5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: VEGF/VEGFR (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü) ATC kodu: L01FG01

Bu ürün bir biyobenzerdir.

Etki mekanizması

BEVAX, vaskülojenezin ve anjiogenezin temel etkeni olan insan vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) olarak bağlanır ve VEGF'nin, endotelyal hücreleri yüzeyindeki Flt- 1(VEGFR-1) ve KDR (VEGFR-2) reseptörlerine bağlanmasını inhibe eder. VEGF'nin biyolojik aktivitesini nötralize edilmesi tümör damarlanmalarını geri döndürür, kalan tümör damarlarını normalleştirir ve yeni tümör damarlanmalarının oluşumunu önler. Böylece dolaylı olarak tümör büyümesi engellenir.

Farmakodinamik etkiler

Bevacizumab veya bevacizumabın parenteral murin antikorlarının immün sistemi baskılanmış fare ksenotransplant kanser modellerine uygulanması, kolon, meme, pankreas ve prostat kanserleri dahil olmak üzere, insan kanserlerinde yaygın bir anti-tümör aktiviteyi meydana getirmiştir. Metastatik hastalığın ilerlemesi inhibe edilmiş ve mikrovasküler geçirgenlik azaltılmıştır.

Klinik etkililik çalışmaları

Metastatik kolorektal kanser (mKRK)

Önerilen bevacizumab (5 mg/kg vücut ağırlığı, iki haftada bir) dozunun güvenliliği ve etkililiği metastatik kolon veya rektum karsinomları üzerinde yapılan üç randomize, aktif- kontrollü klinik çalışmada, fluoropirimidin bazlı birinci basamak tedavisi ile kombine olarak incelenmiştir. Bevacizumab iki kemoterapi rejimi ile kombine edilmiştir:

AVF2107g: Her bir 6 haftalık siklusun toplam dört haftası için haftada bir

irinotekan/bolus 5- fluorourasil/folinik asit (IFL) programı (Saltz rejimi)

AVF0780g: Her biri 8 haftalık siklusun toplam 6 haftası için bolus 5-

fluorourasil/folinik asit (5-FU/FA) programı (Roswell Park rejimi)

AVF2192g: Birinci basamak irinotekan tedavisi için uygun olmayan hastalarda, her bir 8 haftalık siklusun toplam 6 haftası için bolus

5-fluorourasil/folinik asit (5- FU/FA) programı (Roswell Park rejimi)

mKRK hastalarında bevacizumab ile üç ek çalışma yürütülmüştür: Birinci basamak (NO16966), daha önce bevacizumab kullanılmamış ikinci basamak (E3200) ve bevacizumab ile birinci basamak tedavisi sırasında progresyon görülmüş ikinci basamak (ML18147). Bu çalışmalarda bevacizumab, FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatin), XELOX (kapesitabin/oksaliplatin) ve floropirimidin/irinotekan ve floropirimidin/oksaliplatin ile kombinasyon halinde aşağıdaki dozlarda uygulanmıştır:

NO16966: Oral kapesitabin ve intravenöz oksaliplatin (XELOX) ile kombinasyon halinde 3 haftada bir 7,5 mg/kg bevacizumab veya lökoverin artı 5-fluorourasil bolus ve ardından intravenöz oksaliplatinli 5-fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 2 haftada bir 5 mg/kg bevacizumab.

E3200: Lökoverin ve 5-fluorourasil bolus ve ardından intravenöz oksaliplatinli 5 fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 2 haftada bir 10 mg/kg bevacizumab

ML18147: Bevacizumab ile birinci basamak tedavisi sırasında progresyon görülmüş hastalarda, floropirimidin/irinotekan veya floropirimidin/oksaliplatinle kombinasyon halinde 2 haftada bir 5 mg/kg veya 3 haftada bir 7,5 mg/kg bevacizumab. İrinotekan veya oksaliplatin içeren tedavi rejimi birinci basamaktaki oksaliplatin veya irinotekan kullanımına göre değiştirilmiştir.

