5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ürolojikler, üriner antispazmotikler

ATC Kodu: G04BD12

Etki mekanizması

Mirabegron bir potent ve seçici beta 3-adrenoreseptörü agonistidir. Mirabegron, sıçanda ve insan izole dokusunda mesane düz kas gevşemesi, sıçan mesane dokusunda siklik adenozin monofosfat (cAMP) konsantrasyonlarında artış ve sıçan üriner mesane fonksiyonu modellerinde mesane gevşetici etki göstermiştir.

Mirabegron, aşırı mesane aktivitesi olan sıçan modellerinde idrar yapma basıncını veya rezidüel idrarı etkilemeksizin, idrar yapma başına ortalama idrar hacmini artırmış ve idrar yapmaksızın olan kasılmaların sıklığını azaltmıştır. Bir maymun modelinde mirabegron, idrar yapma sıklığında azalma göstermiştir. Bu sonuçlar, mirabegronun, mesanedeki beta 3- adrenoreseptörlerini uyararak idrar depolama fonksiyonunu artırdığını göstermektedir.

İdrar depolama fazı sırasında, idrar mesanede biriktiğinde, sempatik sinir uyarımı hakim olmaktadır. Sinir terminallerinden noradrenalin salınarak, mesane kasında ağılıklı olarak beta adrenoreseptör aktivasyonuna yol açmakta ve böylece mesane düz kas gevşemesi sağlanmaktadır. İdrar yapma fazında, mesane ağırlıklı olarak parasempatik sinir sistemi kontrolü altındadır. Pelvik sinir terminallerinden salınan asetilkolin, kolinerjik M2 ve M3 reseptörlerini stimüle ederek mesanenin kasılmasına yol açar. M2 yolunun aktivasyonu ayrıca, beta 3-adrenoreseptörünün indüklediği cAMP'deki artışları inhibe etmektedir. Bu nedenle, beta 3-adrenoreseptör uyarımı idrar yapma sürecine engel olmamaktadır. Bu durum, mirabegronun, idrar yapma başına idrar hacmini, idrar yapma basıncını veya rezidüel idrar hacmini etkilemeden, idrar yapmaksızın olan kasılmaların sıklığını azalttığı, sıçanlardaki kısmi üretral obstrüksiyon ile doğrulanmıştır.

Farmakodinamik etkiler

Ürodinamikler

Günde bir kez, 50 mg ve 100 mg dozlarındaki BETMİGA'nın 12 hafta boyunca alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkım obstrüksiyonu (MÇO) olan erkeklerde uygulanmasının sistometrik parametreler üzerine bir etkisi olmadığı, güvenliliği ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir. Mirabegronun maksimum akış hızı ve maksimum akış hızındaki detrusor basıncı üzerine olan etkileri, alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkım obstrüksiyonu (MÇO) olan 200 erkek hastanın bulunduğu bu ürodinamik çalışmada değerlendirilmiştir. 50 mg ve 100 mg'lık dozlardaki mirabegronun 12 hafta süre ile uygulanması, maksimum akış hızını ve maksimum akış hızındaki detrusor basıncını olumsuz yönde etkilememiştir. Bu çalışmadaki alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkım obstrüksiyonu (MÇO) olan erkek hastalarda, idrar sonrası rezidüel hacimde (ml), başlangıçtan tedavinin sonuna kadar olan düzeltilmiş ortalama değişiklik (OD), plasebo, mirabegron 50 mg ve mirabegron 100 mg için 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598) olmuştur.

QT aralığının etkisi

Cinsiyete göre veya genel grup olarak değerlendirildiğinde, 50 ve 100 mg dozlardaki BETMİGA'nın, kalp hızı (QTcI aralığı) için ayrı ayrı düzeltilmiş QT aralığı üzerine etkisi olmamıştır.

