4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Aşırı aktif mesane (AAM) sendromu bulunan yetişkin hastalarda meydana gelebilen acil idrar sıkışıklığına, idrar yapma sıklığında artışa ve/veya acil idrar tutamama durumlarına karşı semptomatik tedavi

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Yetişkinler (yaşlı hastalar dahil olmak üzere):

BETMİGA'nın önerilen dozu, yemeklerle birlikte veya aç karnına, günde bir kez 50 mg'dır.

Uygulama şekli:

Tabletler günde bir kez sıvı ile birlikte alınmalı, bütün olarak yutulmalı, çiğnenmemeli, bölünmemeli veya kırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

BETMİGA, son evre böbrek yetmezliği (GFR < 15 mL/dak/1,73m2 veya hemodiyaliz gerektiren hastalar) ve ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda çalışılmamıştır; bu nedenle bu hasta gruplarında kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Aşağıdaki tabloda güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin varlığında ve yokluğunda, böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar için günlük doz önerileri verilmektedir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

Tablo 1: Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin varlığında ve yokluğunda, böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar için günlük doz önerileri

		Güçlü CYP3A4 inhibitörleri
		İnhibitörsüz	İnhibitörlü
Böbrek yetmezliği	Hafif	50 mg	25 mg
	Orta	50 mg	25 mg
	Ciddi	25 mg	Önerilmez
Karaciğer yetmezliği	Hafif	50 mg	25 mg
	Orta	25 mg	Önerilmez

Hafif: GFR 60 - 89 mL/dak./1,73 m; orta: GFR 30-59 mL/dak./1,73 m; ciddi: GFR 15 - 29 mL/dak./1,73 m.

4.3. Kontrendikasyonlar

Mirabegron aşağıdaki hastalarda kontrendikedir

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği

BETMİGA, son evre böbrek yetmezliği (GFR < 15 mL/dak./1,73m2 veya hemodiyaliz gerektiren hastalar) olan hastalarda çalışılmamıştır; bu nedenle bu hasta gruplarında kullanılması önerilmez. Ciddi böbrek yetmezliği (GFR15-29 mL/dak./1,73 m2); olan hastalarda veriler sınırlıdır; bir farmakokinetik çalışmasına dayanılarak (bkz. Bölüm 5.2), bu popülasyonda dozun 25 mg'a düşürülmesi önerilmektedir. Birlikte güçlü CYP3A inhibitörlerini kullanan, ciddi böbrek yetmezliği (GFR 15-29 mL/dak./1,73 m2) olan hastalarda BETMİGA önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği

BETMİGA, ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle de bu hasta guruplarında kullanılması önerilmez. Birlikte güçlü CYP3A inhibitörlerini kullanan, orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan hastalarda BETMİGA'nın kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Hipertansiyon

Mirabegron kan basıncını arttırabilir. Özellikle hipertansiyon hastalarında olmak üzere, kan basıncı, tedavi başlangıcında ve periyodik olarak, BETMİGA ile tedavi süresince ölçülmelidir.

2. Basamak hipertansiyon hastalarında (sistolik kan basıncı ≥ 160 mm Hg veya diyastolik kan basıncı ≥ 100 mm Hg) veriler sınırlıdır.

Konjenital veya edinilmiş QT uzaması olan hastalar

Klinik çalışmalarda, terapötik dozlardaki BETMİGA'nın, QT uzaması ile klinik olarak ilişkili olduğu gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bununla birlikte, bilinen QT uzaması hikayesi olan veya QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünleri alan hastalar bu çalışmaya dahil edilmediği için mirabegronun bu hastalara olan etkileri bilinmemektedir. Bu hastalarda mirabegron uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Mesane çıkım obstrüksiyonu olan hastalar ve aşırı aktif mesane için antimuskarinik ilaç kullanan hastalar

Pazarlama sonrasındaki süreçte mirabegron kullanmakta olan, mesane çıkım obstrüksiyonu olan hastalarda ve aşırı aktif mesane tedavisi için antimuskarinik ilaç kullanan hastalarda, üriner retansiyon bildirilmiştir. Mesane çıkım obstrüksiyonu olan hastalarla yapılan kontrollü klinik güvenlilik çalışmasında, BETMİGA ile tedavi edilen hastalarda üriner retansiyonda artış gözlenmemiştir, fakat, klinik olarak anlamlı derecede mesane çıkım obstrüksiyonu olan hastalarda BETMİGA uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Ayrıca BETMİGA, aşırı aktif mesane tedavisi için antimuskarinik ilaç kullanan hastalarda uygulanırken de dikkatli olunmalıdır.

