5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar, ATC kodu: L01FB01.

Etki mekanizması

İnotuzumab ozogamisin kovalent olarak N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazide bağlanan CD-22 yönlendirmeli bir monoklonal antikordan oluşan bir antikor ilaç konjugatıdır. İnotuzumab, özellikle insan CD22'yi tanıyan bir hümanize immünoglobulin sınıf G alt tip 4 (IgG4) antikorudur. Küçükmolekül,N-asetil-gama-kalikeamisin, sitotoksik bir üründür.

N-asetil-gama-kalikeamisin,asitte parçalanabilir bir bağlayıcı aracılığıyla antikora kovalent olarak bağlanır. Klinik olmayan veriler BESPONSA'nın antikanser aktivitesinin; ADC'nin CD22- ekprese eden tümör hücrelerine bağlanmasının ardından, ADC-CD22 kompleksinin hücre içine alınması sonrası kompleksin hidrolitik yolla parçalanmasıyla N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin hücre içinde serbest kalması aracılığıyla olduğunu göstermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ALL - Çalışma 1 için daha önceden 1 veya 2 tedavi rejimi almış relaps veya refrakter ALL hastaları

BESPONSA'nın R/R CD22-pozitif ALL hastalarında güvenliliği ve etkililiği, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli, Faz 3 çalışmada (Çalışma 1) değerlendirilmiştir; bu çalışmada hastalar BESPONSA (N=164 [164'ü tedavi görmüş) veya özellikle fludarabin artı sitarabin artı granülosit kolonisi uyarıcı faktörü (FLAG) (N=102 [93'ü tedavi görmüş]), mitoksantron/sitarabin (MXN/Ara-C) (N=38 [33'ü tedavi görmüş]) veya yüksek dozlu sitarabin (HIDAC) (N=22 [17'si tedavi görmüş]) olmak üzere araştırmacının tercih ettiği kemoterapi (N=162 [143'ü tedavi görmüş]) alacak şekilde randomize edilmiştir.

Uygun hastalar ≥ 18 yaşında, Philadelphia kromozomu negatif (Ph) veya Ph R/R B-hücreli CD22 pozitif prekürsör ALL hastalarıdır.

Kemik iliği aspiratına dayalı olarak akış sitometrisi kullanılarak CD22 ekspresyonu değerlendirilmiştir. Kemik iliği aspiratı örneği yetersiz olan hastalarda periferik kan örneği test edilmiştir. Alternatif olarak, CD22 ekspresyonu yetersiz kemik iliği aspiratı ve dolaşımdaki blast yetersizliği olan hastalarda immünohistokimya kullanılarak değerlendirilmiştir.

Klinik çalışmada, bazı lokal testlerin duyarlılığı, merkezi laboratuvar testinden düşük olmuştur. Bu nedenle, yalnızca gösterilen yüksek duyarlılıklı olduğu gösterilmiş ve valide edilmiş testler kullanılmalıdır.

Tüm hastaların ≥ %5 kemik iliği blastı göstermesi ve ALL için daha önceden 1 ya da 2 indüksiyon kemoterapisi almış olması gerekmektedir. Ph B-hücreli prekürsör ALL hastalarının en az 1 ikinci veya üçüncü nesil tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ve standart kemoterapi ile tedavisinin başarısız olması gerekmektedir. Tablo 1'de (bkz. bölüm 4.2) hastaların tedavi edilmesi için kullanılan doz rejimi gösterilmektedir.

Çalışmanın eş sonlanım noktaları Genel Sağkalım (OS) ve körleştirilmiş bağımsız sonlanım noktası değerlendirme komitesi (EAC) tarafından değerlendirilen TR/TRy'dir. İkincil sonlanım noktaları MRH negatifliği (bkz. Tablo 1, bölüm 4.2), remisyon süresi (RS), HKHN oranı ve progresyonsuz sağkalımdır (PFS). TR/TRy ve MRH negatifliğinin birincil analizi, başlangıçtaki 218 randomize edilmiş hastada ve OS, PFS, RS ve HKHN oranı da randomize edilmiş 326 hastanın tamamında gerçekleştirilmiştir.