Tam bir QT çalışmasında (TQT) (ortalama 33 yaşında, n= 164 sağlıklı erkek ve n= 153 sağlıklı kadın gönüllü), endikasyonda önerilen dozda (günde 50 mg tek doz) ve iki, tedavi edici dozun üzerindeki dozda (supra-terapötik dozda) (günde 100 ve 200 mg tek doz) mirabegronun tekrar oral dozlamasının QTcI aralığı üzerine etkisini değerlendirilmiştir. Supra-terapötik dozlar, terapötik dozun sırası ile yaklaşık 2,6 ve 6,5 katı etkiyi göstermektedir. Pozitif kontrol olarak 400 mg'lık tek doz moksifloksasin kullanılmıştır. Mirabegronun ve moksifloksasinin her doz seviyesi, her birinin plasebo kontrolü içerdiği ayrı tedavi kollarında değerlendirilmiştir (paralel çapraz geçişli çalışma). 50 mg ve 100 mg mirabegronun uygulandığı hem erkekler, hem de kadınlar için tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı, QTcI aralığında plasebodan olan en büyük zaman-eşleşmeli ortalama fark için her hangi bir zaman noktasında 10 milisaniyeyi aşmamıştır.

50 mg'lık dozda mirabegron uygulanan kadınlarda, dozdan 5 saat sonra, QTcI aralığı üzerine plasebodan olan ortalama fark 3,67 milisaniye olmuştur (tek taraflı %95 GA'nın üst sınırı 5,72 milisaniye). Erkeklerde fark 2,89 milisaniye olmuştur (tek taraflı %95 GA'nın üst sınırı 4,9 milisaniye).

Erkeklerde, 200 mg'lık mirabegron dozundaki QTcI aralığı herhangi bir zaman noktasında 10 msan.'yi aşmamışken kadınlarda tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı, 0,5–6 saat arasında 10 milisaniyeyi aşmıştır, ortalama etkinin 10,42 milisaniye olduğu 5 saatte plasebodan maksimum fark meydana gelmiştir (tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı 13,44 milisaniye). QTcF ve QTcIf sonuçları QTcI ile uyumlu olmuştur. Bu TQT çalışmasında mirabegron, incelenen 50-200 mg'lık doz aralığında, EKG'de kalp hızını doza bağlı bir şekilde artırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde kalp hızındaki, plasebodan olan maksimum ortalama fark, mirabegron 50 mg ile 6,7 nabız dakika sayısından (NDS)mirabegron 200 mg ile 17,3 NDS'ye kadar olan aralıkta değişiklik göstermiştir.

AAM'si olan hastalarda nabız sayısı ve kan basıncı üzerine etkiler

12 haftalık faz 3, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda günde bir kez BETMİGA 50 mg alan AAM hastalarında (ortalama 59 yaşındaki), nabız dakika sayısı için ortalama farkta plasebodan yaklaşık 1 NDS artış ve sistolik kan basıncı/diastolik kan basıncında (SKB/DKB) ise yaklaşık 1 mmHg'lık veya daha az bir artış gözlenmiştir. Nabız dakika sayısındaki ve kan basıncındaki değişim, tedavinin kesilmesi ile tersinirdir.

İntraoküler basınç (İOB) üzerine etki

Günde bir kez 100 mg mirabegron, 56 günlük tedavinin ardından sağlıklı gönüllülerdeki IOB'yi artırmamıştır. 310 sağlıklı gönüllüde Goldmann aplanasyon tonometresi kullanarak mirabegronun IOB üzerine etkisini değerlendiren bir faz 1 çalışmasında, 100 mg'lık bir mirabegron dozu, gönüllü-ortalama IOB'de başlangıçtan 56. güne kadar olan ortalama değişiklikteki tedavi farkına ilişkin birincil sonlanma noktası için plasebodan aşağı olmamıştır; mirabegron 100 mg ve plasebo arasındaki tedavi farkının iki taraflı %95 güven aralığının üst sınırı 0,3 mmHg olmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

BETMİGA'nın etkililiği, inkontinans olmaksızın veya inkontinans ile birlikte acillik ve sıklık semptomplarının olduğu aşırı aktif mesane tedavisi için 12 haftalık, faz 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmada değerlendirilmiştir. Ortalama 59 yaşındaki (18-95 yaş aralığında) kadın (%72) ve erkek (%28) hastalar dahil edilmiştir.

