BIFRIL PLUS 30/12.5 mg 28 film tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Hafif-orta dereceli esansiyel hipertansiyon tedavisi

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    Yetişkinler

    Sabit doz kombinasyonuna geçilmeden önce her bir bileşen (zofenopril ve hidroklorotiyazid) dozunun düzenlenmesi önerilir.

    Klinik olarak uygunsa, monoterapiden sabit doza doğrudan geçiş yapılabilir.

    Hacim veya tuz deplesyonu olmayan hastalar:

    Olağan etkin doz günde bir tablettir.

    Hacim veya tuz deplesyonu olduğundan kuşkulanılan hastalar:

    BİFRİL PLUS kullanımı önerilmez.

    Uygulama şekli:

    BİFRİL PLUS günde bir kez, yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı olarak kullanılmalıdır.

    Yutmayı kolaylaştırmak için, tabletler iki parçaya kırılabilir ve önerilen uygulama zamanında arka arkaya alınabilir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek/ karaciğer yetmezliği:

    Böbrek yetmezliği olan ve diyalize giren hastalar

    Hafif böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi > 45 ml/dk) hipertansif hastalarda, normal böbrek fonksiyonları olan hastalarla aynı doz seviyesinde ve günde bir kez BİFRİL PLUS kullanılabilir.

    Orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 45 ml/dk) kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4).

    Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) BİFRİL PLUS kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

    Diyalize devam eden hipertansif hastalarda BİFRİL PLUS kullanımı önerilmez.

    Karaciğer yetmezliği olan hastalar

    Tek başına 30 mg doz zofenoprilin yeterli olduğu hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hipertansif hastalarda, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla aynı doz rejimi kullanılabilir.

    Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hipertansif   hastalarda   BİFRİL PLUS

    kontrendikedir.

    Pediyatrik popülasyon:

    BİFRİL PLUS’ın çocuklar ve 18 yaş altındaki adolesanlarda güvenliliği ve etkinliği ispatlanmamıştır. Bu sebeple kullanımı önerilmez.

    Geriyatrik popülasyon (65 yaş üzeri):

    Normal kreatinin klerensine sahip yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

    Kreatinin klerensi düşük olan (45 ml/dk’dan az) yaşlı hastalarda BİFRİL PLUS kullanımı önerilmez.

    Kreatinin klerensi aşağıdaki Cockroft-Gault formülü kullanılarak serum kreatininden hesaplanabilir:

    KrKl (ml/dk) = [(140-yaş) x Ağırlık(kg)]

    72 x serum Kr (mg/dL)

    Yukarıdaki yöntem erkeklerdeki kreatinin klerensini verir. Kadınlar için, elde edilen değer 0.85 ile çarpılmalıdır.

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      • Zofenopril ya da diğer ADE inhibitörlerine aşırı duyarlılık

    • • Hidroklorotiyazid ya da diğer sülfonamid türevi maddelere aşırı duyarlılık

    • • Yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık

    • • Daha önce bir ADE inhibitörü tedavisine bağlı anjiyonörotik ödem hikayesi

    • • Sakubitril/valsartan tedavisi ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir. Sakubitril/valsartan tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar BİFRİL PLUS tedavisine başlanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

    • • Kalıtımsal/idiyopatik anjiyonörotik ödem

    • • Şiddetli karaciğer yetmezliği

    • • Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerens < 30 ml/dak.)

    • • Bilateral renal arter stenozu veya tek böbreklilerde unilateral renal arter stenozu

    • • Gebelikte kullanımı kontrendikedir

    • • BİFRİL PLUS ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      ZOFENOPRİL

      Hipotansiyon

      Diğer ADE inhibitörleri ve diüretiklerde olduğu gibi, BİFRİL PLUS özellikle ilk dozdan sonra kan basıncında belirgin bir düşmeye sebep olabilir. Komplike olmayan hipertansif hastalarda semptomatik hipotansiyon enderdir.

      Bu durumun diüretik tedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare ve kusma, hacim ve elektrolit kaybına uğramış hastalarda ya da şiddetli renin bağımlı hipertansiyon hastalarında meydana gelme olasılığı fazladır (Bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.8). Semptomatik hipotansiyon, böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği veya etmediği kalp yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir. Özellikle şiddetli derecede kalp yetmezliği sebebiyle yüksek dozda kıvrım diüretiği kullanan hastalarda, ya da hiponatremi veya fonksiyonel böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir. Semptomatik hipotansiyon riski artan hastalarda tedaviye tercihen hastane şartlarında, yakın tıbbi gözetim altında, düşük dozlarla ve doz ayarlamasını çok dikkatli yaparak başlanmalıdır. Mümkünse, BİFRİL PLUS tedavisine başlandığında diüretik tedavisi geçici olarak kesilmelidir.

      Aynı durum, aşırı hipotansiyonun miyokard infarktüsü veya serebrovasküler olayla sonuçlanabilecek angina pektoris veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar için de geçerlidir.

      Hipotansiyon gelişirse, hasta sırtüstü yatırılmalıdır. Hacmin intravenöz normal salin ile tamamlanması gerekebilir. İlk dozdan sonra hipotansiyonun oluşması, etkin müdahaleden sonra ilacın her bir bileşeni için dikkatli doz ayarlaması gerekliliğini ortadan kaldırmaz.

      Renovasküler hipertansiyonlu hastalar

      Bilateral renal arter stenozu ya da tek böbreklilerde tek böbreğe giden arterde stenozu olan hastaların ADE inhibitörleriyle tedavisi sırasında, şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artar. Diüretik tedavisi de buna yol açan bir faktör olabilir. Unilateral renal arter stenozu olan hastalarda, sadece serum kreatinininde hafif değişikliklerle birlikte renal fonksiyon kaybı olabilir.