Anjiyoödem

BETMİGA ile ilgili olarak yüz, dudaklar, dil ve/veya larinks anjiyoödemi bildirilmiştir. Bazı olgularda ilk dozdan sonra anjiyoödem gelişmiştir. Anjiyoödem olguları ilk dozdan saatler sonra veya tekrarlayan dozlardan sonra bildirilmiştir. Üst solunum yolu şişliği ile ilintili anjiyoödem hayatı tehtit edici olabilir. Eğer dil, hipofarinks veya larinks tutulumu gelişirse hemen BETMİGA kesilmeli ve uygun tedavi ve/veya hava yolunun açık kalmasını sağlayacak gerekli önlemler alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro veriler

Mirabegron, birden çok yolla taşınır ve metabolize olur. Mirabegron, sitokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilkolinesteraz, üridin difosfo-glukuronosiltransferazlar (UGT), efluks taşıyıcı P-glikoprotein (P-gp) ve influks organik katyon taşıyıcıları (OCT) OCT1, OCT2 ve OCT3 için bir substrattır. İnsan karaciğer mikrozomları ve rekombinant insan CYP enzimleri kullanılarak yapılan mirabegron çalışmaları, mirabegronun CYP2D6'nın orta derecede ve zamana bağlı ve CYP3A'nın zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Mirabegron, yüksek konsantrasyonlarda P-gp aracılığı ile yapılan ilaç taşınmasını inhibe eder.

In vivo veriler

CYP2D6 polimorfizm

CYP2D6 genetik polimorfizmin, mirabegrona olan ortalama plazma maruz kalımı üzerine minimal etkisi bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.2). Mirabegronun bilinen bir CYP2D6 inhibitörü ile etkileşimi beklenmemektedir ve çalışılmamıştır. CYP2D6 inhibitörleri ile uygulandığında

veya CYP2D6 zayıf metabolizörleri olan hastalarda mirabegron için doz ayarlaması gerekmemektedir.

İlaç-ilaç etkileşimleri

Birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin mirabegronun farmakokinetiği üzerine olan etkisi ve mirabegronun diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerine olan etkisi, tekli ve çoklu doz çalışmalarında incelenmiştir. En fazla ilaç-ilaç etkileşimleri, oral kontrollü emilim sistemi (OKES) tabletleri olarak verilen 100 mg mirabegron'luk dozu kullanılarak incelenmiştir. Mirabegronun metoprolol ve metformin ile etkileşim çalışmalarında, 160 mg mirabegron hemen salımlı (HS) tabletler kullanılmıştır.

Mirabegronun, CYP2D6 substratlarının metabolizması üzerine inhibe edici etkisinin dışında, CYP izoenzimlerini veya taşıyıcılarını inhibe eden, indükleyen veya CYP izoenzimlerden veya taşıyıcılardan biri için bir substrat olan tıbbi ürünler ile mirabegron arasında klinik olarak ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

Enzim inhibitörlerinin etkisi

Mirabegron maruz kalımı (EAA), sağlıklı gönüllülerde CYP3A/P-gp'in güçlü inhibitörü olan ketokonazolün varlığında, 1,8 kat artmıştır. BETMİGA'nın CYP3A ve/veya P-gp inhibitörleri ile kombine edildiğinde doz ayarlaması gerekmemektedir. Bununla birlikte, beraberinde itrakonazol, ketokonazol, ritonavir ve klaritromisin gibi güçlü CYP3A inhibitörlerini alan, hafif-orta derecede böbrek yetmezliği (GFR 30-89 mL/dak./1,73 m2) veya hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A) olan hastalarda, önerilen doz yemeklerle birlikte veya aç karnına günde bir kez 25 mg'dır (bkz. Bölüm 4.2). BETMİGA, ciddi böbrek yetmezliği (GFR 15 - 29 mL/dak./1,73 m2) olan veya beraberinde güçlü CYP3A inhibitörlerini alan orta derecede karaciğer (Child-Pugh Sınıf B) yetmezliği olan, hastalarda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Enzim indükleyicilerin etkisi