AVF2107g

Metastatik kolon veya rektum kanserlerinin birinci basamak tedavisinde bevacizumab-IFL kombinasyonunun değerlendirildiği randomize, çift kör, aktif kontrollü bir faz III çalışmadır. 813 hasta, IFL+plasebo (Kol 1) veya IFL+ bevacizumab (5 mg/kg, her iki haftada bir, Kol 2) alanlar olmak üzere randomize edilmiştir. 110 hastanın yer aldığı 3'üncü bir gruba bolus 5- FU/FA+bevacizumab (Kol 3) verilmiştir. Önceden belirlenmiş olan bevacizumabın IFL rejimi ile birlikteki güvenliliği saptanıp, kabul edilebilir bulunduğunda Kol 3'e hasta alımı durdurulmuştur. Tüm tedavilere hastalık progresyonuna kadar devam edilmiştir. Genel yaş ortalaması 59,4 olup, ECOG performans değeri hastaların %56,6'sında 0, %43'ünde 1, %0,4'ünde 2'dir. Hastaların %15,5'i daha önce radyoterapi almış ve %28,4'ü daha önce kemoterapi almıştır.

Çalışmanın öncelikli etkililik parametresi genel sağkalım olmuştur. Bevacizumabın IFL'ye eklenmesi genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranında istatistiksel açıdan anlamlı bir artışla sonuçlanmıştır (ayrıntılar için bkz. Tablo 4). Bevacizumabın klinik faydası, sağkalım ile ölçüldüğü gibi, yaş, cinsiyet, performans durumu, primer tümörün yeri, tutulan organ sayısı ve metastatik hastalığın süresi ile tanımlananlar dahil, önceden belirtilen tüm hasta alt gruplarında görülmüştür.

Bevacizumabın IFL kemoterapisi ile kombinasyon halindeki etkililik sonuçları Tablo 4'te sunulmaktadır.

Tablo 4: AVF2107g Çalışmasına Yönelik Etkililik Sonuçları

	AVF2107g
	Kol 1 IFL+Plasebo	Kol 2 IFL+bevacizumab
Hasta Sayısı	411	402
Genel Sağkalım
Medyan (ay)	15,6	20,3
%95 güven aralığı	14,29-16,99	18,46-24,18
Risk oranı	0,660
	(p değeri=0,00004)
Progesyonsuz Sağkalım
Medyan (ay)	6,2	10,6
Risk oranı	0,54
	(p-değeri <0,0001)
Genel Yanıt Oranı
Oran (yüzde)	34,8	44,8
	(p-değeri=0,0036)

Kol 3'ün sonlandırılmasından önce bu kola (5-FU/LV + bevacizumab) randomize edilen 110 hasta arasında, medyan genel sağkalım 18,3 ay ve medyan progresyonsuz sağkalım 8,8 ay olmuştur.

AVF2192g

Birinci basamak irinotekan tedavisi için uygun olmayan hastalarda, metastatik kolorektal

kanserin birinci basamak tedavisinde 5-FU/FA ile bevacizumab kombinasyonunun

değerlendirildiği randomize, çift kör, aktif kontrollü, bir faz II çalışmadır. 105 hasta 5- FU/FA+plasebo koluna ve 104 hasta 5-FU/FA+ bevacizumab (her iki haftada bir 5 mg/kg) koluna randomize edilmiştir. Tüm tedavilere altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmiştir. 5- FU/FA'yA her iki haftada bir 5 mg/kg bevacizumab ilave edilmesi, yalnızca 5- FU/FA kemoterapisine kıyasla daha yüksek objektif yanıt oranı, belirgin olarak daha uzun progresyonsuz sağkalım ve daha uzun sağkalım eğilimi ile sonuçlanmıştır.

AVF0780g

Metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde bevacizumabı 5-FU/FA ile kombinasyon halinde değerlendiren randomize, aktif kontrollü, açık etiketli AVF0780g faz II klinik çalışmasında medyan yaş 64 olmuştur. Hastaların %19'u önceden kemoterapi ve %14'ü ise önceden radyoterapi tedavisi görmüştür. 71 hasta bolus 5-FU/FA veya 5-FU/FA + bevacizumab (iki haftada bir, 5 mg/kg) alacak şekilde randomize edilmiştir. 33 hastadan oluşan bir üçüncü kol bolus 5-FU/FA + bevacizumab (iki haftada bir, 10 mg/kg) almıştır. Hastalar, hastalık progresyonuna dek tedavi edilmiştir. Çalışmanın primer sonlanım noktaları objektif yanıt oranı ve progresyonsuz sağkalım olmuştur. 5-FU/FA'ya iki haftada bir bevacizumab 5 mg/kg'nin eklenmesi, yalnız 5-FU/FA kemoterapisi ile karşılaştırıldığında, daha yüksek objektif yanıt oranlarına, daha uzun progresyonsuz sağkalıma ve daha uzun sağkalım yönünde bir eğilime neden olmuştur (bkz. Tablo 5). Bu etkililik verileri AVF2107g çalışmasından elde edilen veriler ile tutarlılık göstermiştir.

