4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BEXSERO, 2 ay ve üzeri yaştaki kişilerin, Neisseria meningitidis grup B'nin neden olduğu invaziv meningokokal hastalığına karşı aktif bağışıklanması için endikedir. İnvaziv hastalığın farklı yaş gruplarındaki etkisi ile birlikte grup B suşlarının farklı coğrafi bölgelerdeki antijen çeşitliliği de aşılama sırasında göz önünde bulundurulmalıdır. Spesifik grup B suşlarına karşı koruma ile ilgili bilgi için bkz. Bölüm Farmakodinamik özellikler. BEXSERO'nun kullanımı, resmi tavsiyeler doğrultusunda olmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

Farklı popülasyonlarda dozlar:

Tablo 1: Pozoloji özeti

İlk dozun uygulandığı yaş	Primer Bağışıklama	Primer Dozlar Arasındaki Süre	Rapel
Bebekler, 2 aylık ila 5 aylık	Her biri 0,5 ml'lik 3 doz	En az 1 ay	Evet, primer seriler ve rapel dozu arasında en az 6 aylık bir süre ile 12 ila 15 aylık yaşta bir doz
	Her biri 0,5 ml'lik 2 doz	En az 2 ay
Bebekler, 6 aylık ila 11 aylık	Her biri 0,5 ml'lik 2 doz	En az 2 ay	Evet, primer seri ile rapel doz arasında en az 2 aylık süre bırakılarak yaşamın 2. yılında (12 ay ila 23 ay arasında) tek doz
Çocuklar, 12 aylık ila 23 aylık	Her biri 0,5 ml'lik 2 doz	En az 2 ay	Evet, primer seri ile rapel doz arasında 12-23 aylık süre bırakılarak tek doz
Çocuklar, 2 yaş ila 10 yaş	Her biri 0,5 ml'lik 2 doz	En az 1 ay	Resmi kılavuzlarla uyumlu olarak, primer seri sonrası meningokokal hastalık maruziyet riski bulunan bireylerde rapel doz değerlendirilmelidir
Adölesanlar (11 yaştan itibaren) ve erişkinler*

* 50 yaşın üzerindeki erişkinlerde veri mevcut değildir.

Uygulama şekli:

Aşı, tercihen bebeklerde uyluğun anterolateral bölgesine ve daha büyük hastalarda üst kolun deltoid kası bölgesine derin intramüsküler enjeksiyon şeklinde yapılmalıdır.

Aynı zamanda birden fazla aşı uygulanacaksa farklı enjeksiyon yerleri kullanılmalıdır.

Aşı intravenöz, subkutan ya da intradermal yolla uygulanmamalıdır ve aynı enjektör içerisinde başka aşılarla karıştırılmamalıdır.

Uygulama öncesinde BEXSERO'nun kullanımı ile ilgili talimatlar için bkz. Bölüm 6.6

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda BEXSERO'nun güvenliliği ve etkililiği tanımlanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

8 haftalıktan küçük bebeklerde BEXSERO'nun güvenliliği ve etkililiği tanımlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

50 yaşın üzerindeki kişilerde BEXSERO'nun güvenliliği ve etkililiği tanımlanmamıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bu tıbbi ürün etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan kişiler kullanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer aşılar gibi, BEXSERO uygulaması da akut şiddetli ateşli hastalık geçiren kişilerde ertelenmelidir. Bununla birlikte, soğuk algınlığı gibi minör bir enfeksiyonun varlığı aşılamanın ertelenmesine neden olmamalıdır.

İntravasküler yolla enjekte edilmemelidir.

Enjekte edilen tüm aşılarda olduğu gibi, aşılama sonrasında oluşabilecek anafilaktik reaksiyonlar için uygun tıbbi tedavi ve gözetim olanakları daima hazır durumda bulundurulmalıdır.

Aşılama ile bağlantılı olarak, iğne ile enjeksiyona psikojenik yanıt şeklinde, vazovagal reaksiyonlar (senkop), hiperventilasyon ya da strese bağlı reaksiyonlar dahil anksiyeteye bağlı reaksiyonlar ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.8). Bayılmaya bağlı yaralanmaların önlenmesine yönelik prosedürlerin hazır bulundurulması önemlidir.

BEXSERO trombositopenisi veya kanama bozuklukları olan kişilere intramüsküler uygulama kontrendike olacağından uygulanmamalıdır. Bu kişilere ancak potansiyel yararın risklerden fazla olması durumunda uygulanabilir.