Randomize edilen 326 hasta arasından (tedavi edilmesi planlanan hasta (ITT) popülasyonu), 215 (%66) hasta daha önce ALL için 1 tedavi rejiminden, 108 (%33) hasta da daha önce 2

tedavi rejiminden geçmiştir. Medyan yaş 47 olmuştur (aralık: 18-79 yaş), 206 (%63) hastada

ilk remisyon süresi < 12 ay olmuş ve 55 (%17) hasta, BESPONSA veya araştırmacının tercih

ettiği kemoterapinin alınması öncesinde HKHN girişiminden geçmiştir. Toplam 276 (%85)

hastada Ph ALL bulunmaktadır. 49 (%15) Ph ALL hastasından, 4 hasta daha önce TKI almamış, 28 hasta daha önce 1 TKI almış ve 17 hasta daha önce 2 TKI almıştır. En yaygın olarak verilen TKI dasatinib (42 hasta), ikinci yaygın olarak verilen TKI de imatinib (24 hasta) olmuştur.

Başlangıç düzeyi özellikleri randomize edilen ilk 218 hastada benzerdir.

326 hasta (ITT popülasyonu) arasından 253 hastada hem lokal hem de merkezi laboratuvar tarafından CD22 testi için değerlendirilebilir olan numuneler bulunmaktadır. Merkezi ve lokal laboratuvar testlerinde, başlangıç düzeyinde sırasıyla 231/253 (%91,3) hasta ve 130/253 (%51,4) hastada ≥ %70 CD22 pozitif lösemik blast gözlemlenmiştir.

Tablo 5'te, bu çalışmadan elde edilen etkililik sonuçları gösterilmektedir.

Tablo 5. Çalışma 1: ALL için daha önce 1 veya 2 tedavi rejimi gören ≥ 18 yaşındaki, relaps veya refrakter B-hücreli prekürsör ALL hastalarında etkililik sonuçları

	BESPONSA (N=109)	HIDAC, FLAG veya MXN/Ara-C (N=109)
TR/TRy; n (%) [%95 GA]	88 (%80,7)	32 (%29,4)
	[%72,1-%87,7]	[%21-%38,8]
	Çift yönlü p değeri < 0,0001
TR; n (%) [%95 GA]	39 (%35,8)	19 (%17,4)
	[%26,8-%45,5]	[%10,8-%25,9]
	Çift yönlü p değeri = 0,0022
TRy; n (%) [%95 GA]	49 (%45)	13 (%11,9)
	[%35,4-%54,8]	[%6,5-%19,5]
	Çift yönlü p değeri < 0,0001
TR/TRy düzeyine ulaşan hastalar	69/88 (%78,4)	9/32 (%28,1)
için MRH negatifliği; oran (%) [%95 GA]	[%68,4-%86,5]	[%13,7-%46,7]
	Çift yönlü p değeri < 0,0001

	BESPONSA (N=164)	HIDAC, FLAG veya MXN/Ara-C (N=162)
OS orta değeri; ay [%95 GA]	7,7 [6 ila 9,2]	6,2 [4,7 ila 8,3]
	Tehlike oranı [%95 GA] = 0,751 [0,588-0,959] Çift yönlü p değeri = 0,0210
Medyan PFS ; ay [%95 GA]	5,0 [3,9 ila 5,8]	1,7 [1,4 ila 2,1]
	Tehlike oranı [%95 GA] = 0,45 [0,348-0,581] Çift yönlü p değeri < 0,0001
Medyan RS; ay [%95 GA]	3,7 [2,8 ila 4,6]	0 [-,-]
	Tehlike oranı [%95 GA] = 0,471 [0,366-0,606] Çift yönlü p değeri < 0,0001

Kısaltmalar: ALL=akut lenfoblastik lösemi; MNS=mutlak nötrofil sayısı; Ara-C=sitarabin; GA=güven aralığı; TR=tam remisyon; TRy=yetersiz hematolojik iyileşme ile tam remisyon; RS=remisyon süresi; EAC=Sonlanım Noktası Değerlendirme Komitesi; FLAG=fludarabin

+ sitarabin + granülosit kolonisi uyarıcı faktörü; HIDAC=yüksek dozlu sitarabin; HKHN=hematopoietik kök hücre nakli; ITT= tedavi edilmesi planlanan hasta; MRH= minimum rezidüel hastalık; MXN=mitoksantron; N/n=hasta sayısı; OS=genel sağkalım; PFS=progresyonsuz sağkalım.

Başlangıçta randomize edilen 218 hasta arasından, BESPONSA kolunda, EAC'ye göre yanıt veren 64/88 (%73) ve 21/88 (%24) hasta, sırasıyla siklus 1 ve 2'de TR/TRy düzeyine ulaşmıştır. BESPONSA kolunda,siklus3sonrasındabaşka bir hasta TR/TRy düzeyine

Randomize edilmiş 218 hastada TR/TRy ve MRH negatifliği bulguları, randomize edilmiş 326 hastanın tümünde görülenle tutarlıdır.