Bevacizumabı 5-FU/FA kemoterapisi ile kombinasyon halinde değerlendiren AVF0780g ve AVF2192g çalışmalarına ait etkililik verileri Tablo 5'te özetlenmektedir.

Tablo 5: AVF0780g ve AVF2192g çalışmaları için etkililik sonuçları

	AVF0780g			AVF2192g
	5-FU/FA	5-FU/FA + Bevacizumab	5-FU/FA + Bevacizumab	5-FU/FA + plasebo	5-FU/FA + Bevacizumab
Hasta sayısı	36	35	33	105	104
Genel sağkalım
Medyan zaman (ay)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
%95 GA				10,35-16,95	13,63-19,32
Risk oranı	-	0,52	1,01		0,79
p-değeri		0,073	0,978		0,16
Progresyonsuz sağkalım
Medyan zaman (ay)	5,2	9	7,2	5,5	9,2
Risk oranı		0,44	0,69		0,5
p-değeri	-	0,0049	0,217		0,0002
Genel yanıt oranı
Oran (%)	16,7	40	24,2	15,2	26
%95 GA	7,0-33,5	24,4-57,8	11,7-42,6	9,2-23,9	18,1-35,6
p-değeri		0,029	0,43		0,055
Yanıt süresi
Medyan zaman (ay)	UD	9,3	5	6,8	9,2
25-75 persentil (ay)	5,5-UD	6,1-UD	3,8-7,8	5,59-9,17	5,88-13,01

GA: Güven aralığı UD: Ulaşılamadı

a İki haftada bir 5 mg/kg

b İki haftada bir 10 mg/kg

c Kontrol grubuna göre

NO16966

Bu, 3 haftada bir planına göre uygulanan, oral kapesitabin ve i.v. oksaliplatinle (XELOX) kombinasyon halinde bevacizumab 7,5 mg/kg veya 2 haftada bir planına göre uygulanan, 5- fluorourasil boluslu lökoverin ve ardından iv okzaliplatinli 5-fluorourasil infüzyonu (FOLFOX- 4) ile kombinasyon halinde bevacizumab 5 mg/kg'nin incelendiği randomize, çift kör (bevacizumab için) bir faz III klinik çalışmadır. Çalışma iki bölümden oluşmuştur: Hastaların iki farklı tedavi grubuna (XELOX ve FOLFOX-4) randomize edildiği başlangıçtaki bir körleştirilmemiş 2 kollu bölüm (I. bölüm) ve hastaların dört tedavi grubuna (XELOX+plasebo, FOLFOX-4+plasebo, XELOX+ bevacizumab, FOLFOX-4+ bevacizumab) randomize edildiği, sonraki 2 x 2 faktöriyelli 4 kollu bölüm (II. bölüm). II. bölümde, tedavi ataması bevacizumab açısından çift kör olmuştur.

Çalışmanın II. bölümündeki 4 çalışma kolunun her birine yaklaşık 350 hasta randomize edilmiştir.

Tablo 6: N016966 Çalışmasındaki (mKRK) Tedavi Rejimleri

	Tedavi	Başlangıç Dozu	Plan
FOLFOX-4	Oksaliplatin	85 mg/m IV 2 sa	1. günde oksaliplatin
veya	Lökoverin	200 mg/m IV 2 sa	1. ve 2. günde lökoverin
FOLFOX-4 + bevacizumab	5- Fluorourasil	400 mg/m IV bolus, 600 mg/ m IV 22 sa	1. ve 2. günün her birinde 5- florourasil IV bolus/infüzyon
	Plasebo veya	5 mg/kg IV 30-90 dak.	2 haftada bir, 1. gün,
	bevacizumab		FOLFOX-4'ten önce
XELOX	Oksaliplatin	130 mg/m IV 2 sa	1. günde oksaliplatin
veya XELOX+	Kapesitabin	1000 mg/m oral günde iki kere	2 hafta oral kapesitabin günde iki kere (ardından
bevacizumab			tedavisiz 1 hafta)
	Plasebo veya	7,5 mg/kg IV 30-90	3 haftada bir, 1. gün,
	bevacizumab	dak.	XELOX'tan önce
5-Fluorourasil	: Lökoverinden	hemen sonra IV bolus enjeksiyonu