Çalışma popülasyonu, daha önce antimuskarinik ilaçlarla tedavi edilmiş yaklaşık %52 hastanın yanı sıra, hiç antimuskarinik tedavisi almamış yaklaşık %48 hastadan oluşmuştur. Bir çalışmada, 495 hasta bir aktif kontrol almıştır (tolterodin uzatılmış salımlı formülasyon).

Eş-birincil (Co-primer) etkililik sonlanma noktaları (1) 24 saatteki inkontinans olaylarının ortalama sayısındaki başlangıçtan tedavinin sonuna kadar olan değişiklik, (2) 3 günlük idrar yapma günlüğüne dayanılarak 24 saatteki ortalama idrar yapma sayısındaki başlangıçtan tedavi sonuna kadar olan değişikliktir. Mirabegron, hem eş-birincil sonlanım noktaları, hem de ikincil sonlanım noktaları için plasebo ile kıyasla istatistiksel olarak daha anlamlı gelişmeler göstermiştir (bkz. Tablo 2 ve 3).

Tablo 2: Havuzlanmış Çalışmalar için Tedavinin Sonundaki Eş-birincil ve Seçilmiş İkincil Etkililik Sonlanım Noktaları

Parametre	Havuzlanmış Çalışmalar (046, 047, 074)
	Plasebo	Mirabegron 50 mg
24 saat içindeki inkontinans epizotlarının ortalama sayısı (FAS-I) (Eş-birincil)
n	878	862
Ortalama başlangıç	2,73	2,71
Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	-1,1	-1,49
Plasebodan olan ortalama fark † (%95 GA)	…	-0,4 (-0,58, -0,21)
p-değeri	…	<0,001#
24 saat içindeki ortalama idrar yapma sayısı (FAS) (Eş-birincil)
n	1328	1324
Ortalama başlangıç	11,58	11,7
Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	-1,2	-1,75
Plasebodan olan ortalama fark † (%95 GA)	…	-0,55 (-0,75 , -0,36)
p-değeri	…	<0,001#
İdrar yapma başına ortalama idrar hacmi (ml) (FAS) (İkincil)
n	1328	1322
Ortalama başlangıç	159,2	159
Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	9,4	21,4
Plasebodan olan ortalama fark † (%95 GA)	…	11,9 (8,3 , 15,5)
p-değeri	…	<0,001#
Ortalama aciliyet seviyesi (FAS) (İkincil)
n	1325	1323
Ortalama başlangıç	2,39	2,42
Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	-0,15	-0,26
Plasebodan olan ortalama fark † (%95 GA)	…	-0,11 (-0,16, -0,07)
p-değeri	…	<0,001#
24 saat içindeki aciliyet inkontinans epizotlarının ortalama sayısı (FAS-I) (İkincil)
n	858	834
Ortalama başlangıç	2,42	2,42
Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	-0,98	-1,38
Plasebodan olan ortalama fark † (%95 GA)	…	-0,4 (-0,57 , -0,23)
p-değeri	…	<0,001#
24 saat içindeki aciliyet dereceleri 3 veya 4 olan epizotların ortalama sayısı (FAS) (İkincil)
n	1324	1320
Ortalama başlangıç	5,61	5,8
Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	-1,29	-1,93
Plasebodan olan ortalama fark † (%95 GA)	…	-0,64 (-0,89 , -0,39)
p-değeri	…	<0,001#
Tedavi memnuniyeti – görsel analog ölçeği (FAS) (İkincil)
n	1195	1189
Ortalama başlangıç	4,87	4,82

Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	1,25	2,01
Plasebodan olan ortalama fark † (%95 GA)	…	0,76 (0,52 , 1,01)
p-değeri	…	<0,001*

Havuzlanmış çalışmalar, 046 (Avrupa/Avustralya), 047 (Kuzey Amerika [NA]) ve 074 (Avrupa / NA)

çalışmalarından oluşmuştur.