      Bu hastalarda, tedaviye sıkı tıbbi gözetim altında düşük dozla, dikkatli doz düzenlemesi ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesiyle başlanmalıdır.

      Böbrek yetmezliği olan hastalar

      Uygun görüldüğü sürece tedavi sırasında böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir. ADE inhibitörlerine bağlı böbrek yetmezliği, başlıca şiddetli kalp yetmezliği veya renal arter stenozu gibi altta yatan böbrek hastalığı bulunan hastalar için bildirilmiştir. Önceden böbrek hastalığı olmayan bazı hastalarda, özellikle eş zamanlı olarak bir diüretik de verildiğinde, kan üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış meydana gelmiştir. Her bir bileşenin dozunun azaltılması gerekebilir. Tedavinin ilk birkaç haftası boyunca böbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesi önerilir.

      Diyalize giren hastalar

      Yüksek akışlı (high-flux) poliakrilonitril membranlar (AN 69 gibi) kullanılarak diyaliz uygulanan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, hemodiyaliz uygulamasının ilk bir iki dakikası içinde yüzde şişme, flushing, hipotansiyon ve dispne gibi anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir. Bu gibi hastalarda alternatif membranlar ve alternatif bir antihipertansif ilaç kullanılması önerilir.

      Hemodiyaliz uygulanan miyokard enfarktüslü hastalarda zofenoprilin etkinliği ve güvenliliği saptanmamıştır, bu sebeple bu hastalarda kullanılmamalıdır.

      LDL aferezisinde olan hastalar

      Dekstran sülfatla LDL aferezisi uygulanan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, yüksek akışlı (high-flux) membranlarla hemodiyaliz uygulanan hastalarda görülenlere benzer anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir (yukarıya bakınız). Bu hastalarda başka bir sınıf antihipertansif ilacın kullanılması önerilir.

      Desensitizasyon süresince ya da böcek ısırmasından sonra görülen anaflaktik reaksiyonlar

      Nadiren, desensitizasyon sırasında (hymenoptera venom gibi) ya da böcek ısırıkları sonrasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda yaşamı tehdit edici boyutta anafilaktik reaksiyonlar yaşadıkları görülmüştür. Aynı hastalarda, bu reaksiyonlardan her desensitizasyon öncesinde ADE inhibitörü tedavisini geçici olarak durdurmak suretiyle sakınılabilir, ancak ilaç dikkatsizce tekrar uygulandığı takdirde bu reaksiyonlar tekrar yaşanmıştır. Bu nedenle, bu tür desensitizasyon süreçleri uygulanan ve ADE inhibitörüyle tedavi gören hastalarda dikkatli olunmalıdır.

      Böbrek transplantasyonu

      Yakın zamanda böbrek transplantasyonu geçirmiş hastalarda BİFRİL PLUS kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim yoktur. Bu nedenle transplant alıcılarında kullanımı önerilmez.

      Primer aldosteronizm

      Primer aldosteronizm hastaları genellikle renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etkili olan antihipertansif ürünlere yanıt vermeyeceklerdir. Bu nedenle zofenopril kullanımı önerilmez

      Hipersensitivite / Anjiyoödem

      ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda, çoğunlukla tedavinin ilk haftalarında görülmek üzere yüz, kollar-bacaklar, dudaklar, mukoz membranlar, dil, glotis ve/veya larinksde anjiyoödem oluşabilir. Bununla birlikte nadir vakalarda bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüyle uzun süre tedavi sonrasında ağır anjiyoödem gelişebilir. ADE inhibitörleriyle tedavi derhal kesilmeli ve başka bir sınıf antihipertansif ürünle değiştirilmelidir.

      Dil, glotis ve larinksi tutan bir anjiyoödem ölümcül olabilir. Hemen verilecek 1:1000’lik subkutan adrenalin çözeltisi (0.3-0.5 ml) ya da yavaş intravenöz adrenalin 1 mg/ml (tarif edildiği gibi seyreltilmeli), EKG ve kan basıncının sıkı takibi ve gerekirse daha fazlasından oluşan acil tedavi sağlanmalıdır. Hasta, hastaneye yatırılmalı, en az 12-24 saat takip edilmeli ve belirtiler tamamıyla kaybolana kadar taburcu edilmemelidir.

      Solunum sıkıntısı olmaksızın sadece dilde şişme olduğu durumlarda bile, antihistamin ve kortikosteroidler ile tedavi yeterli olmayabilir bu nedenle hastaların takip edilmesi gerekir. ADE inhibitörleri siyah hastalarda siyah olmayan hastalara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.

      ADE inhibitörü tedavisiyle ilgisi olmayan, anjiyoödem hikayesi olan hastalarda bir ADE inhibitörü aldıklarında anjiyoödem riski artabilir (Bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar).

      ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskini artırabileceğinden kontrendikedir. BİFRİL PLUS tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Sakubitril/valsartan tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar BİFRİL PLUS tedavisine başlanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

      ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte kullanımı anjiyoödem riskinin artmasına sebep olabilir (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veya solunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın havayollarının veya dilin şişmesi) (Bkz. Bölüm 4.5). ADE inhibitörü kullanan hastalarda rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

      Öksürük

      ADE inhibitörleriyle tedavi süresince, tedavinin kesilmesiyle kaybolacak kuru ve üretken olmayan bir öksürük oluşabilir. ADE inhibitörüne bağlı öksürük, diferansiyel öksürük tanısı kapsamında dikkate alınmalıdır.

