BETAFERON 0.3 mg 15 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünostimülanlar ATC kodu: L03AB08

İnterferonlar, doğal proteinler arasında yer alan sitokinler grubuna mensuptur.

İnterferonların molekül er ağırlıklan 15,000 - 21,000 Dalton aralığındadır. Üç majör interferon sınıfı tanımlanmıştır: alfa, beta ve gamma. İnterferon alfa, interferon beta ve interferon gammanın farklı biyolojik aktivitesi olsa da çakışan aktiviteleri vardır. İnterferon beta-lb aktiviteleri türle sınırlıdır ve dolayısıyla, interferon beta-lb hakkındaki en uygun farmakolojik bilgi kültür veya insan in vivo çalışmalarında insan hücreleri çalışmalarından çıkanlır.

İnterferon beta-lb’nin, antiviral ve immunoregulatör aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. İnterferon beta-lb’nin multipl sklerozde etkilerini gösterdikleri mekanizma açıkça anlaşılmamıştır. Ancak, İnterferon beta-lb’nin biyolojik yanıtı modifıye edici özelliklerinin, insan hücreleri yüzeyinde bulunan spesifik hücre reseptörleri ile etkileşimi neticesinde oluştuğu bilinmektedir. İnterferon beta-lb’nin bu reseptörlere bağlanması interferon beta-lb’nin biyolojik etkilerinin aracıları olduğuna inanılan birkaç gen ürününün ekspresyonunu indükler. Bu ürünlerin birkaçı interferon beta-lb ile tedavi edilen hastalardan alman serum ve selüler fraksiyonlannda ölçülmüştür. İnterferon beta-lb interferon-y reseptörünün bağlanma afınitesini azaltır, intemalizayonunu ve degradasyonunu destekler. İnterferon beta-lb aynca periferal kan mononükleer hücrelerin süpresör etkilerini artırır.

Betaferonun kardiyovasküler sistem, solunum sistemi ve endokrin organları üzerindeki etkileriyle ilgili ayrı hiçbir araştırma yapılmamışta.

Klinik etkililik ve güvenlilik RR-MS

Relapsing- remitting multipl sklerozlu ve yardım almadan yürüyebilen (referans değeri EDSS 0 - 5,5) hastalarda BETAFERON ile bir kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. BETAFERON alan hastalarda klinik nükslerin sıklığı (%30) ve şiddeti yanı sıra hastalık nedeniyle hastaneye yatmalann sayısında düşüş görülmüştür. Ayrıca, nüks olmayan süre aralığında bir uzama olmuştur. BETAFERON’un nükslerin süresine ya da nüksler arasındaki semptomlara etkisine dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır ve relapsing- remitting multipl sklerozda hastalığın ilerlemesine hiçbir önemli etki görülmemiştir.

SP-MS

BETAFERON ile sekonder progresif multipl sklerozlu (referans değeri EDSS 3 - 6,5, yani hastalar yürüyebilmektedir) toplam 1657 hastayı içeren iki kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. Hafif şiddette hastalığı olan ve yürüyemeyen hastalar araştınlmamıştır. İki çalışmada onaylanmış ilerlemeye primer sonlamın noktası için engellilik ilerlemesinde gecikmeyi gösterir tutarsız sonuçlar görülmüştür:

İki çalışmadan birinde, BETAFERON alan hastalarda hastalık ilerleme zamanında (Tehlike Oranı = 0,69, %95 güven aralığı (0,55, 0,86), p=0,0010, BETAFERON’a bağlı %31 risk düşüşüne karşılık gelir) ve sandalyeye bağımlı hale gelme zamanında (Tehlike Oranı = 0,61, %95 güven aralığı (0,44, 0,85), p=0,0036, BETAFERON’a bağlı %39 risk düşüşüne karşılık gelir) istatistiksel olarak anlamlı bir gecikme olduğu gösterilmiştir. Bu etki 33 aya kadar olan gözlem dönemi boyunca devam etmiştir. Tedavi etkisi; araştırılan tüm engellilik seviyelerindeki hastalarda ve nüks aktivitesinden bağımsız olarak meydana gelmiştir.

Sekonder progresif multipl sklerozda ikinci BETAFERON çalışmasında engellilik ilerleme zamanında hiçbir gecikme gözlemlenmemiştir. Bu çalışmaya dahil edilen hastaların sekonder progresif multipl sklerozdaki diğer çalışmadakinden genel olarak daha az aktif bir hastalığı olduğunda dair kanıt bulunmaktadır.

Her iki çalışmanın verilerini içeren retrospektif meta-analizlerde, istatistiksel olarak anlamlı bir genel tedavi etkisi bulunmuştur (p=0,0076; tüm plasebo hastalarına karşı 8,0 milyon IU BETAFERON).

