya da 4 saate kadar	ya da oda sıcaklığında	buzdolabında (2°C-8°C)
bir buzdolabında (2°C-8°C)	(20°C-25°C) veya	saklanması halinde, ürünün
sakladıktan sonra kullanın.	buzdolabında (2°C-8°C)	uygulamadan önceki en az 1
Işıktan koruyun.	sakladıktan sonra kullanın.	saat boyunca oda sıcaklığına
Dondurmayın.	Sulandırma ile uygulamanın	getirilmesi (20°C-25°C)
	sonu arasındaki maksimum	sağlanmalıdır. Seyreltilmiş
	süre ≤ 8 saat, sulandırma ve	çözeltiyi 50 mL/sa hızda,
	seyreltme arasındaki	oda sıcaklığında
	maksimum süre ≤ 4 saat	(20°C-25°C) 1 saatlik
	olmalıdır. Işıktan koruyun.	infüzyon şeklinde
	Dondurmayın.	uygulayın. Işıktan koruyun.

Ürünün atılması

BESPONSA tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ne uygun olarak imha edilmelidir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.
	Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.
	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.