      Karaciğer yetmezliği

      Nadiren, ADE inhibitörleri kolestatik sarılıkla başlayıp fulminan hepatik nekroza ve (bazen) ölüme giden bir sendroma yol açabilirler. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörü almakta olan hastalarda sarılık ya da karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme olduğu zaman ADE inhibitörü kesilmeli ve uygun tıbbi takip yapılmalıdır.

      Serum potasyum:

      ADE inhibitörleri, aldosteron salınımını inhibe ettikleri için hiperkalemiye neden olabilir. Bu etki, böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda genellikle anlamlı değildir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve/veya potasyum suplemanları (tuz katkıları dahil), potasyum tutucu diüretikler, heparin, trimetoprim veya ko-trimoksazol olarak da bilinen trimetoprim/sülfametoksazol ve özellikle aldosteron antogonistleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri alan hastalarda hiperkalemi oluşabilir. Potasyum tutucu diüretikler ve anjiyotensin reseptör blokerleri, ADE inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve serum potasyum ile böbrek fonksiyonları izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

      Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı:

      ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez. (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

      Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

      Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

      Cerrahi girişim/Anestezi

      Kompensatuar renin salınımına sekonder olarak anjiyotensin II formasyonunu bloke edebileceğinden, ADE inhibitörleri, genel cerrahi girişimler veya anestezi sırasında hastalarda hipotansiyon veya hatta hipotansif şoka yol açabilirler. ADE inhibitörlerini kesmek mümkün değilse, intravasküler ve plazma hacimleri dikkatlice izlenmelidir.

      Aortik ve mitral valf stenozu/Hipertrofik kardiyomiyopati

      Mitral valf stenozu ve sol ventriküler çıkış yolu obstrüksiyonu olan hastalarda ADE inhibitörleri dikkatli kullanılmalı ve kardiyojenik şok ve belirgin hemodinamik obstrüksiyonlarda da bunların kullanımından kaçınılmalıdır.

      Nötropeni/Agranülositoz

      ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Nötropeni riski doz ve tipe bağlı gibi görünmektedir ve hastanın klinik durumuna bağlıdır. Komplike olmayan hastalarda nadiren görülür ancak böbrek yetmezliği olan hastalarda özellikle de sistemik lupus eritematozus, skleroderma gibi kollajen vasküler bir hastalıkla birlikte olduğunda, immün sistemi baskılayan ajanlarla tedavi, allopurinol ya da prokainamidle tedavi veya bu komplike faktörlerin bileşimiyle birlikte görülebilir. Bu hastaların bir kısmında bazen yoğun antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ciddi enfeksiyonlar gelişmiştir.

      Bu tip hastalarda zofenopril kullanılırsa, tedaviden önce, zofenopril tedavisinin ilk 3 ayı boyunca 2 haftada bir ve ondan sonra da periyodik olarak akyuvar sayımı yapılması önerilir. Lökosit sayımının yapılması gerektiğinde, tüm hastalara tedavi süresince herhangi bir enfeksiyon belirtisi gördüklerinde (örn. boğaz ağrısı, ateş) bildirmeleri söylenmelidir. Nötropeni (nötrofil sayısı 1000/mm³’ten az) tespit edilir ya da şüphelenilirse zofenopril ve eş zamanlı diğer ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.5) bırakılmalıdır. Nötropeni, ADE inhibitörünün kesilmesiyle düzelir.

      Sedef hastalığı

      ADE inhibitörleri sedef hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

      Proteinüri

      Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan ya da nispeten yüksek dozda ADE inhibitörü kullanmakta olan hastalarda proteinüri oluşabilir. Önceden böbrek hastalığı olan hastalarda tedaviden önce ve daha sonra da periyodik olarak idrarda protein hesaplaması (sabah ilk idrarda dip-stick ile) yapılmalıdır.

      Diyabetik hastalar

      Bir ADE inhibitörüyle tedavinin ilk ayı boyunca, daha önceden oral antidiyabetik ürünler ya da insülinle tedavi edilmiş olan diyabetik hastalarda glisemi düzeyleri yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

      Lityum

      Lityum ve BİFRİL PLUS kombinasyonu genellikle önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

      Etnik farklılıklar

      Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinde olduğu gibi, zofenopril siyah ırkta kan basıncını düşürmede, siyah olmayanlara göre daha az etkili olabilir.

      Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri siyah hastalarda siyah olmayanlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.

      Gebelik

      Gebelik sırasında ADE inhibitörlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisinin devamı gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımında kanıtlanmış bir güvenlilik profili bulunan alternatif anti-hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda, ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve eğer uygun ise alternatif bir tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

      HİDROKLOROTİYAZİD

      Böbrek bozukluğu

      Böbrek hastalığı olan hastalarda tiyazidler azotemiyi arttırabilir. Bu etkin maddenin kümülatif etkileri böbrek fonksiyonları bozulmuş kişilerde gelişebilir. Protein dışı azottaki artıştan anlaşılacağı üzere progresif böbrek yetmezliği belirgin hale gelirse, diüretik tedavisinin kesilmesi de dikkate alınarak tedavinin yeni baştan dikkatlice değerlendirilmesi gerekir.

      Karaciğer bozukluğu

      Sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler hepatik komayı hızlandırabileceğinden, karaciğer fonksiyonları bozulmuş ya da ilerleyici karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazidler dikkatli kullanılmalıdır.

      Metabolik ve endokrin etkiler

      Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. İnsülin ya da oral hipoglisemik ajanların dozunun ayarlaması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5). Tiyazid tedavisi süresince maskelenmiş diyabet belirgin hale gelebilir.