Randomize edilmiş 326 hastanın tümü arasından, 24 ayda sağkalım olasılığı BESPONSA kolunda %22,8 ve araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolunda %10'dır.

BESPONSA kolunda toplam 79/164 (%48,2) hasta ve araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolunda 36/162 (%22,2) hastaya takip HKHN'si uygulanmıştır. Bu, doğrudan HKHN'ye devam eden BESPONSA ve araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolundaki sırasıyla 70 ve 18 hastayı içermiştir. Doğrudan HKHN'ye devam eden hastalar arasında son inotuzumab ozogamisin dozu ile HKHN arasındaki medyan aralık 4,8 haftadır (aralık: 1-19 hafta); bu değer, inotuzumab ozogamisin ve HKHN'nin son dozları arasında hesaplanmıştır. BESPONSA ile araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolu için OS iyileştirmesi karşılaştırması, HKHN uygulanan hastalarda gözlemlenmiştir. Her ne kadar BESPONSA kolunda HKHN sonrasında erken ölümlerde daha yüksek bir sıklık olsa da (100. güne kadar), BESPONSA için geç sağkalım faydası açıktır. Takip HKHN işlemi uygulanan hastalarda sırasıyla BESPONSA uygulanan ve araştırmacının tercih ettiği kemoterapi uygulanan hastalarda OS orta değeri 11,9 ay (%95 GA: 9,2-20,6) ve 19,8 ay (%95 GA: 14,6-26,7) olmuş ve 24. ayda sağkalım olasılığı

%38 (%95 GA: 27,4-48,5) ve %35,5 (%95 GA: 20,1-51,3) olmuştur. Ayrıca; BESPONSA

kolunda 24. ayda sağkalım olasılığı; takiben HKHN yapılmış hastalarla, takiben HKHN yapılmamış hastalar kıyaslandığında sırasıyla %38 (%95 GA: 27,4-48,5) ve %8 (%95 GA: 3,3-

15,3) olarak gözlenmiştir.

Araştırmacının tercih ettiği kemoterapi ile karşılaştırıldığında ≥ 12 ay'lık ilk remisyon süresi,

1. kurtarma durumu ve randomizasyonda < 55 yaş gibi tüm derecelendirme faktörleri için BESPONSA OS'yi iyileştirmiştir. Diğer prognostik faktörleri (Ph, daha önce HKHN uygulanmamış, başlangıçta ≥ %90 lösemik blast CD22 pozitif, başlangıçta periferal blastı olmayan ve başlangıçta ≥ 10 g/dl hemoglobin) olan hastalarda da BESPONSA ile daha iyi bir OS trendi bulunmaktadır. Genel olarak tedavi öncesinde daha düşük CD22 ekspresyonu olan, t (4:11) dahil karışık-kökenli lösemi (MLL) gen yeniden düzenlemeleri bulunan hastalarda BESPONSA veya araştırmacının tercih ettiği kemoterapi ile tedavi sonrasında OS sonucu daha kötü olmuştur.

Hasta tarafından bildirilen sonuçlar için, çoğu işlev ve semptom skoru, araştırmacının tercih ettiği kemoterapi ile karşılaştırıldığında BESPONSA lehine sonuçlar vermekteydi. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire (Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Kurumu Yaşam Kalitesi Anketi, EORTC QLQ-C30) kullanılarak ölçülen hasta tarafından bildirilen sonuçlar, tahmini ortalama başlangıç sonrası skorlarda (BESPONSA ve araştırmacının tercih ettiği kemoterapi skorları sırayla verilmiştir) rol işlevi (64,7-53,4; küçük iyileşme derecesi), fiziksel işlev (75,0-68,1; küçük iyileştirme derecesi ), sosyal işlev (68,1-59,8; orta iyileştirme derecesi), ve iştah kaybı (17,6-26,3; küçük iyileştirme derecesi) açısından araştırmacının tercih ettiği kemoterapiye kıyasla BESPONSA için daha iyidir. Genel sağlık durumu/Yaşam Kalitesi (QoL) (62,1-57,8), bilişsel işleyiş (85,3- 82,5), dispne (14,7-19,4), diyare (5,9-8,9), yorgunluk (35,0-39,4) için tahmini ortalama başlangıç sonrası skorlarında (BESPONSA ve araştırmacının tercih ettiği kemoterapi puanları sırayla verilmiştir) BESPONSA lehine bir trend (küçük iyileşme derecesi) bulunmaktadır. EuroQoL 5 yönlü anketinden (EQ-5D) (sırasıyla BESPONSA ve araştırıcının seçimi kemoterapi) EQ-5D indeksi için tahmini ortalama başlangıç sonrası skorlarda BESPONSA lehine bir trend bulunmaktadır (0,80 ve 0,76, kanserde minimal önemli fark=0,06).