† Başlangıç, cinsiyet ve çalışma için düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması

Çeşitlilik (çokluk) ayarlaması olmaksızın 0,05 seviyesinde plasebo ile kıyasla istatiksel olarak anlamlı üstünlük # Çeşitlilik (çokluk) ayarlamasının olduğu 0,05 seviyesinde plasebo ile kıyasla istatiksel olarak anlamlı üstünlük. FAS: Tam analiz seti; çift kör çalışma ilacından en az 1 doz alan ve başlangıçta ve en az 1 başlangıç sonrası ziyarette bir idrar yapma ölçümünün olduğu tüm randomize hastalar.

FAS-I: Başlangıçta en az 1 inkontinans epizotu olmuş olan FAS altkümesi.

GA: Güven aralığı.

Tablo 3: 046, 047 ve 074 Çalışmaları için Tedavi Sonunda Eş-birincil ve Seçilmiş İkincil Etkililik Sonlanım Noktaları

Parametre	Çalışma 046			Çalışma 047		Çalışma 074
	Plasebo	Mirabegron 50 mg	Tolterodin ER 4 mg	Plasebo	Mirabegron 50 mg	Plasebo	Mirabegron 50 mg
24 saat içindeki inkontinans epizotlarının ortalama sayısı (FAS-I) (Eş-birincil)
n	291		293	300	325	312	262	257
Ortalama başlangıç	2,67		2,83	2,63	3,03	2,77	2,43	2,51
Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	-1,17		-1,57	-1,27	-1,13	-1,47	-0,96	-1,38
Plasebodan olan ortalama fark â€	…		-0,41	-0,1	…	-0,34	…	-0,42
%95 Güven aralığı	…		(-0,72 , -0,09)	(-0,42 , 0,21)	…	(-0,66 , -0,03)	…	(-0,76 , -0,08)
p-değeri	…		0,003#	0,11	…	0,026#	…	0,001#
24 saat içindeki idrar yapma sayısının ortalaması (FAS) (Eş-birincil)
n	480		473	475	433	425	415	426
Ortalama başlangıç	11,71		11,65	11,55	11,51	11,8	11,48	11,66
Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	-1,34		-1,93	-1,59	-1,05	-1,66	-1,18	1,6
Plasebodan olan ortalama fark â€	…		-0,6	-0,25	…	-0,61	…	-0,42
%95 Güven aralığı	…		(-0,9 , -0,29)	(-0,55 , 0,06)	…	(-0,98 , -0,24)	…	(-0,76 , -0,08)
p-değeri	…		<0,001#	0,11	…	0,001#	…	0,015#
İdrar yapma başına ortalama yapılan idrar hacmi (ml) (FAS) (İkincil)
n	480		472	475	433	424	415	426
Ortalama başlangıç	156,7		161,1	158,6	157,5	156,3	164,0	159,3
Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	12,3		24,2	25,0	7,0	18,2	8,3	20,7
Plasebodan olan ortalama fark â€	…		11,9	12,6	…	11,1	…	12,4
%95 Güven aralığı	…		(6,3 , 17,4)	(7,1 , 18,2)	…	(4,4 , 17,9)	…	(6,3 , 18,6)
p-değeri	…		<0,001#	<0,001*	…	0,001#	…	<0,001#
Ortalama aciliyet seviyesi (FAS) (İkincil)
n	480		472	473	432	425	413	426
Ortalama	2,37		2,4	2,41	2,45	2,45	2,36	2,41