Alt gruplardaki retrospektif analizler, engellilik ilerlemesine tedavi etkisinin en çok tedavi başlamadan önce aktif hastalığı olan hastalarda olası olduğunu göstermiştir (Tehlike Oranı 0,72, %95 güven aralığı (0,59, 0,88), p=0,0011, nükslü veya kayda değer EDSS ilerlemeli hastalarda BETAFERON’a bağlı %28 risk düşüşüne karşılık gelir, tüm plasebo hastalarına karşı 8,0 milyon IU BETAFERON). Bu retrospektif alt grup analizlerinde nükslerin yanı sıra kayda değer EDSS ilerlemesinin (önceki iki yılda EDSS >6 için EDSS >1 noktası veya >0,5 noktası) aktif hastalığı olan hastalann tanımlanmasına yardımcı olabileceğini gösteren kanıt mevcut olmuştur.

Her iki çalışmada BETAFERON alan sekonder progresif multipl skleroz hastaları klinik nükslerin sıklığında (%30) bir düşüş göstermiştir. BETAFERON’un nükslerin süresine etkisi olduğuna dair hiçbir kanıt yoktur.

MS düşündüren tek klinik olay

Tek klinik olaylı ve multipl skleroz düşündüren manyetik rezonans görüntüleme (MRG) özellikleri olan (en azından T2 ağırlıklı MRG’sinde iki klinik olarak sessiz lezyonlu) hastalarda bir kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. Monofokal veya multifokal hastalık başlangıçlı hastalar dahil edilmiştir (ör., merkezi sinir sistemi için sırasıyla tek veya en az iki lezyon için klinik kanıtı olan hastalar). Hastanın işaret ve semptomlannı multipl sklerozdan daha iyi açıklayan her türlü hastalık dışlanmalıdır. Bu çalışma iki fazdan oluşmuştur, plasebo kontrollü fazı önceden planlanmış izleme fazı takip etmiştir. Plasebo kontrollü faz 2 yıl veya hastanın klinik olarak kesin multipl skleroz (KKMS) geliştirmesine kadar, bunlardan hangisinin ilk gerçekleştiği fark etmeksizin sürer. Plasebo kontrollü fazdan sonra hastalar başlangıçta BETAFERON ("derhal tedavi grubu") ya da plaseboya ("geç tedavi grubu”) dağıtılan hastaların karşılaştınldığı derhal ve geç BETAFERON-tedavisi başlangıcının etkilerinin değerlendirilmesi için önceden planlanmış bir BETAFERON ile izlemeye girmiştir. Hastalar ve araştırmacılar başlangıç tedavisi dağıtımına çift kör dahil edilmişlerdir.

Tablo 2: BENEFIT ve BENEFIT İzleme çalışmasının primer etkililik sonuçlan

Plasebo kontrollü fazda BETAFERON ilk klinik olaydan KKMS’ye kadar olan ilerlemeyi istatistiksel olarak önemli ve klinik olarak anlamlı şekilde geciktirmiştir. Tedavi etkisinin sağlamlığı aynı zamanda McDonald kriterlerine göre multipl skleroza ilerlemenin gecikmesi ile de gösterilmiştir (Tablo 2).

Referans değeri faktörlerine göre alt grup analizlerinde değerlendirilen tüm alt gruplarda KKMS’ye ilerleme üzerinde etkililiğe dair kanıt gösterilmiştir. 2 yıl içinde KKMS’ye ilerleme riski monofokal hastalarda en az 9 T2 lezyonu ya da referans değerinde beyin MRG’sinde Gd-kontrastı ile daha yüksek olmuştur. Multifokal hastalarda KKMS riski referans değerinde MRG bulgulanndan bağımsız olmuştur, bu da klinik bulgular temelinde hastalığın dağılması nedeniyle yüksek KKMS riskini işaret eder. Başlangıç taramasında en az dokuz T2 aşın yoğun lezyonun ve başlangıç taramasından en az 1 ay sonra alınmış bir izleme taramasında en az bir yeni T2 ya da bir yeni Gd-kontrastı lezyonu daha tutucu bir yaklaşım olsa da, şu anda yüksek riskli hastanın iyi oluşturulmuş bir tanımı bulunmamaktadır. Her durumda tedavi yalnızca yüksek riskli olarak sınıflandırılmış hastalar için düşünülmelidir.

BETAFERON tedavisi yüksek çalışma tamamlama oranı (BETAFERON grubunda %93) ile gösterildiği gibi iyi şekilde kabul edilmiştir. BETAFERON’un tolere edilebilirliğini arttırmak için, bir doz titrasyonu uygulanmış ve non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar tedavinin başında uygulanmıştır. Ayrıca çalışma boyunca hastalann çoğunluğu bir oto-enjektör kullanmıştır.