      Kolesterol ve trigliserid düzeylerindeki artışlar tiyazid diüretik tedavisi ile ilişkilendirilmiştir. Bazı hastalarda tiyazid tedavisi hiperürisemi ve/veya gutu hızlandırabilir.

      Elektrolit dengesizliği

      Diüretikle tedavi edilen her hastada olduğu gibi, uygun aralıklarla periyodik olarak serum elektrolitlerinin tayini yapılmalıdır.

      Hidroklorotiyazid gibi tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) yol açabilirler. Sıvı ya da elektrolit dengesizliği uyarısını veren belirtiler ağız kuruluğu, susuzluk hissi, güçsüzlük, letarji, uyuşukluk, yorgunluk, kas ağrıları ya da krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı ile kusma gibi gastrointestinal rahatsızlıklardır.

      Tiyazid diüretiklerinin kullanımıyla hipokalemi gelişebilmekle birlikte, zofenopril ile birlikte uygulanan tedavi, diüretiğe bağlı hipokalemiyi azaltabilir. Karaciğer sirozu olan hastalarda, sık diürez yaşayan hastalarda, oral elektrolit alımı yetersiz olan hastalarda ve aynı anda kortikosteroidler ya da ACTH ile tedavi gören hastalarda hipokalemi riski en fazladır (Bkz. Bölüm 4.5).

      Ödemli hastalarda sıcak havalarda dilüsyonel hiponatremi görülebilir. Klorür eksikliği genellikle hafiftir ve tedavi gerektirmez.

      Tiazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilirler ve bilinen kalsiyum metabolizması bozukluğu olmadığı halde serum kalsiyumunda aralıklı ve hafif yükselmeye neden olabilirler. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir. Paratiroid fonksiyonuyla ilgili testler yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

      Tiyazidlerin magnezyumun üriner atılımını arttırdığı gösterilmiştir, bu da hipomagnezemi ile sonuçlanabilir.

      Lupus eritematozus

      Tiyazid kullanımıyla sistemik lupus eritematozusun alevlenmesi ya da aktivasyonu bildirilmiştir.

      Melanom dışı cilt kanseri

      Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

      Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhal bildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir. (ayrıca Bkz. Bölüm 4.8).

      Anti-doping testi

      Bu ilaçta bulunan hidroklorotiyazid bir anti-doping testinde pozitif analitik sonuç oluşturabilir.

      Diğer

      Alerji ya da bronşiyal astım öyküsü olan veya olmayan hastalarda duyarlılık reaksiyonları görülebilir.

      Tiyazid diüretikleri ile fotosensitivite reaksiyon vakaları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonları meydana gelirse, tedavinin kesilmesi önerilir. Eğer diüretiğin yeniden uygulanmasının lüzumlu olduğu kararı verilirse, güneşe ya da suni UVA’ya maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.

      ZOFENOPRİL/HİDROKLOROTİYAZİD KOMBİNASYONU

      Her bir bileşenle ilgili uyarılara ek olarak aşağıdakiler de gözlenmelidir:

      Gebelik

      BİFRİL PLUS kullanımı gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6)

      Böbrek yetmezliği olan hastalar

      Böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda zofenopril ve hidroklorotiyazidin etkileri düşünülürse, orta - şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi < 45 ml/dk) hastalara BİFRİL PLUS uygulanmamalıdır.

      Hipokalemi riski

      Bir ADE inhibitörü ile bir tiyazid diüretiğin kombinasyonu hipokalemi oluşma olasılığını ortadan kaldırmaz. Serum potasyumunun düzenli takibi yapılmalıdır.

      Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu

      Bu ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        Eş zamanlı kullanımı önerilmeyen kombinasyonlar:

        Potasyum tutucu diüretikler, potasyum suplemanları, potasyum içeren tuz katkıları veya serum potasyumunu artıran diğer ajanlar: Serum potasyum genellikle normal sınırlar içerisinde kalmasına rağmen, zofenopril ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalaemi oluşabilir. Potasyum tutucu diüretikler (spironolakton, triamteren ya da amilorid gibi), potasyum suplemanları, ya da potasyum içeren tuz katkıları serum potasyumunda belirgin

        artışa yol açabilirler. Trimetropimin, amilorid gibi potasyum tutucu diüretik benzeri davrandığı bilindiğinden, Zofenopril, trimetoprim ve    ko-trimoksazol

        (trimetoprim/sülfametoksazol) gibi serum potasyumu artıran diğer ajanları ile birlikte uygulanması durumunda ayrıca dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle, zofenoprilin yukarıda belirtilen ilaçlar ile kombinasyonu tavsiye edilmez. Eş zamanlı kullanım endike ise, dikkatle ve serum potasyumu sık sık izlenerek kullanılmalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.4).

        ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri veya aliskiren: Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RASS etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

        Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenler:

        Diüretikler (tiyazid ya da kıvrım diüretikleri): Zofenopril ile tedaviye başlanırken yüksek doz diüretiklerle önceden yapılan tedavi hacim kaybı ve hipotansiyon riski ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Hipotansif etkiler diüretiğin kesilmesiyle, hacim veya tuz alımının arttırılmasıyla ya da tedaviye düşük dozda zofenopril ile başlanarak azaltılabilir.

        Anestetik farmasötik ürünler: ADE inhibitörleri bazı anestetik farmasötik ürünlerin hipotansif etkilerini arttırabilirler.

        Narkotikler/Trisiklik antidepresanlar/Antipsikotikler/Barbitüratlar: Postüral hipotansiyon gelişebilir.