ALL - Çalışma 2 için daha önceden 2 veya daha fazla tedavi rejimi almış relaps veya refrakter ALL hastaları

Tek kollu, açık etiketli, çok merkezli bir Faz 1/2 çalışmasında (Çalışma 2) BESPONSA'nın güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Uygun hastalar ≥ 18 yaşında, R/R B-hücreli prekürsör ALL hastalarıdır.

Taranan 93 hasta arasından 72'sine çalışma ilacı atanmış ve bu hastalar BESPONSA ile tedavi edilmiştir. Medyan yaş 45'tir (aralık: 20-79); %76,4'ü için Kurtarma durumu ≥ 2; %31,9'una daha önce HKHN uygulanmıştır ve %22,2'si Ph olarak saptanmıştır. Tedavinin sonlandırılması için en yaygın nedenler şunlardır: Hastalık ilerlemesi/relaps (30 [%41,7)], dirençli hastalık (4 [%5,6]); HKHN (18 [%25]) ve advers olaylardır (13 [%18,1]).

Çalışmanın Faz 1 bölümünde, 37 hasta toplam 1,2 mg/m (n=3), 1,6 mg/m (n=12) veya 1,8 mg/m (n=22) dozda BESPONSA almıştır. Önerilen BESPONSA dozu; TR/TRy düzeyine ulaşma sonrasında doz azaltma ile 28-günlük siklusun 1. gününde 0,8 mg/m ve 8 ve 15. günlerinde 0,5 mg/m dozla uygulanan siklus başına 1,8 mg/m olarak belirlenmiştir.

Çalışmanın Faz 2 bölümünde hastaların ALL için daha önceden en az 2 tedavi rejimi almış olması ve Ph B-hücreli ALL hastalarının en az 1 TKI ile tedaviden başarısız olmuş olması gerekmektedir. 9 Ph B hücreli ALL hastası arasından, 1 hasta daha önce 1 TKI almış ve 1 hasta daha önce TKI almamıştır.

Tablo 6'da, bu çalışmadan elde edilen etkililik sonuçları gösterilmektedir.

Tablo 6. Çalışma 2: ALL için daha önce 2 veya daha fazla tedavi rejimi gören ≥ 18 yaşındaki, relaps veya refrakter B-hücreli prekürsör ALL hastalarında etkililik sonuçları
	BESPONSA (N=35)
TR/TRy; n (%) [%95 GA]	24 (%68,6) [%50,7-%83,2]
TR; n (%) [%95 GA]	10 (%28,6) [%14,6-%46,3]
TRy; n (%) [%95 GA]	14 (%40) [%23,9-%57,9]
Medyan RS; ay [%95 GA]	2,2 [1 ila 3,8]
TR/TRy düzeyine ulaşan hastalar için MRH negatifliği; oran (%) [%95 GA]	18/24 (%75) [%53,3-%90,2]
Medyan PFS; ay [%95 GA]	3,7 [2,6 ila 4,7]
OS orta değeri; ay [%95 GA]	6,4 [4,5 ila 7,9]

Kısaltmalar: ALL=akut lenfoblastik lösemi; MNS=mutlak nötrofil sayısı; GA=güven aralığı; TR=tam remisyon; TRy=yetersiz hematolojik iyileşme ile tam remisyon; RS=remisyon süresi; HKHN=hematopoietik kök hücre nakli; MRH =minimum rezidüel hastalık; N/n=hasta sayısı; OS=genel sağkalım; PFS=progresyonsuz sağkalım.

Çalışmanın Faz 2 bölümünde, 8/35 (%22,9) hastaya takiben HKHN uygulanmıştır. Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Dairesi, R/R ALL tedavisi için pediatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt kümesinde BESPONSA ile çalışma sonuçlarını sunma yükümlülüğünden vazgeçmiştir (çocuklarda kullanım ile ilgili bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Önerilen başlangıç dozu olan 1,8 mg/m/siklus ile tedavi edilen R/R ALL hastalarında (bkz. bölüm 4.2), siklus 4'e kadar kararlı durumda maruziyete ulaşılmıştır. İnotuzumab ozogamisinin ortalama (standart sapma (SS)) maksimum serum konsantrasyonu değeri (C) 308 ng/mL'dir (362). Kararlı durumda siklus başına konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki (EAA) simüle edilen total alanın ortalama değeri (SS) 100 mcgï‚Ÿs/mL'dir (32,9).