Tüm aşılarda olduğu gibi, BEXSERO ile aşılama da aşılanan tüm kişilerde koruma sağlamayabilir. BEXSERO'nun dolaşımdaki tüm meningokok grup B suşlarına karşı koruma sağlaması beklenemez (bkz. Bölüm 5.1).

Birçok aşıda olduğu gibi, sağlık mesleği mensupları, bebekler ve çocukların (2 yaş altı) aşılanmasından sonra vücut sıcaklığında olabilecek yükselmelerin bilincinde olmalıdır. Aşılama

zamanında ve aşılamadan kısa bir süre sonra profilaktik antipiretik uygulaması, aşılama sonrası febril reaksiyonların insidansını ve şiddetini azaltabilir. Antipiretik ilaçlara, bebekler ve çocuklara (2 yaş altı) yönelik yerel kılavuzlar doğrultusunda başlanmalıdır.

Bağışıklığı baskılayıcı tedavi, genetik bozukluk veya diğer nedenlerle bağışıklık sistemi bozulmuş kişilerde BEXSERO ile aşılama sonrasında antikor yanıtı azalabilir. Kompleman eksikliği, aspleni veya splenik fonksiyon bozukluğu görülen kişilerdeki immünojenite verileri Bölüm 5.1'de gösterilmiştir.

Kalıtsal kompleman eksikliği (örn. C3 veya C5 yetmezliği) olan bireyler ve terminal kompleman aktivasyonunu inhibe eden tedavi (örn. ekulizumab) alan bireylerde, BEXSERO ile aşılama sonrası antikor gelişse bile, Neisseria meningitidis grup B kaynaklı invaziv hastalık riski daha yüksektir.

BEXSERO'nun 50 yaşın üzerindeki kişilerde kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Kronik hastalıkları olan kişilerde BEXSERO kullanımına ilişkin sınırlı veri vardır.

Çok prematüre bebekler (gebeliğin 28. haftası ve öncesinde doğanlar) ve özellikle solunum sistemi gelişimi eksikliği hikayesi olanlarda primer bağışıklama serilerinin uygulanmasında potansiyel apne riskine karşı 48-72 saat solunum sisteminin izlenmesi gerekmektedir. Bu grup bebekte aşılamanın yararı yüksek olduğundan, aşılama engellenmemeli ve ertelenmemelidir.

Enjektörün uç kapağı doğal kauçuk lateks içerebilir. Latekse bağlı alerjik reaksiyon gelişme riski çok düşük olmakla birlikte, sağlık çalışanları, bu aşıyı latekse karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilere uygulamadan önce risk yarar oranını göz önünde bulundurmalıdır.

Kanamisin, üretim sürecinin ilk aşamalarında kullanılmaktadır ve üretimin sonraki aşamalarında uzaklaştırılmaktadır. Nihai aşıda kanamisin bulunsa bile düzeyleri, doz başına 0,01 mikrogramın altındadır. BEXSERO'nun kanamisine duyarlı kişilerde güvenli kullanımı henüz saptanmamıştır.

BEXSERO, 0,5 ml'lik dozda 1mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermediği kabul edilebilir.

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer aşılarla kullanım

BEXSERO, parantez içerisinde belirtilen aşı antijenlerinin herhangi birinin monovalan ya da kombinasyon şeklindeki aşıları ile (difteri, tetanoz, aselüler boğmaca, Haemophilus influenzae tip b, inaktif çocuk felci aşısı, hepatit B, 7-valanlı konjüge pnömokok, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, su çiçeği ve konjuge meningokok A, C, W, Y aşısı) eş zamanlı olarak uygulanabilir.

Klinik çalışmalar, rutin aşıların tek başına uygulandığı gruptaki antikor cevabıyla karşılaştırıldığında BEXSERO ile eş zamanlı uygulanan rutin aşıların immün yanıtlarının BEXSERO uygulanmasından etkilenmediğini göstermiştir. Çalışmalar arasında inaktif çocuk

felci virüsü tip 2 ve konjüge pnömokok serotip 6B'ye yanıtlar açısından tutarsız sonuçlar bildirilmiş ve pertusis pertaktin antijenine karşı daha düşük antikor titreleri gözlemlenmiştir, fakat bu veriler klinik açıdan anlamlı bir etkileşime işaret etmemektedir.