başlangıç
Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	-0,22	-0,31	-0,29	-0,08	-0,19	-0,15	-0,29
Plasebodan olan ortalama fark â€	…	-0,09	-0,07	…	-0,11	…	-0,14
%95 Güven aralığı	…	(-0,17 , -0,02)	(-0,15 , 0,01)	…	(-0,18 -0,04)	…	(-0,22 , -0,06)
p-değeri	…	0,018*	0,085	…	0,004*	…	<0,001‡
24 saat içindeki acil inkontinans epizotlarının ortalama sayısı (FAS-I) (İkincil)
n	283	286	289	319	297	256	251
Ortalama başlangıç	2,43	2,52	2,37	2,56	2,42	2,24	2,33
Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	-1,11	-1,46	-1,18	-0,89	-1,32	-0,95	-1,33
Plasebodan olan ortalama fark â€	…	-0,35	-0,07	…	-0,43	…	-0,39
%95 Güven aralığı	…	(-0,65 , -0,05)	(-0,38 , 0,23)	…	(-0,72 , -0,15)	…	(-0,69 , -0,08)
p-değeri	…	0,003*	0,26	…	0,005*	…	0,002‡
24 saat içindeki aciliyet dereceleri 3 veya 4 olan epizotların ortalama sayısı (FAS) (İkincil)
n	479	470	472	432	424	413	426
Ortalama başlangıç	5,78	5,72	5,79	5,61	5,9	5,42	5,8
Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	-1,65	-2,25	-2,07	-0,82	-1,57	-1,35	-1,94
Plasebodan olan ortalama fark â€	…	-0,6	-0,42	…	-0,75	…	-0,59
%95 Güven aralığı	…	(-1,02 , -0,18)	(-0,84 , -0,00)	…	(-1,2 , -0,3)	…	(-1,01 , -0,16)
p-değeri	…	0,005*	0,05*	…	0,001*	…	0,007‡
Tedavi memnuniyeti – görsel analog ölçeği (FAS) (İkincil)
n	428	414	25	390	387	377	388
Ortalama başlangıç	4,11	3,95	3,87	5,5	5,4	5,13	5,13
Başlangıçtan olan ortalama değişim â€	1,89	2,55	2,44	0,7	1,5	1,05	1,88
Plasebodan olan ortalama fark â€	…	0,66	0,55	…	0,8	…	0,83
%95 Güven aralığı	…	(0,25 , 1,07)	(0,14 , 0,95)	…	(0,4 , 1,3)	…	(0,41 , 1,25)
p-değeri	…	0,001*	0,008*	…	<0,001*	…	<0,001*

† Başlangıç, cinsiyet ve coğrafi bölge için düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde mirabegron, oral uygulamayı takiben, emilerek, 3 ila 4 saat arasında

doruk plazma konsantrasyonlarına (C) ulaşır. Mutlak biyoyararlanım 25 mg'lık dozda

%29'dan, 50 mg'lık dozda %35'e kadar artış göstermiştir. Ortalama Cve EAA doz aralığında doz oransallığından daha fazla artış göstermiştir. Kadınların ve erkeklerin bulunduğu genel popülasyonda, 50 mg mirabegrondan 100 mg mirabegrona olan dozdaki 2 kat artış, C'ı ve EAA'yı sırası ile yaklaşık olarak 2,9 ve 2,6 kat artırmıştır; bunun yanında, 50 mg mirabegrondan 200 mg mirabegrona olan dozdaki 4 kat artış C'ı ve EAA'yı yaklaşık olarak 8,4 ve 6,5 kat artırmıştır. Kararlı durum konsantrasyonlarına, mirabegronun günde bir kez verilmesi ile 7 gün içinde ulaşılmaktadır. Günde bir kez uygulamanın ardından, mirabegronun kararlı durumdaki plazma maruz kalımı, tekli doz uygulamasının ardından görülen maruz kalımın yaklaşık iki katı olmuştur.

Besinlerin emilim üzerine etkisi

50 mg tabletin yüksek yağlı yiyecekler ile birlikte uygulanması mirabegronun Cve EAA değerlerini sırası ile %45 ve %17 oranlarında azaltmıştır. Düşük yağlı yiyecekler mirabegronun Cve EAA değerlerini sırası ile %75 ve %51 oranlarında azaltmıştır. Faz 3 çalışmalarında, mirabegron yiyeceklerle birlikte veya yiyecek olmaksızın uygulanmıştır ve hem güvenlilik hem de etkililik göstermiştir. Bu nedenle, mirabegron önerilen dozlarda yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir.

Dağılım:

Mirabegron geniş ölçüde dağılım gösterir. Kararlı durumdaki dağılım hacmi (V) yaklaşık 1670 litredir. Mirabegron insan plazma proteinlerine bağlanır (yaklaşık %71) ve albümin ve alfa-1 asit glikoproteini için orta derecede afinite gösterir. Mirabegron eritrositlere dağılır. 14C-mirabegron'un in vitro eritrosit konsantrasyonları plazmadakinden yaklaşık 2 kat daha yüksek olmuştur.