        Diğer antihipertansif maddeler (ör. beta blokörler, alfa blokörler, kalsiyum antagonistleri): İlave hipotansif etki ya da hipotansif etkide güçlenme olabilir. Nitrogliserin veya diğer nitratlarla ya da diğer vazodilatörlerle tedavide dikkatli olunmalıdır.

        Simetidin: Hipotansif etki riskini arttırabilir.

        Siklosporin: Eş zamanlı olarak ADE inhibitörleri siklosporin ile ile birlikte kullanıldığında hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyumun izlenmesi tavsiye edilir.

        Heparin: Eş zamanlı olarak ADE inhibitörleri heparin ile birlikte kullanıldığında hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyumun izlenmesi tavsiye edilir.

        Allopurinol, prokainamid, sistemik kortikosteroidler, sitostatik ya da immünosüpresif ajanlar: Eş zamanlı olarak ADE inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında aşırı duyarlılık reaksiyonları riskinde artış olur. Diğer ADE inhibitörlerinden elde edilen veriler eş zamanlı kullanım durumunda lökopeni riskinde artışı göstermektedir.

        Antidiyabetikler: Nadiren ADE inhibitörleri diyabetiklerde, insülin ve sülfonilüreler gibi oral antidiyabetiklerin glukoz düşürücü etkilerini güçlendirebilmektedirler. Böyle durumlarda ADE inhibitörleriyle tedavi süresince, antidiyabetiğin dozunu azaltmak gerekli olabilir.

        Yüksek akışlı diyaliz membranlarıyla hemodiyaliz: Eş zamanlı olarak ADE inhibitörleri kullanıldığında anafilaktoid reaksiyonların riskinde artış olur.

        Sempatomimetikler: ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilirler; arzu edilen etkinin sağlandığını kesinleştirmek için hastalar dikkatlice izlenmelidir.

        Antasitler: ADE inhibitörlerinin biyoyararlanımını azaltırlar.

        Yiyecekler: Zofenopril emiliminin miktarını değil ama hızını azaltabilirler.

        Altın: Enjektabl altın (örneğin sodyum orotiyomalat) uygulamasını takiben nitritoid reaksiyonları (kızarma, bulantı, sersemlik gibi vasodilatasyon semptomları ve çok şiddetli olabilen hipotansiyon) ADE inhibitörü tedavisi alan hastalarda daha sık rapor edilmiştir.

        İlave bilgiler

        CYP enzimleri: Zofenoprilin, CYP enzimleriyle metabolize olan diğer etkin maddelerle etkileşimine ait doğrudan klinik veri mevcut değildir. Bununla birlikte, zofenopril ile yapılan in vitro metabolik çalışmalar, zofenoprilin CYP enzimleriyle metabolize olan aktif maddelerle potansiyel etkileşimi olmadığını göstermiştir.

        HİDROKLOROTİYAZİD

        Aşağıdakilerle eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirir:

        Kolestiramin ve kolestipol reçineleri: Hidroklorotiyazid emilimi anyonik değişim reçineleri varlığında bozulur. Gerek kolestiramin gerekse kolestipol reçinelerinin tek dozları hidroklorotiyazidi bağlar ve gastrointestinal kanaldan emilimini sırasıyla %85 ve %43 azaltır.

        Sülfonamid diüretikler bu ilaçlardan en az bir saat önce ya da dört ila altı saat sonra alınmalıdır.

        Kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin B (parenteral), karbenoksolon, stimülan laksatifler: Hidroklorotiyazid ile birlikte uygulandığında elektrolit kaybı şiddetlenebilir, özellikle hipokalemi olabilir.

        Kalsiyum tuzları: Tiyazid diüretikleriyle birlikte uygulandığında azalmış atılıma bağlı olarak serum kalsiyum düzeyleri artabilir.

        Kardiyak glikozidler: Tiyazide bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitale bağlı kardiyak aritmiye neden olur.

        Torsade de pointes ile ilişkili ilaçlar: Hipokalemi riski nedeniyle, hidroklorotiyazid, bazı antiaritmikler, bazı antipsikotikler gibi torsade de pointes ile ilişkili ilaçlar ve torsade de pointes oluşturduğu bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

        Pressör aminler (örn. adrenalin): Pressör aminlere olasılıkla azalmış, ancak hidroklorotiyazidle birlikte kullanımını engellemeye yeterli olmayan yanıt söz konusudur.

        Kas gevşeticiler, non-depolarizanlar (ör. tubokürarin): Hidroklorotiazid ile birlikte kullanıldığında kas gevşeticilere yanıt olasılığı artar.

        Amantadin: Tiyazid, amantadinin neden olacağı istenmeyen etkilerin riskini arttırabilir.

        Gut tedavisinde kullanılan ilaçlar (probenesid, sülfinpirazon, allopürinol): Hidroklorotiyazid, serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden ürikozürik ilaçların doz ayarlaması gerekli olabilir. Probenesid ya da sülfinpirazonda doz artırımı gerekli olabilir. Tiyazid diüretiklerinin birlikte uygulanması allopürinole karşı aşırı duyarlılık reaksiyonlarını arttırabilir.

        İlave bilgiler

        Laboratuvar test etkileşimleri: Kalsiyum metabolizması üzerine olan etkilerinden dolayı, tiyazidler paratiroid işlevi ile ilgili testlerle etkileşebilirler.

        ZOFENOPRİL/HİDROKLOROTİYAZİD KOMBİNASYONU

        Her bir bileşenle ilgili etkileşimlere ek olarak aşağıdakiler gözlenmelidir:

        Eş zamanlı kullanımı önerilmeyen kombinasyonlar:

        Lityum: Tiyazid diüretiklerinin eş zamanlı kullanımı lityum toksisitesi riskini arttırabilir ve ADE inhibitörleriyle zaten artmış olan lityum toksisitesi riski daha da artabilir.