Çalışmanın primer etkililik parametresi progresyonsuz sağkalım süresi olmuştur. Bu çalışmada, iki primer amaç bulunmaktadır: XELOX'un FOLFOX-4'ten aşağı olmadığını göstermek ve FOLFOX-4 veya XELOX kemoterapisiyle kombinasyon halinde bevacizumabın tek başına kemoterapiden üstün olduğunu göstermek. Her iki eş primer amaç da karşılanmıştır:

Genel karşılaştırmada FOLFOX-4 içeren kollara kıyasla XELOX içeren kolların aşağı olmadığı, protokole uygun seçilebilir popülasyonda progresyonsuz sağkalım ve genel

sağkalım açısından gösterilmiştir.

Genel karşılaştırmada tek başına kemoterapi kollarına karşılık bevacizumab içeren kolların üstünlüğü, tedavi amaçlı analiz (TAA) popülasyonunda progresyonsuz sağkalım açısından gösterilmiştir (Tablo 7).

“Tedavi sırasındakiâ€� yanıt değerlendirmelerine dayanan ikincil progresyonsuz sağkalım analizleri, bevacizumabla tedavi edilen hastalara yönelik anlamlı oranda üstün ve toplu analizde gözlenen istatistiksel açıdan anlamlı faydayla tutarlı klinik faydayı doğrulamıştır (Tablo 5'te gösterilen alt grup analizleri).

Tablo 7: Üstünlük analizine yönelik önemli etkililik sonuçları (TAA popülasyonu, NO16966 Çalışması)

Sonlanım noktası (ay)	FOLFOX-4 veya XELOX + Plasebo (n=701)	FOLFOX-4 veya XELOX + Bevacizumab (n=699)	P-Değeri
Primer sonlanım noktası
Medyan Progresyonsuz Sağkalım**	8	9,4	0,0023
Risk oranı (%97.5 Güven Aralığı)	0,83 (0,72–0,95)
İkincil sonlanım noktası
Medyan Progresyonsuz Sağkalım (tedavi sırasında)**	7,9	10,4	<0,0001
Risk oranı (%97,5 Güven Aralığı)	0,63 (0,52-0,75)
Genel yanıt oranı (Araştırmacı değerlendirmesi)**	%49,2	%46,5
Medyan genel sağkalım*	19,9	21,2	0,0769
Risk oranı (%97,5 Güven Aralığı)	0,89 (0,76-1,03)

FOLFOX tedavi alt grubunda, medyan progresyonsuz sağkalım plasebo grubunda 8,6 ay ve bevacizumab tedavi grubunda 9,4 ay olmuştur (risk oranı: 0,89, %97,5 GA: [0,73; 1,08], p- değeri: 0,1871. XELOX tedavi grubunda buna denk gelen değerler 7,4'e karşı 9,3 ay, risk oranı: 0,77, %97,5 GA: [0,63; 0,94], p-değeri: 0,0026 şeklindedir).

FOLFOX tedavi alt grubunda, medyan genel sağkalım plasebo grubunda 20,3 ay ve bevacizumab tedavi grubunda 21,2 ay olmuştur (risk oranı: 0,94, %97,5 GA: [0,75; 1,16], p- değeri: 0,4937. XELOX tedavi grubunda buna denk gelen değerler 19,2'ye karşı 21,4 ay, risk oranı: 0,84, %97,5 GA: [0,68; 1,04], p-değeri: 0,0698 şeklindedir).

ECOG E3200

Bu, önceden tedavi edilen ileri evre kolorektal kanser hastalarında (ikinci basamak) 2 haftada bir planına göre uygulanan, 5-fluorourasil-lökoverin bolus ve ardından IV oksaliplatinli 5- fluorourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 10 mg/kg bevacizumabın incelendiği randomize, etkin madde kontrollü, açık etiketli bir faz III çalışmasıdır.