Dağılım

İn vitro olarak, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin insan plazması proteinlerine bağlanma düzeyi yaklaşık %97'dir ve, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazid P-glikoproteininin (P-gp) bir substratıdır. İnsanlarda, inotuzumab ozogamisinin toplam dağılım hacmi yaklaşık 12 L'dir.

Biyotransformasyon

İn vitro,olarak N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazid, birincil olarak enzimatik olmayan indirgeme ile metabolize edilir. İnsanlarda, serum N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazid düzeyleri tipik olarak kantifikasyon sınırının (50 pg/mL) altındadır fakat, bazı hastalarda konjuge olmayan kalikamisinin sporadik ölçülebilir seviyeleri 276 pg/mL' ye kadar çıkmıştır.

Eliminasyon

İnotuzumab ozogamisin farmakokinetiği, doğrusal ve zamana bağlı klerens bileşenleri ile çift kompartmanlı modelle iyi şekilde karakterize edilmiştir. 234 R/R ALL hastasında, inotuzumab ozogamisinin kararlı durumda klerensi 0,0333 l/sa'dır ve siklus 4 sonunda terminal eliminasyon yarılanma ömrü (t) yaklaşık 12,3 gündür. Çoklu dozların uygulanmasının ardından, siklus 1 ve 4 arasında inotuzumab ozogamisin birikimi 5,3 kat olmuştur.

765 hasta üzerinde gerçekleştirilen bir popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, vücut yüzey alanının inotuzumab ozogamisin dispozisyonunu anlamlı olarak etkilediği tespit edilmiştir. İnotuzumab ozogamisin dozu, vücut yüzey alanına dayalı olarak uygulanır (bkz. bölüm 4.2).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

İnotuzumab ozogamisin farmakokinetiği, doğrusal ve zamana bağlı klerens bileşenleri ile çift kompartmanlı modelle iyi şekilde karakterize edilmiştir.

Yaş, ırk ve cinsiyet

Popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, yaş, ırk ve cinsiyetin inotuzumab ozogamisin dispozisyonunu anlamlı olarak etkilemediği tespit edilmiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda inotuzumab ozogamisin için resmi farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

765 hasta üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizine dayalı olarak National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (Ulusal Kanser Enstitüsü Organ Disfonksiyonu Çalışma Grubu, NCI ODÇG) tarafından tanımlanan şekilde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda inotuzumab ozogamisin klerensi, kategori B1 (toplam bilirubin

≤ NÜS ve AST > NÜS; n=133) veya B2 (toplam bilirubin > 1,0-1,5 × NÜS ve her düzeyde AST; n=17) için karaciğer işlevi normal olan hastalardan elde edilen sonuçlara (toplam bilirubin/AST ≤ NÜS; n=611) benzerdir (bkz. bölüm 4.2). NCI ODÇG ile tanımlanan şekilde karaciğer yetmezliği bulunan 3 hastada kategori C (toplam bilirubin > 1,5-3 × NÜS ve her düzeyde AST) ve NCI ODÇG ile tanımlanan şekilde karaciğer yetmezliği bulunan 1 hastada kategori D (toplam bilirubin > 3 × NÜS ve her düzeyde AST) için, inotuzumab ozogamisin klirensinde düşüş gözlemlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda inotuzumab ozogamisin için resmi farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

765 hasta üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizine dayalı olarak, hafif düzeyde böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (CL60-89 mL/dk; n=237), orta düzeyde böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (CL30-59 mL/dk; n=122) veya yüksek düzeyde böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (CL15-29 mL/dk; n=4) sonuçlar normal böbrek işlevlerine sahip hastalar ile benzerdir (CL≥ 90 mL/dk; n=402) (bkz. bölüm 4.2). İnotuzumab ozogamisin, son-evre böbrek hastalığına sahip hastalarda incelenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

Kardiyak elektrofizyoloji

Farmakokinetik/farmakodinamik popülasyon değerlendirilmesi; ALL ve non-Hodgkin's lenfoma hastalarında (NHL), artan BESPONSA serum konsantrasyonu ile ve QTc aralıklarının uzaması arasında bir korelasyon olduğunu göstermiştir. Supraterapötik bir Ckonsantrasyonunda QTcF değişimi için medyan değer (%95 GA' nın üst sınırı) 3,87 ms (7,54 ms) dir.