BEXSERO ile yukarıda listelenen diğer aşıların eş zamanlı uygulanması sonrasında daha sık ortaya çıkan ateş, enjeksiyon yerinde hassasiyet, yeme alışkanlıklarında değişiklik ve iritasyon nedeniyle mümkün olduğu durumlarda aşılamaların farklı zamanlarda yapılması düşünülebilir. Profilaktik parasetamol kullanımı, BEXSERO ya da rutin aşıların immünojenitesini etkilemeksizin ateş insidansını ve şiddetini azaltır. Parasetamol dışında diğer antipiretiklerin immün yanıt üzerindeki etkisi çalışılmamıştır.

BEXSERO'nun yukarıda belirtilenlerden başka aşılarla bir arada kullanımı çalışılmamıştır.

Başka aşılarla bir arada verildiğinde BEXSERO farklı enjeksiyon yerlerinden uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Maruziyetin söz konusu olduğu gebeliklerle ilgili yeterli klinik veri mevcut değildir.

Gebe kadınlardaki potansiyel risk bilinmemektedir. Buna rağmen, meningokok enfeksiyonuna maruziyet açısından net bir riskin söz konusu olduğu durumlarda aşılama engellenmemelidir.

Dişi tavşanlara beden ağırlıkları bazında insan dozunun yaklaşık 10 katına eşdeğer dozlarda BEXSERO verildiği bir çalışmada herhangi bir maternal ya da fetal toksisite ya da gebelik, anne davranışı, dişi fertilitesi ya da post-natal gelişim üzerinde herhangi bir etki söz konusu olmamıştır.

Laktasyon dönemi

Emzirme sırasında kadınlar ve çocuklarda aşının güvenliliği ile ilgili veri mevcut değildir.

Emzirme sırasında aşı yapma kararı verilmeden önce fayda/risk oranı incelenmelidir.

Laktasyonun 29. gününe kadar aşılanan anne tavşanlarda ya da yavrularında herhangi bir advers reaksiyon görülmemiştir. BEXSERO'nun, laktasyon öncesinde aşılanan anne hayvanlarda immünojen olduğu görülmüştür ve yavrularda antikorlar tespit edilmiştir fakat sütteki antikor düzeyleri belirlenmemiştir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda fertilite ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarında dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir etki olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BEXSERO'nun araç ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir düzeydedir. Diğer yandan, Bölüm 4.8'de değinilen istenmeyen etkilerden bazıları, araç veya makine kullanma becerisini geçici olarak etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

BEXSERO'nun güvenliliği, en az bir BEXSERO dozu almış olan 10.565 katılımcıyı (2 aylık veya üzeri) kapsayan, 10'u randomize kontrollü klinik çalışma olan, toplam 17 çalışmada değerlendirilmiştir. BEXSERO alan katılımcılardan 6.837'si bebek ve çocuk (2 yaş altı), 1.051'i çocuk (2 ila 10 yaş) ve 2.677'si adölesan ve erişkin yaş gruplarında olmuştur. BEXSERO'nun primer bebek dozlarını alan katılımcılardan 3.285'i, yaşamın ikinci yılında rapel dozu almıştır.

Klinik çalışmalarda bebekler ve çocuklarda (2 yaş altı) gözlenen en yaygın lokal ve sistemik advers reaksiyonlar enjeksiyon yerinde hassasiyet ve eritem, ateş ve iritasyon olmuştur.

2, 4 ve 6 aylıkken aşılanan bebeklerle gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, BEXSERO rutin aşılar (şu antijenleri içeren: 7 valanlı konjüge pnömokok aşısı antijenleri, difteri, tetanoz, aselüler boğmaca, hepatit B, inaktif poliomyelit ve Haemophilus influenzae tip b) ile bir arada uygulandığında ateş (≥ 38ºC), katılımcıların %69 ila %79'u tarafından bildirilirken aynı oran tek başına rutin aşılar alan katılımcılarda %44 ila %59 olmuştur. BEXSERO ve rutin aşılar ile aşılanan bebeklerde ayrıca daha yüksek oranlarda antipiretik kullanımı da bildirilmiştir. BEXSERO tek başına uygulandığında ateş sıklığı, klinik çalışmalar sırasında uygulanan rutin bebek aşıları ile ilişkilendirilen ile benzer olmuştur. Ateş ortaya çıktığında bunu genellikle öngörülebilir bir seyir takip etmiş, olayların büyük kısmı aşılamadan sonraki gün itibariyle düzelmiştir.