Kemoterapi kollarındaki FOLFOX-4 rejiminde, NO16966 Çalışmasına yönelik Tablo 6'da gösterilenlerle aynı dozlar ve plan kullanılmıştır.

Çalışmanın primer etkililik parametresi, randomizasyondan herhangi bir nedenden ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan genel sağkalımdır. Sekiz yüz yirmi dokuz hasta randomize edilmiştir (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab +_FOLFOX-4 ve 244 bevacizumab monoterapisi). Bevacizumabın FOLFOX-4'e eklenmesi sağkalımın istatistiksel açıdan anlamlı uzamasıyla sonuçlanmıştır. Progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler de gözlenmiştir (bkz. Tablo 8).

Tablo 8: E3200 Çalışmasına yönelik Etkililik Sonuçları

	E3200
	FOLFOX-4	FOLFOX-4+ bevacizumab
Hasta Sayısı	292	293
Genel Sağkalım
Medyan (ay)	10,8	13
%95 güven aralığı	10,2-11,86	12,09-14,03
Risk oranı	0,751 (p değeri=0,0012)
Progesyonsuz Sağkalım
Medyan (ay)	4,5	7,5
Risk oranı	0,518 (p değeri<0,0001)
Objektif Yanıt Oranı
Oran	%8,6	%22,2
	(p değeri<0,0001)

FOLFOX-4 ile tedavi edilen hastalara kıyasla bevacizumab monoterapisi alan hastalarda genel sağkalım süresinde anlamlı fark gözlenmemiştir. FOLFOX-4 koluna kıyasla bevacizumab monoterapisi kolunda progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranı daha düşüktür.

ML18147

Bu çalışma birinci basamakta bevacizumab içeren tedavi alan ve daha sonra hastalığında ilerleme görülen metastatik kolorektal kanser (mKRK) hastalarında bevacizumabın 2 haftada bir 5,0 mg/kg veya 3 haftada bir 7,5 mg/kg dozda floropirimidin bazlı kemoterapiyle kombine halde veya floropirimidin bazlı kemoterapinin tek başına kullanıldığı; faz III, randomize, kontrollü, açık- etiketli bir çalışmadır.

Bevacizumab ile birlikte veya bevacizumab olmaksızın, birinci basamakta floropirimidin/oksaliplatin veya floropirimidin/irinotekan bazlı kemoterapi alan ve tedavinin son 3 ay içinde sonlandığı, histolojik olarak metastatik kolorektal kanser olduğu kanıtlanmış ve hastalığında ilerleme görülmüş hastalar randomize (1:1) edilmiştir. Hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi uygulanmıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası genel sağkalım yani randomizasyondan sonra herhangi bir sebeple ölüme kadar geçen süre olarak belirlenmiştir.

Toplamda 820 hasta randomize edilmiştir. Floropirimidin bazlı kemoterapiye bevacizumabın

eklenmesi, ilk basamakta bevacizumab-içeren tedavi alan ve ilerleme görülen metastatik kolorektal kanser hastalarında sağkalım süresini klinik olarak anlamlı bir şekilde uzatmıştır (Tedavi amaçlı analiz (TAA):819) (bkz. Tablo 9).

Tablo 9: ML18147 Çalışmasına Yönelik Etkililik Sonuçları (TAA popülasyonu)

	ML18147
	Floropirimidin/ irinotekan veya floropirimidin/oksali platin bazlı kemoterapi	Floropirimidin/ irinotekan veya floropirimidin/oksali platin bazlı kemoterapi + bevacizumab
Hasta Sayısı	410	409
Genel Sağkalım
Medyan (ay)	9,8	11,2
Risk oranı (%95 güven aralığı)	0,81 (0,69, 0,94) (p-değeri=0,0062)
Progesyonsuz Sağkalım
Medyan (ay)	4,1	5,7
Risk oranı (%95 güven aralığı)	0,68 (0,59, 0,78) (p-değeri < 0,0001)
Genel Yanıt Oranı
Analiz edilen hasta sayısı	406	404
Oran (yüzde)	3,9	5,4
	(p-değeri=0,3113)

Progresyonsuz sağkalım sonuçlarında da klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenmiştir. Genel yanıt oranı iki tedavi kolunda da düşüktür ve farklılık anlamlı değildir.