Biyotransformasyon:

Mirabegron; dealkilasyonu, oksidasyonu, (doğrudan) glukuronidasyonu ve amid hidrolizini kapsayacak şekilde birden çok yolla metabolize olur. Mirabegron, 14C-mirabegronun tekli dozunun ardından dolaşımdaki ana bileşendir. İnsan plazmasında iki majör metabolit gözlenmiştir; her ikisi de toplam maruz kalımın %16'sını ve %11'ini temsil eden faz 2 glukuronidlerdir. Bu metabolitler farmakolojik olarak aktif değillerdir.

In vitro çalışmalara dayanılarak, mirabegronun aşağıdaki sitokrom P450 enzimleri ile metabolize olan birlikte uygulandığı tıbbi ürünlerin metabolizmasını inhibe etmesi olası değildir: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2E1, çünkü mirabegron klinik olarak kullanıldığı konsantrasyonlarda bu enzimlerin aktivitesini inhibe etmemiştir.

Mirabegron CYP1A2'yi veya CYP3A'yı indüklememiştir. Mirabegronun OCT-aracılı ilaç transferinin ilişkin klinik açıdan anlamlı inhibisyonuna neden olmaması öngörülmektedir.

In vitro çalışmalar, mirabegronun oksidatif metabolizmasında CYP2D6 ve CYP3A4 için bir rol öne sürdükleri halde, in vivo sonuçlar bu izoenzimlerin genel eliminasyonda sınırlı bir rol oynadığını göstermektedir. In vitro ve ex vivo çalışmalar, mirabegronun metabolizmasında CYP3A4 ve CYP2D6'ya ilave olarak, butirilkolinestreaz'ın, UGT'nin ve muhtemelen alkol dehidrojenaz'ın rol aldığını göstermiştir.

CYP2D6 polimorfizmi

CYP2D6 substratlarının (CYP2D6 inhibisyonu için yedek olarak kullanılan) genotipik olarak yavaş metabolize eden sağlıklı gönüllülerde, mirabegron IR formülasyonunun 160 mg'lık tekli dozuna ilişkin ortalama Cve EAA değerleri, hızlı metabolize eden kişilere ait değerlerden %14 ve %19 daha yüksek olmuştur. Bu da CYP2D6'nın genetik polimorfizminin, mirabegrona olan ortalama plazma maruz kalımı üzerine minimal bir etkisi olduğunu göstermektedir. Mirabegronun bilinen CYP2D6 inhibitörleri ile etkileşimi beklenmemektedir ve çalışılmamıştır. CYP2D6 inhibitörleri ile uygulandığında veya CYP2D6 yavaş metabolize eden hastalarda mirabegron için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Eliminasyon:

Plazmadan gelen toplam vücut klirensi (CL) yaklaşık 57 l/sa'dır. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü (t) yaklaşık 50 saattir. Renal klirens (CLR) yaklaşık 13 L/sa'tir ve CL'un hemen hemen %25'ine karşılık gelmektedir. Mirabegronun renal eliminasyonu öncelikle, glomerüler filtrasyonun beraberinde aktif tübüler sekresyon ile olmaktadır. Değişmemiş mirabegronun üriner atılımı doza bağlıdır ve 25 mg'lık günlük dozun ardından %6 ila 100 mg'lık bir günlük dozun ardından %12,2 aralığında değişiklik göstermektedir. 160 mg 14C- mirabegron'un sağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonra, idrarda yaklaşık %55'lik ve feçesde ise %34'lük radyoaktif iz saptanmıştır. Değişmemiş mirabegron üriner radyoaktivitenin %45'inden sorumlu olmuştur, bu da metabolitlerin olduğunu göstermektedir. Değişmemiş mirabegron, fekal radyoaktivitenin çoğunluğundan sorumlu olmuştur.

Hastalarda karakteristik özellikler

Yaş:

Yaşlı gönüllülerde (≥ 65 yaş) çoklu oral dozların ardından mirabegronun ve metabolitlerinin

Cve EAA değerleri genç gönüllüler (18-45 yaş) ile benzer olmuştur.