Adölesanlar ve erişkinlerde gözlenen en yaygın lokal ve sistemik advers reaksiyonlar enjeksiyon yerinde ağrı, kırıklık ve baş ağrısı olmuştur.

Aşı serisinin sonraki dozları ile advers reaksiyonların sıklığında ya da şiddetinde herhangi bir artış olmamıştır.

Aşılama ile en azından olasılıkla ilişkili olduğu kabul edilen istenmeyen etkiler (primer bağışıklama ya da rapel doz sonrasında) sıklığa göre sınıflandırılmıştır.

İstenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (≥1/10)

Yaygın (≥1/100 ila <1/10) Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100) Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000)

Çok seyrek (<1/10.000)

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Her bir sıklık gruplaması içinde istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre verilmektedir.

Klinik çalışmalardan gelen bildirimlere ek olarak, pazara sunulmasından bu yana BEXSERO için dünya genelinden gelen katılımcı advers reaksiyon bildirimleri de aşağıda listelenmiştir. Bu advers reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllülük esası ile bildirildiğinden, bunların sıklıklarını güvenilir bir şekilde hesaplamak her zaman mümkün olmamaktadır. Bu nedenle sıklıkları bilinmiyor olarak listelenmiştir.

Bebekler ve çocuklar (10 yaşa kadar) Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Lenfadenopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar (anafilaktik reaksiyonlar dahil)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Yeme bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Uykulu olma, alışılmışın dışında ağlama, baş ağrısı Yaygın olmayan: Nöbetler (ateşli nöbetler dahil)

Bilinmiyor: Hipotonik-hiporesponsif atak, meningeal iritasyon (ense sertliği veya fotofobi gibi meningeal iritasyon belirtileri, aşılamanın hemen sonrasında ara sıra bildirilmiştir. Bu bulgular hafif ve geçici olmuştur)

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Deri renginde solukluk (rapel dozdan sonra seyrek) Seyrek: Kawasaki sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, kusma (rapel dozdan sonra yaygın olmayan sıklıkla)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü (12 ay ila 23 aylık çocuklar) (rapel dozdan sonra yaygın olmayan sıklıkla)

Yaygın: Döküntü (2 yaş ila 10 yaş bebekler ve çocuklar)

Yaygın olmayan: Egzama Seyrek: Ürtiker

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Eklem ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ateş (≥38°C), enjeksiyon yerinde hassasiyet (enjeksiyon yapılan uzuv hareket ettirildiğinde ağlama olarak tanımlanan enjeksiyon yerinde şiddetli hassasiyet dahil), enjeksiyon yerinde eritem, enjeksiyon yerinde şişlik, enjeksiyon yerinde sertlik, irritabilite

Yaygın olmayan: Ateş (≥40°C)

Bilinmiyor: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (enjeksiyon yapılan uzuvda bir aydan fazla sürebilen aşırı şişlik, enjeksiyon yeri veya etrafında su toplaması ve enjeksiyon yerinde nodül dahil)

Adölesanlar (11 yaştan itibaren) ve erişkinler Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Lenfadenopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar (anafilaktik reaksiyonlar dahil)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Bilinmiyor: Senkop ya da enjeksiyona vazovagal yanıtlar, meningeal iritasyon (ense sertliği veya fotofobi gibi meningeal iritasyon belirtileri, aşılamanın hemen sonrasında ara sıra bildirilmiştir. Bu bulgular hafif ve geçici olmuştur)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Döküntü

Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları

Çok yaygın: Kas ağrısı, eklem ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Enjeksiyon yerinde ağrı (normal günlük aktiviteleri yerine getirememe olarak tanımlanan enjeksiyon yerinde şiddetli ağrı dahil), enjeksiyon yerinde şişlik, enjeksiyon yerinde sertlik, enjeksiyon yerinde kızarıklık, kırıklık

Bilinmiyor: Ateş, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (enjeksiyon yapılan uzuvda bir aydan uzun sürebilen aşırı şişlik, enjeksiyon yeri veya etrafında su toplaması ve enjeksiyon yerinde nodül dahil)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08, faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Doz aşımı durumunda tüm yaşamsal fonksiyonların izlemi ve olası semptomatik tedavi önerilmektedir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.