E3200 çalışmasında 5 mg/kg/hafta'ya denk dozda bevacizumab daha önce bevacizumab kullanmamış hastalarda kullanılırken, ML18147 çalışmasında 2,5 mg/kg/hafta'ya denk dozda bevacizumab daha önce bevacizumabla tedavi edilmiş hasta grubunda kullanılmıştır. Özellikle hasta popülasyonları, daha önce bevacizumab ile tedavi edilip edilmeme durumu ve kemoterapi maruziyetindeki farklar nedeniyle, bu iki çalışmanın etkililik ve güvenlilik verilerinin çapraz karşılaştırması sınırlıdır.

5 mg/kg/hafta ve 2,5 mg/kg/hafta bevacizumab dozları genel sağkalım (risk oranı E3200 için 0,751 ve ML18147 için 0,81) ve progresyonsuz sağkalım (risk oranı E3200 için 0,581 ve ML18147 için 0,68) değerlerinde klinik olarak anlamlı fayda sağlamıştır. Güvenlilik açısından bakıldığında, Derece 3-5 advers etkilerin görülme insidansı E3200 çalışmasında ML18147 çalışmasına kıyasla daha fazladır.

Serviks kanseri

GOG-0240

Randomize, dört kollu, çok merkezli bir faz III çalışma olan GOG-0240 çalışmasında; sürekli, tekrarlayan veya metastatik serviks karsinomunun tedavisi için kemoterapi (paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve topotekan) ile kombinasyon halinde bevacizumabın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir.

Toplam 452 hasta, aşağıdaki tedavilerden birini almak üzere randomize edilmiştir:

3 haftada bir (q3w) 1. Günde 24 saatte IV 135 mg/m paklitaksel ve 2. Günde IV 50

mg/m sisplatin veya

Günde 3 saatte IV 175 mg/m paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m sisplatin (q3w)

veya 1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m paklitaksel ve 1. Günde IV 50 mg/m sisplatin (q3w)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Bevacizumabın farmakokinetiği ile ilgili veriler, solid tümörleri bulunan hastalarda yapılan 10 adet klinik çalışmadan elde edilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda bevacizumab IV infüzyon olarak uygulanmıştır. İlk infüzyon süresi 90 dakika olarak belirlenmiş, daha sonra infüzyon hızı tolerabiliteye göre belirlenmiştir.

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

Santral hacim (V) için tipik değer, IgG'ler ve diğer monoklonal antikorlar için tanımlanan aralık içinde, kadın ve erkek denekler için sırasıyla, 2,73 L ve 3,28 L olmuştur. Periferal hacim (V) için tipik değer, bevacizumab antineoplastik ajanlar ile birlikte uygulandığında, kadınlar ve erkekler için sırasıyla, 1,69 L ve 2,35 L olmuştur. Vücut ağırlığını düzelttikten sonra, erkek deneklerde kadınlardan daha geniş (+%20) bir Velde etmiştir.

Biyotransformasyon:

Tavşanlardaki bevacizumab metabolizmasının tek bir I.V. I-bevacizumab dozu uygulanması sonrasındaki değerlendirilmesi, bevacizumabın metabolik profilinin VEGF'ye bağlanmayan doğal IgG molekülü için beklenenle aynı olduğunu göstermiştir. Bevacizumabın metabolizması ve eliminasyonu endojen IgG'ye benzerdir, yani endotelyal hücreler dahil olmak üzere vücudun heryerinde, öncelikli olarak proteolitik katabolizma yoluyladır ve esas olarak böbrek ve karaciğer eliminasyonuna bağlı değildir. IgG'nin FcRn reseptörüne bağlanması hücresel metabolizmadan korunması ve uzun terminal yarı-ömür ile sonuçlanır.

Eliminasyon:

Klerens değeri, kadın ve erkek hastalarda ortalama olarak sırasıyla 0,188 ve 0,220 L/gün' e eşittir. Vücut ağırlığını düzelttikten sonra, erkek denekler kadınlardan daha yüksek bir bevacizumab klerensi (+%17) elde etmiştir. İki bölmeli modele göre, eliminasyon yarı ömrü tipik bir kadın hasta için 18, tipik bir erkek hasta için ise 20 gündür.