CYP3A veya P-gp indükleyicileri olan maddeler mirabegronun plazma konsantrasyonlarını azaltmaktadırlar. Terapötik dozlardaki rifampisin veya diğer CYP3A veya P-gp indükleyicileri ile uygulandığında, mirabegron için doz ayarlaması gerekmez.

Mirabegronun CYP2D6 substratları üzerine etkisi

Sağlıklı gönüllülerde, mirabegronun CYP2D6'ya karşı inhibe edici potensi orta derecededir ve CYP2D6 aktivitesi, mirabegronun kesilmesinden sonra 15 gün içinde geri kazanılır. Mirabegron IR'nin günde bir kez çoklu dozlaması, tek doz metoprololün C'ında %90'lık ve EAA'sında %229'luk bir artış ile sonuçlanmıştır. Mirabegron'un günde bir kez çoklu dozlaması, tek doz desipraminin C'ında %79'luk ve EAA'sında %241'lik bir artış ile sonuçlanmıştır.

Mirabegron, tioridazin, Tip 1C antiaritmiler (örn. flekainid, propafenon) ve trisiklik antidepresanlar (örn. imipramin, desipramin) gibi dar bir terapötik indekse sahip ve önemli ölçüde CYP2D6 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığında dikkatli olunması önerilmektedir. Mirabegron'un, tek tek doz titre edilen CYP2D6 substratları ile birlikte uygulandığında da dikkatli olunması önerilmektedir.

Mirabegronun taşıyıcılar üzerine etkisi

Mirabegron P-gp'nin zayıf bir inhibitörüdür. Mirabegron sağlıklı gönüllülerde, P-gp substratı olan digoksinin Cve EAA değerlerini sırası ile %29 ve %27 oranlarında artırmıştır. BETMİGA ve digoksin kombinasyonuna başlayan hastalar için başlangıçta digoksinin en

düşük dozu reçete edilmelidir. Serum digoksin konsantrasyonları izlenmeli ve istenilen klinik etkiyi elde etmek için digoksin dozunun titrasyonu için kullanılmalıdır. BETMİGA, örn. dabigatran gibi duyarlı P-gp substratları ile kombine edildiğinde, P-gp'nin mirabegron tarafından potansiyel inhibisyonu dikkate alınmalıdır.

Diğer etkileşimler

Mirabegron, terapötik dozlardaki solifenasin, tamsulosin, varfarin, metformin veya etinilestradiol ve levonorgestrel içeren kombine kontraseptif tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir. Doz ayarlaması önerilmemektedir.

İlaç-ilaç etkileşimlerine bağlı mirabegron maruziyetindeki artış, nabız sayısındaki artışlar ile ilişkilendirilebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hayvanlardaki çalışmalar üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). BETMİGA, doğum kontrolü yöntemi kullanmayan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Mirabegronun gebe kadınlarda kullanımından elde edilen sınırlı sayıda veri bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmememektedir. BETMİGA, gebelik sırasında ve doğum kontrolü yöntemi kullanmayan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Mirabegron kemirgenlerin sütüne geçmektedir ve bu nedenle insan sütünde de bulunması öngörülmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Mirabegronun insanlardaki süt üretimi, insan sütünde bulunması veya anne sütü ile beslenen çocuklardaki etkilerini değerlendirmek üzere çalışmalar yapılmamıştır. BETMİGA laktasyon döneminde uygulanmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Mirabegronun, hayvanlardaki fertilite üzerine tedavi ile ilişkili etkileri bulunmamıştır (bkz. Bölüm 5.3). Mirabegronun insan fertilitesi üzerine etkisi belirlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BETMİGA'nın araç ve makine kullanım yeteneği üzerine ihmal edilebilir derecede bir etkisi bulunmakta veya hiç etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik Profili Özeti