        Bu nedenle, BİFRİL PLUS lityum ile birlikte önerilmez ve eğer kombinasyon mutlaka gerekliyse serum lityum düzeylerinin dikkatlice takibi yapılmalıdır.

        Klinik kimya: Tiyazid herhangi bir tiroid rahatsızlığı belirtisi göstermeksizin serum PBI (proteine bağlı iyot) düzeylerini azaltabilir.

        Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenler:

        Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (ASA > 3 g/gün dahil): Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların kullanımı ADE inhibitörleri ve diüretiklerin antihipertansif etkilerini azaltabilir. Ayrıca NSAİİ’ler ve ADE inhibitörlerinin, böbrek fonksiyonunu azaltabilirken, serum potasyumundaki artış üzerinde ek bir etki yaptıkları belirtilmiştir. Bu etkiler prensip olarak geri dönüşlüdür ve özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda ortaya çıkarlar. Nadiren, özellikle yaşlılar ve dehidrate olanlar gibi anormal böbrek fonksiyonları olan hastalarda akut böbrek yetmezliği gelişebilir.

        Alkol: ADE inhibitörü ve hidroklorotiyazidin hipotansif etkisini arttırır.

        Trimetoprim: ADE inhibitörleri ve hidroklorotiyazid ile birlikte trimetoprimin uygulanması hiperkalemi riskini arttırır.

        Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

        Özel popülasyonlara ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

        Pediyatrik popülasyon:

        Pediyatrik popülasyona ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

        • 4.6. Gebelik ve laktasyon

          Genel tavsiye:

          Gebelikte kontrendike olmakla birlikte,

          Gebelik kategorisi: Tüm trimesterler için D’dir.

          Çocuk Doğurma Potansiyeli Bulunan Kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon) Gebelik planlandığı veya meydana geldiğinde, ADE inhibitörleri derhal kesilmeli ve mümkün olduğunca hızlı bir şekilde alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

          Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar etkin doğum kontrol yöntemi kullandığından emin olmalıdır.

          Gebelik dönemi

          Zofenopril ve hidroklorotiyazid

          Bu kombinasyon üründeki ayrı ayrı bileşenlerin gebelik üzerindeki etkileri göz önünde bulundurularak, BİFRİL PLUS’ın gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

          Zofenopril

          ADE inhibitörü tedavisi devamının gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımda kanıtlanmış bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, ADE inhibitörleri ile tedavi hemen kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.

          Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrinde ADE inhibitörleriyle tedavinin insan fetotoksisitesine (böbrek fonksiyonu yetmezliği, oligohidramnios ve kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrasonla kontrolü önerilir. Anneleri ADE inhibitörleri alan bebekler hipotansiyon açısından yakın takibe alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

          Hidroklorotiyazid

          Gebelik süresince, özellikle ilk trimestr döneminde hidroklorotiyazid kullanımı için sınırlı deneyim vardır. Hayvan çalışmaları yetersizdir.

          Hidroklorotiyazid plasentayı geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması temelinde ikinci ve üçüncü trimestr döneminde kullanımı fetüs-plasenta perfüzyonunu tehlikeye atabilir ve fetüs ve yeni doğan üzerinde sarılık, elektrolit dengesinin bozulması ve trombositopeni gibi etkilere yol açabilir.

          Hidroklorotiyazid, plazma hacmi azalması ve plasental hipoperfüzyon riski sebebiyle gebelik ödemi, gebelik hipertansiyonu veya preeklampsi için hastalığın gidişatı üzerinde faydalı bir etki olmaksızın kullanılmamalıdır.

          Hidroklorotiyazid başka bir tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde hamile kadınlarda esansiyel hipertansiyon için kullanılmamalıdır.

          Laktasyon dönemi

          Emzirme süresince BİFRİL PLUS kullanımı ile ilgili bilgi bulunmadığından, BİFRİL PLUS önerilmemektedir ve emzirme boyunca özellikle yenidoğan ya da preterm bebek emziriliyorsa güvenlilik profilinin daha iyi olduğu ispatlanmış bir alternatif tedavi tercih edilmelidir.

          Hidroklorotiyazid

          Hidroklorotiyazid küçük miktarlarda insan sütüne geçer. Tiyazidler yoğun diüreze neden oldukları yüksek dozlarda süt üretimini durdurabilir. Emzirme döneminde BİFRİL PLUS kullanımı önerilmemektedir. Eğer BİFRİL PLUS emzirme döneminde kullanılırsa, doz mümkün olduğu kadar düşük tutulmalıdır.

          Üreme yeteneği/ Fertilite

          BİFRİL PLUS’ın üreme yeteneği/fertilite üzerine bilinen bir etkisi yoktur.

          • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

            Araç ve makine kullanma becerisi üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç ya da makineleri kullanırken duruma göre uyuklama, baş dönmesi ya da yorgunluk görülebileceği hatırlanmalıdır.

            • 4.8. İstenmeyen etkiler

              Zofenopril ve hidroklorotiyazid almak üzere randomize edilmiş 597 hastayı içine alan kontrollü klinik çalışmalarda, bu kombinasyon ürününden beklenmeyen bir advers etki gözlenmemiştir. Advers reaksiyonlar daha önceden zofenopril kalsiyum ve hidroklorotiyazid için bildirilenlerle sınırlı kalmıştır. İstenmeyen etkilerin sıklığı hastaların yaş ve cinsiyetiyle herhangi bir korelasyon göstermemiştir.