R/R ALL hastaları üzerinde yapılan randomize bir klinik çalışmada (Çalışma 1), başlangıca göre QTcF aralığındaki maksimum ≥30 ms ve ≥60 ms'lik artışlar inotuzumab ozogamisin kolundaki hastalarla sırasıyla 30/162 (%19) ve 4/162 (%3)'sinde ölçülmesine karşılık; araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolunda sırasıyla 18/124 (%15) ve 3/124 (%2) hastada ölçülmüştür. QTcF aralığının >450 ms ve >500 ms yükselmesi inotuzumab ozogamisin kolundaki, sırasıyla 26/162 (%16) gözlenmesi ve hiçbir hastada gözlenmemesine karşılık; araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolundaki hastaların sırasıyla 12/124 (%10) ve 1/124 (%1)'ünde gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi

Hayvanlarda, birincil hedef organlar karaciğer, kemik iliği ve ilişkili hematolojik değişiklikleri bulunan lenf organları, böbrek ve sinir sistemidir. Diğer gözlemlenen değişiklikler, erkek ve dişi üreme organı etkileri (bakınız: reprodüksif toksisite) ve preneoplastik ve neoplastik karaciğer lezyonlarını içermiştir (bakınız: karsinojenisite). Çoğu etki, karaciğer ve sinir sistemindeki etkiler haricinde kısmen geri çevrilebilirdir. Hayvanlarda gözlenen geri dönüşümsüz bulguların, insanlarla ilişkisi kesin değildir.

Genotoksisite

İnotuzumab ozogamisin, erkek farelerin kemik iliğinde in vivo klastojenik özellikler sergilemiştir. Bu, kalikeamisinin DNA kırılmaları üzerindeki bilinen indüksiyonu nedeniyle tutarlı bir sonuçtur. İnotuzumab ozogamisin, kullanılabilecek maksimum doza kadar test edildiğinde in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames) miktar tayininde mutajenik olmayan özellikler sergilemiştir.

Karsinojenisite Potansiyeli

İnotuzumab ozogamisin ile resmi bir karsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Toksisite çalışmalarında, EAA'a göre insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,3 katı kadar uygulamada sıçanlarda karaciğerde oval hücre hiperplazisi, değiştirilmiş hepatosellüler odaklar ve hepatosellüler adenomlar gelişmiştir. 1 maymunda, hepatosellüler değişiklik odağı, 26-haftalık dozaj dönemi sonunda EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 3,1 katı olmuştur. Hayvanlarda gözlenen geri dönüşümsüz bulguların, insanlarla ilişkisi kesin değildir.

Reprodüktif toksisite

İnotuzumab ozogamisin dişi sıçanlara çiftleşme öncesinde ve gestasyonun ilk haftası sırasında maternal olarak toksik dozda (EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 2,3 katı) uygulandığında, resorpsiyonlarda artış ve canlı embriyolarda düşüş dahil olmak üzere embriyoda fetüste toksisiteye yol açmıştır. Maternal olarak toksik doz (EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 2,3 katı) ayrıca fetüs ağırlıklarında düşüş ve iskelet kemikleşmesinde gecikme dahil olmak üzere büyümede gecikmeye neden olmuştur. EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,4 katında sıçanlarda da hafif düzeyde fetüs büyümesi gecikmesi oluşmuştur (bkz. bölüm 4.6).

Klinik olmayan bulgulara dayalı olarak inotuzumab ozogamisinin erkek ve kadınlarda üreme işlevi ve fertiliteyi olumsuz etkileme potansiyeli olduğu düşünülmektedir (bkz. bölüm 4.6). Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan yinelenen doz toksisite çalışmalarında, dişi üreme bulguları, yumurtalıklarda, rahimde, vajinada ve meme bezinde körelmeyi içermiştir. Sıçanlar ve farelerde dişi üreme organları için advers etki gözlemlenmeyen düzey (AEGD), EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 2,2 ve 3,1 katıdır. Sıçanlar üzerinde yapılan yinelenen doz toksisitesi çalışmalarında, erkek üreme bulguları, hipospermi ile ilişkili testis bozulması ve prostatik ve seminal vezikül körelmesini içermiştir. EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,3 katında gözlemlenen erkek üreme oranları üzerindeki etkiler için AEGD tanımlanmamıştır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.