Cinsiyet:

Kadınlardaki Cve EAA değerleri erkeklerdekinden yaklaşık %40-%50 daha yüksektir. Cve EAA değerlerindeki cinsiyet farklılıkları, vücut ağırlığı ve biyoyararlanımdaki farklılıklara bağlanmaktadır.

Irk:

Irk, mirabegronun farmakokinetiğini etkilememektedir.

Böbrek yetmezliği:

100 mg BETMİGA'nın hafif böbrek yetmezliği (eGFR-MDRD 60-89 mL/dak/1,73 m2) olan gönüllülere tekli doz halinde uygulamasının ardından, ortalama mirabegron Cve EAA değerleri, normal böbrek fonksiyonları olan gönüllülere nazaran %6 ve %31 artmıştır. Orta

derecede böbrek yetmezliği (eGFR-MDRD 30-59 mL/dak/1,73 m) olan gönüllülerde C

ve EAA değerleri sırası ile %23 ve %66 artmıştır.

Ciddi böbrek yetmezliği (eGFR-MDRD 15- 29 mL/dak/1,73 m2) olan gönüllülerde ortalama Cve EAA değerleri %92 ve %118 daha yüksek olmuştur. Mirabegron, son safha böbrek hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır (GFR < 15 mL/dak/1,73 m2 veya hemodiyaliz gerektiren hastalar).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A), olan gönüllülerde 100 mg BETMİGA'nın tekli doz olarak uygulanmasının ardından ortalama mirabegron Cve EAA değerleri, normal karaciğer fonksiyonları olan gönüllülere nazaran %9 ve %19 artmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde (Child-Pugh Sınıf B), ortalama Cve EAA değerleri %175 ve %65 daha yüksek olmuştur. Mirabegron ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (Child-Pugh Sınıf C).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmalar, klinik gözlemler ile uyumlu olan, toksisiteye ilişkin hedef organları tanımlamıştır. Sıçanlarda karaciğer enzimlerinde geçici artışlar ve hepatosit değişiklikler (glikojen partiküllerinde azalma ve nekroz) görülmüştür. Sıçanlarda, tavşanlarda, köpeklerde ve maymunlarda kalp hızında bir artış görülmüştür. Genotoksisite ve karsinojenite çalışmaları, in vivo genotoksik veya karsinojenik potansiyeli olmadığını göstermiştir. Subletal dozlarda (insan eşdeğer dozu önerilen maksimum insan dozundan (MHRD) 19 kat fazla olmuştur) fertilite üzerine etkiler görülmemiştir. Tavşan embriyofetal gelişim çalışmalarındaki ana bulgular, MHRD'de gözlenenden 36 kat daha yüksek olan sistemik maruz kalımlarda, kalp malformasyonlarını (dilate aorta, kardiyomegali) içermiştir. İlave olarak, tavşanlarda, MHRD'de gözlenenden 14 kat daha yüksek olan sistemik maruz kalımlarda akciğer malformasyonlarında (akciğerin aksesuar lobunun yokluğu) ve implantasyon sonrası kayıpta artış gözlenmiştir. Bunun yanında sıçanda, MHRD'de gözlenenden 22 kat daha yüksek olan sistemik maruz kalımlarda, kemikleşme üzerine tersinir etkiler belirtilmiştir (dalgalı kaburga, gecikmiş kemikleşme, kemikleşmiş sternebrae sayısında azalma, metakarpi veya metatarsi). Gözlenen embriyofetal toksisite, maternal toksisite ile ilişkili dozlarda meydana gelmiştir. Tavşanda gözlenen kardiyovasküler malformasyonların beta 1-adrenoseptör'ün aktivasyonu aracılığı ile olduğu gösterilmiştir.

Radyoaktif olarak etiketlenmiş mirabegron ile yapılan farmakokinetik çalışmalar, ana bileşiğin ve/veya metabolitlerinin, sıçanların sütüne, uygulamadan 4 saat sonraki plazma seviyelerinden yaklaşık 1,7 kat daha yüksek seviyelerde geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.