              Aşağıdaki tabloda klinik çalışmalarda bildirilmiş olan, zofenopril/hidroklorotiyazid 30/12.5 tedavisiyle en azından belki-muhtemelen ilişkili olan tüm advers reaksiyonlar gösterilmiştir. Vücut sistemine göre sıralanmışlardır ve görülme sıklıkları şu kurala göre gruplandırılmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle saptanamıyor).

              Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

              Yaygın olmayan: Enfeksiyon, bronşit, farenjit

              Metabolizma ve beslenme hastalıkları

              Yaygın olmayan: Hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hiperlipemi, hipokalemi, hiperkalemi, hiperürisemi

              Psikiyatrik hastalıklar

              Yaygın olmayan: Uykusuzluk

              Sinir sistemi hastalıkları

              Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

              Yaygın olmayan: Somnolans, senkop, hipertoni

              Kardiyak hastalıklar

              Yaygın olmayan: Anjina pektoris, atriyal fibrilasyon, miyokard infarktüsü, palpitasyonlar

              Vasküler hastalıklar

              Yaygın olmayan: Yüzde kızarma, hipotansiyon, hipertansiyon

              Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

              Yaygın: Öksürük

              Yaygın olmayan: Dispne

              Gastrointestinal hastalıklar

              Yaygın olmayan: Bulantı, dispepsi, gastrit, jinjivit, ağız kuruluğu, abdominal ağrı

              Deri ve derialtı doku bozuklukları

              Yaygın olmayan: Anjiyoödem, psoriazis, akne, cilt kuruluğu, pruritus, ürtiker

              Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

              Yaygın olmayan: Sırt ağrısı

              Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

              Yaygın olmayan: Poliüri

              Üreme sistemi ve meme hastalıkları

              Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

              Yaygın olmayan: Asteni, soğuk algınlığı benzeri hastalık, periferik ödem

              Araştırmalar

              Yaygın olmayan: Kreatinin artışı, anormal karaciğer fonksiyon testleri

              Ayrı ayrı bileşenler hakkında ek bilgi:

              Monoterapi olarak verilen her bir bileşenle oluştuğu bilinen advers etkiler, BİFRİL PLUS tedavisi boyunca oluşabilir.

              Zofenopril

              Zofenopril ile tedavi edilen hastalarda klinik çalışmalarda en yaygın görülen tipik ADE inhibitörü yan etkileri aşağıdadır:

              Sinir sistemi hastalıkları

              Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

              Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

              Yaygın: Öksürük

              Gastrointestinal hastalıklar

              Yaygın: Bulantı/, kusma

              Deri ve derialtı doku hastalıkları

              Yaygın olmayan: Döküntü

              Seyrek: Anjiyoödem

              Kas-iskelet bozuklukları bağ doku ve kemik hastalıkları

              Yaygın olmayan: Kas krampı

              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

              Yaygın: Yorgunluk

              Yaygın olmayan: Asteni.

              ACE inhibitörleri tedaviyle ilişkili aşağıdaki advers reaksiyonlar gözlenmiştir:

              Kan ve lenf sistemi hastalıkları

              Az sayıda hastada, agranülositoz ve pansitopeni meydana gelebilir.

              Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalarda hemolitik anemi bildirilmiştir.

              Endokrin hastalıkları:

              Bilinmiyor: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

              Metabolizma ve beslenme hastalıkları

              Çok seyrek: Hipoglisemi

              Psikiyatrik hastalıklar

              Seyrek: Depresyon, ruh hali değişiklikleri, uyku, konfüzyonel durum.

              Sinir sistemi hastalıkları

              Nadiren parestezi, tat duyusunda değişiklikler, denge bozukluğu

              Göz hastalıkları

              Seyrek: Bulanık görme

              Kulak ve iç kulak hastalıkları

              Seyrek: Kulak çınlaması

              Kardiyak hastalıklar

              ADE inhibitörleri için, hipotansiyonla bağlantılı olarak taşikardi, palpitasyon, aritmi, angina pektoris, miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

              Vasküler hastalıklar

              Tedaviye başlanmasından ya da artırılmasından sonra ağır hipotansiyon görülmüştür. Bu özellikle belirli risk gruplarında olur (Bkz. Bölüm 4.4). Hipotansiyona bağlı olarak baş dönmesi, güçsüzlük hissi, görme bozukluğu gibi semptomlar nadiren bilinç kaybı (senkop) ile birlikte görülebilir.

              Seyrek: Yüzde kızarma

              Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

              Seyrek: Dispne, sinüzit, rinit, glossit, bronşit ve bronkospazm bildirilmiştir. ADE inhibitörleri küçük sayıda hastada yüz ve orofarengeal dokuları kapsayan anjiyonörötik ödem ile ilişkilendirilmiştir. Münferit vakalarda üst solunum yollarını tutan anjiyonörotik ödem, ölümcül hava yolu obstrüksiyonlarına neden olmuştur.

              Gastrointestinal hastalıklar

              Nadiren abdominal ağrı, diyare, konstipasyon ve ağız kuruluğu görülebilir. ADE inhibitörleri ile bağlantılı olarak pankreatit ve ileus vakaları tanımlamıştır.

              Çok seyrek olarak ince bağırsak anjiyoödem

              Hepato-bilier hastalıklar

              ADE inhibitörleri ile bağlantılı olarak kolestatik sarılık ve hepatit vakaları tanımlamıştır.

              Deri ve deri altı doku hastalıkları

              Nadiren pruritus, ürtiker, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermik nekroliz, sedef benzeri bulgular, alopesi gibi alerjik ve aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir. Bu duruma ateş, kas ağrısı, eklem ağrısı, eozinofili ve/veya artmış ANA titreleri eşlik edebilir.