BETMİGA'nın güvenliliği, 5648'inin faz 2/3 klinik programında en az bir doz mirabegron aldığı ve 622'sinin en az 1 yıl boyunca (365 gün) BETMİGA aldığı, AAM'si (yakınmaları) olan 8433 hastada değerlendirilmiştir. 12 haftalık, faz 3 çift kör, plasebo kontrollü 3 çalışmada hastaların %88'i tedaviyi BETMİGA ile tamamlamış ve hastaların %4'ü advers olaylardan ötürü tedaviyi kesmiştir. Advers olayların çoğu hafif-orta şiddette olmuştur.

12 haftalık, faz 3 çift kör, plasebo kontrollü üç çalışma sırasında, BETMİGA 50 mg ile tedavi edilen hastalar için en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar taşikardi ve idrar yolu enfeksiyonlarıdır. Taşikardinin görülme sıklığı, BETMİGA 50 mg alan hastalarda %1,2 olmuştur. BETMİGA 50 mg alan hastalarda taşikardi, hastaların %0,1'inin tedaviyi bırakmasına neden olmuştur. BETMİGA 50 mg alan hastalarda, idrar yolu enfeksiyonlarının görülme sıklığı %2,9 olmuştur. BETMİGA 50 mg alan hastaların hiçbirinde idrar yolu enfeksiyonları, tedaviyi bırakma nedeni olmamıştır. Ciddi advers reaksiyonlar atriyal fibrilasyonları içermektedir (%0,2).

1 yıllık (uzun dönem) aktif kontrollü (muskarinik antagonist) çalışma sırasında gözlenen advers reaksiyonlar, 12 haftalık, faz 3 çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmada gözlenenler ile tip ve şiddet açısından benzer olmuşlardır.

Advers Etkilerin Liste Tablosu

Aşağıdaki tablo, 12 haftalık, faz 3, çift kör plasebo kontrollü üç çalışmada, mirabegron ile gözlenen advers reaksiyonları yansıtmaktadır.

Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmeyen (Eldeki verilerden tahmin edilemez). Her sıklık grubu içinde, advers olaylar azalan ciddiyet derecesine göre ifade edilmiştir.

MedDRA Sistem Organ Sınıf	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmeyen (Eldeki verilerden tahmin edilemez)
Enfeksiyon ve enfestasyonlar	İdrar yolu enfeksiyonu	Vajinal enfeksiyon Sistit
Psikiyatrik hastalıklar					Uykusuzluk* Zihin bulanıklığı*
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı* Baş dönmesi*
Göz hastalıkları			Göz kapağı ödemi
Kardiyak hastalıkları	Taşikardi	Çarpıntı Artiyal fibrilasyon
Vasküler hastalıklar				Hipertansif kriz*
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı* Konstipasyon* Diyare*	Dispepsi Gastrit	Dudak ödemi
Deri ve Deri altı doku hastalıkları		Ürtiker Döküntü Makula döküntü Papüler döküntü Kaşıntı	Lökositoklastik vaskülit Purpura Anjiyoödem*
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları		Eklem şişliği
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Üriner Retansiyon*
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Vulvovajinal kaşıntı
Araştırmalar		Kan basıncında artış GGT'de artış AST'de artış ALT'de artış

*Pazarlama sonrası deneyim sırasında gözlemlenen

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Mirabegron 400 mg'a kadar olan tekli dozlarda sağlıklı gönüllülere uygulanmıştır. Bu dozda bildirilen advers olaylar, çarpıntı (6 gönüllüden 1'i) ve dakikada 100 nabız atımı (nabız dakika sayısı: NDS) aşan nabız sayısında artışı (6 gönüllüden 3'ü) içermektedir. 10 gün boyunca günde 300 mg'a kadar olan çoklu mirabegron dozları sağlıklı gönüllülere uygulandığında, nabız sayısında ve sistolik kan basıncında artışlar gözlenmiştir.

Doz aşımı tedavisi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Doz aşımı durumunda nabız sayısının, kan basıncının ve EKG'nin izlenmesi önerilmektedir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.