Düşük albümin düzeyi ve yüksek tümör yükü genellikle hastalık şiddetinin göstergesidir. Bevacizumab klerensi, albümin düzeyi ve tümör yükü ortalama değerlerde olan tipik bir hasta ile karşılaştırıldığında, düşük serum albümin düzeyi olan hastalarda yaklaşık olarak %30 daha hızlı ve daha yüksek tümör yükü olan hastalarda yaklaşık olarak %7 daha hızlı olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Bevacizumabın farmakokinetiği 1 - 10 mg/kg arasında değişen dozlarda doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Demografik özelliklerin etkilerini değerlendirmek için popülasyon farmakokinetikleri yetişkin ve pediyatrik hastalarda analiz edilmiştir. Yetişkinlerde sonuçlar bevacizumab farmakokinetiğinde yaşa bağlı olarak anlamlı bir farklılık göstermemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrekler bevacizumab metabolizması ve atılımı için majör organlar olmadığından,

bevacizumabın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer, bevacizumab metabolizması ve atılımı için majör bir organ olmadığından, bevacizumabın karaciğer bozukluğu olan hastalar üzerindeki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Bevacizumab farmakokinetiği, çocuk, adolesan ve genç erişkin toplam 152 hastada (7 ay ila 21 yaş ve 5,9 ila 125 kg aralığında), 4 klinik çalışmada popülasyon farmakokinetiği modeli kullanılarak değerlendirilmiştir. Ortaya çıkan farmakokinetik veriler, bevacizumabın dağılım hacmi ve klerensinin pediyatrik ve genç erişkin hastalarda, vücut ağırlığı ile normalize edildiğinde (vücut ağırlığı düştükçe maruziyet düşme eğiliminde olacak şekilde) karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir. Vücut ağırlığı hesaba katıldığında, yaşın bevacizumab farmakokinetiği ile ilişkili olmadığı görülmüştür.

Bevacizumabın farmakokinetiği, BO20924 çalışmasındaki 70 hasta (1,4 ila 17,6 yaş; 11,6 ila

77,5 kg) ve BO25041 çalışmasındaki 59 hasta (1 ila 17 yaş; 11,2 ila 82,3 kg) için yapılan pediyatrik popülasyon farmakokinetiği modeli ile iyi karakterize edilmiştir. BO20924 çalışmasında, bevacizumab maruziyeti, aynı dozda tipik yetişkin bir hastayla karşılaştırıldığında genellikle daha düşük olmuştur. BO25041 çalışmasında, bevacizumab maruziyeti, aynı dozda tipik yetişkin bir hastayla karşılaştırıldığında benzer olmuştur. Her iki çalışmada da bevacizumab maruziyetinin vücut ağırlığı düştükçe düşme eğiliminde olduğu gözlemlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunlarında yapılan 26 hafta süreli çalışmalarda, insanlarda beklenen ortalama terapötik serum konsantrasyonlarının altındaki ortalama bevacizumab serum konsantrasyonlarında, büyüme plakları açık genç hayvanlarda fizyal displazi gözlenmiştir. Tavşanlarda bevacizumabın, önerilen klinik dozun altındaki dozlarda yara iyileşmesini inhibe ettiği gösterilmiştir. Yara iyileşmesi üzerindeki etkilerinin tamamen geri döndürülebilir olduğu ortaya koyulmuştur.

Bevacizumabın mutajenik ve karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışmalar yapılmamıştır. Fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmek için hayvanlarda yapılmış spesifik çalışmalar bulunmamaktadır. Ancak hayvanlarla yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında ovaryum folikülü matürasyonunun inhibisyonu ve korpus luteumda azalma/korpus luteum yokluğu ile ovaryum ve uterus ağırlığında azalmanın yanı sıra menstrüel döngülerin sayısında bir azalma olduğu gösterildiğinden dişi fertilitesi üzerinde advers bir etki beklenebilir.

Bevacizumabın, tavşanlara uygulandığında embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir. Gözlenen etkiler arasında maternal ve fetal vücut ağırlığında azalma, fetal rezorpsiyon sayısında artış ve spesifik göze batan ve iskeletle ilişkili fetal malformasyonların insidansında artış yer almıştır.

Advers fetal sonuçlar, test edilen tüm dozlarda gözlenmiş olup bu dozların en düşüğü, 2 haftada bir 5 mg/kg alan insanlardakinden yaklaşık 3 kat daha fazla ortalama serum konsantrasyonu ile sonuçlanmıştır.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.