              Seyrek: Terlemede artış görülür.

              Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

              Nadiren kas ağrısı görülebilir.

              Böbrek ve idrar hastalıkları

              Böbrek yetmezliği oluşabilir ya da şiddetlenebilir. Akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

              Seyrek: Miksiyon bozuklukları görülür.

              Üreme sistemi ve meme hastalıkları

              Seyrek: Erektil fonksiyon bozukluğu

              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

              Çok seyrek: Periferal ödem ve göğüs ağrısı

              Araştırmalar

              Özellikle böbrek yetmezliği, ağır kalp yetmezliği ve renovasküler hipertansiyon varlığında, ilacın kesilmesiyle reversible olan kan üre ve plazma kreatininde artışlar görülebilir. Birkaç hastada hemoglobin, hemotokrit, trombosit ve beyaz kan hücrelerinin sayısında düşüş rapor edilmiştir.

              Karaciğer enzimleri ve biluribinin serum düzeylerinin yükselmesi de bildirilmiştir.

              Hi drokl orotiyazi d

              Tek başına hidroklorotiyazid kullanımıyla bildirilen advers etkiler şunlardır:

              (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

              Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

              Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

              Kan ve lenf sistemi hastalıkları

              Seyrek: Lökopeni, nötropeni, agranülositoz, trombositopeni, aplastik anemi, hemolitik anemi, kemik iliği depresyonu

              Bağışıklık sistemi hastalıkları

              Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyon

              Metabolizma ve beslenme hastalıkları

              Çok yaygın: Hiperürisemi

              Yaygın: Elektrolit dengesizlik (hiponatremi, hipokalemi, hipomagnezemi, hipokloremi, hiperkalsemi dahil), hiperglisemi, hiperamilazemi

              Yaygın olmayan: Anoreksi

              Seyrek: Dehidrasyon

              Çok seyrek: Gut, diabetes mellitus, metabolik alkaloz

              Psikiyatrik hastalıklar

              Yaygın: Konfüzyonel durum, sersemlik hissi

              Seyrek: Kayıtsızlık, depresyon, sinir hali, yorgunluk, uyku bozuklukları

              Sinir sistemi hastalıkları

              Seyrek: Konvulsiyonlar, baş ağrısı, parestezi, parezi

              Çok seyrek: Bilinç bulanıklığı, koma

              Göz hastalıkları

              Yaygın olmayan: Miyopi (kötüleşmiş)

              Seyrek: Ksantopsi, görme bulanıklığı, gözyaşı azalması

              Kulak ve iç kulak hastalıkları

              Seyrek: Vertigo

              Kardiyak hastalıklar

              Seyrek: Kardiyak aritmiler, palpitasyonlar

              Vasküler hastalıklar

              Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon

              Seyrek: Trombozis, embolizm, şok

              Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

              Seyrek: Pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner ödem

              Gastrointestinal hastalıklar

              Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon, diyare, bulantı, kusma, mide rahatsızlığı, flatulans Seyrek: Pankreatit, siyaladenit, ağız kuruluğu

              Çok seyrek: İleus paralitik

              Hepatobiliyer hastalıklar

              Seyrek: Kolestatik sarılık, kolesistit

              Deri ve deri altı doku hastalıkları

              Yaygın olmayan: Pruritus, purpura, ürtiker, ışığa duyarlılık reaksiyonları, döküntü Seyrek: Kutanöz lupus eritematosus, nekrotizan vaskülit, toksik epidermal nekroliz

              Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

              Yaygın olmayan: Kas spazmı, miyalji

              Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

              Yaygın: Glikozüri

              Seyrek: Böbrek disfonksiyonu, akut böbrek yetmezliği, interstisyel nefrit

              Üreme sistemi ve meme hastalıkları

              Yaygın olmayan: Erektil fonksiyon bozukluğu

              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

              Seyrek: Pireksi, asteni, yorgunluk, susuzluk

              Araştırmalar

              Çok yaygın: Kolesterol ve trigliserid artışı

              Seyrek: Elektrokardiyogram değişikliği

              Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

              Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

              • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                Doz aşımı semptomları şiddetli hipotansiyon, şok, stupor, bradikardi, elektrolit bozuklukları ve böbrek yetmezliğidir.

                Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Aşırı doz alımından sonra, hasta tercihen bir yoğun bakım ünitesinde sıkı gözetim altında tutulmalıdır. Serum elektrolitleri ve kreatinin sıkça takip edilmelidir. Terapötik ölçütler semptomların doğası ve şiddetine bağlıdır. Alım yeniyse, gastrik lavaj ve adsorbanlar ile sodyum sülfat uygulanması gibi emilimi önlemeye yönelik önlemler gündeme gelebilir. Hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmeli ve hacim arttırıcıların akılcı biçimde kullanımı ve/veya anjiyotensin II ile tedavi düşünülmelidir. Bradikardi ve büyük vagal reaksiyonlar atropin uygulaması ile tedavi edilmelidir. Pacemaker kullanımı düşünülebilir. ADE inhibitörleri hemodiyaliz ile dolaşımdan uzaklaştırılabilir. Yüksek akımlı poliakrilonitril membranların kullanımından kaçınılmalıdır.

                Hidroklorotiyazidle doz aşımında artmış diürezin sonucu olarak elektrolit kaybı (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidratasyon görülür. Doz aşımının en sık belirti ve semptomları bulantı ve somnolanstır. Hipokalemi kas spazmı ve/veya digitalis glikozidleri ya da belirli antiaritmik farmasötik ürünlerin bir arada kullanımıyla ilişkili aritmiler olan hızlı kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir

                • Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

                  Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.