Açık etiketli izleme fazında, plasebo grubundaki hastalann çoğunluğu en azından ikinci yıl itibarıyla BETAFERON ile tedavi edilmiş olsa da tedavinin KKMS’ye etkisi 3 ve 5 yıl sonra da hala açık olmuştur (Tablo 2). EDSS ilerlemesi (referans değerine kıyasla en az bir noktada EDSS’de onaylanmış artış) derhal tedavi grubunda daha düşük olmuştur (Tablo 2, 3 yıl sonrasında önemli etki, 5 yıl sonrasında önemli etki yok). Her iki tedavi grubundaki hastaların çoğunluğunda 5 yıllık süreçte hiçbir engellilik ilerlemesi olmamıştır. Bu sonuç parametresi üzerinden fayda için "derhal" tedavide sağlam kanıt gösterilememiştir. Yaşam kalitesinde derhal BETAFERON tedavisine atfedilebilir hiçbir fayda (FDMS - MS Fonksiyonel Değerlendirmesi ile ölçüldüğü şekilde: Tedavi Sonuçları Dizini) görülmemiştir.

RR-MS, SP-MS ve MS düşündüren tek klinik olay

BETAFERON, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile ölçüldüğü şekilde, tüm multipl skleroz çalışmalarında hastalık aktivitesinin (merkezi sinir sisteminde akut inflamasyon ve kalıcı doku değişiklikleri) azaltılmasında etkili olmuştur. MRG ile ölçülen multipl skleroz hastalık aktivitesi ve klinik sonuç ilişkisi halihazırda tam olarak anlaşılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel Özellikler

Emilim:

0.25 mg BETAFERON’un önerilen dozda subkutan uygulamasını takiben, interferon beta-lb’nin serum konsantrasyonları düşük ya da belirlenemeyen düzeylerdedir. Önerilen dozda BETAFERON uygulanan, MS’li hastalardaki farmakokinetik bilgi bu nedenle mevcut değildir.

500 mikrogram BETAFERON’un sağlıklı gönüllülere subkutan enjeksiyonunu takiben, 1-8 saat sonra maksimum serum düzeyleri yaklaşık 40 IU/ml bulunmuştur.

Dağılım:

İnterferon beta-lb için dağılım özellikleri araştırılmamıştır.

Bivotransformasvon:

İnterferon beta-lb için biyotransformasyon özellikleri araştınlmamıştır.

Eliminasvon:

İnterferon beta-lb’nin intravenöz uygulaması ile yapılan çeşitli çalışmalarda, klerensi ve yanlanma ömrü sırasıyla 30 ml/dak./kg ve 5 saat olarak bulunmuştur.

Günaşırı BETAFERON enjeksiyonları serum düzeylerinde artışa neden olmaz ve farmakokinetiğinin tedavi boyunca değişmeyeceğini düşündürür.

Biyolojik yanıt göstergesi

Sağlıklı gönüllülere 250 mikrogram BETAFERON’un günaşırı subkutan uygulanmasını takiben, ilk BETAFERON dozundan sonra 6-12 saat içinde biyolojik yanıt göstergesi düzeyleri (neopterin, p2-mikroglobulin ve immunosupresif sitokin, IL-10) anlamlı şekilde artar. Biyolojik yanıt göstergesi düzeyleri 40 ve 124 saat arasında doruğa ulaşır ve yedi gün (168 saat) çalışma periyodu boyunca yüksek bir düzeyde kalır. BETAFERON’un MS’deki etki mekanizması ile indüklenmiş biyolojik yanıt markerlerinin düzeyleri veya serum interferon beta-lb düzeyleri arasındaki ilişki bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmalan yürütülmemiştir. Kemirgenler insan interferon betaya tepki vermediğinden; tekrarlanan doz çalışmalannın risk değerlendirmesi rhesus maymunları ile yapılmıştır. Kısa süreli hipertermi, lenfositlerde geçici belirgin bir artma ve trombositler ve segmente nötrofıllerde geçici belirgin bir azalma görülmüştür. Uzun süreli çalışmalar yürütülmemi ştir. Hayvanlar üzerinde yapılan üreme çalışmaları, annede toksisiteye ve düşük oranında artışa yol açmıştır. Yaşayan hayvanlarda malformasyona rastlanmamıştır. Fertilite üzerine etkisi araştırılmamıştır. Maymun östrus döngüsü üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Genotoksisite çalışmasında (Ames testi), mutajenik bir etki gözlenmemiştir. Karsinojenesite çalışmalan gerçekleştirilmemiştir. İn vitro hücre transformasyon testinde, tümorijenik potansiyele dair bir belirtiye rastlanmamıştır.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.