5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif serotonin (5HT1) agonistleri ATC kodu: N02CC08

Etki mekanizmasý

Lasmiditan 5-HT 1F reseptörüne yüksek afinite ile baðlanýr. Lasmiditan migren tedavisindeki

terapötik etkilerini tahminen 5-HT1F reseptöründeki agonist etkiler yoluyla göstermektedir; ancak kesin mekanizmasý bilinmemektedir.

Farmakodinamik etkiler

Kardiyak Elektrofizyoloji

Önerilen maksimum günlük dozun iki katý dozdaki BIMIERE, QTc aralýðýný klinik açýdan anlamlý derecede uzatmaz.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Migren

BIMIERE'nin akut migren tedavisindeki etkililiði iki randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalýþmada [Çalýþma 1 (NCT02439320) ve Çalýþma 2 (NCT02605174)] gösterilmiþtir. Bu çalýþmalara, Uluslararasý Baþ Aðrýsý Bozukluklarýnýn Sýnýflandýrýlmasý (ICHD-II) taný kriterlerine göre auralý ve aurasýz migren öyküsüne sahip hastalar kaydedilmiþtir. Hastalar aðýrlýklý olarak kadýn (%84) ve beyaz (%78) olup, yaþ ortalamasý 42'dir (18-81 aralýðýnda). Hastalarýn yüzde yirmi ikisinin baþlangýçta migren için önleyici ilaç almakta olduðu kaydedilmiþtir. Çalýþma 1 hastalarý BIMIERE 100 mg (n=744) veya 200 mg (n=745) ya da plasebo (n=742) için randomize etmiþ ve Çalýþma 2 hastalarý BIMIERE 50 mg (n=750), 100 mg (n=754) veya 200 mg (n=750) ya da plasebo (n=751) için randomize etmiþtir. Hastalarýn çalýþma ilacýný aldýktan 2 saat sonra kurtarma ilacý almalarýna izin verilmiþtir; ancak çalýþma ilacýnýn uygulanmasýndan itibaren 24 saat süreyle opioidlere, barbitüratlara, triptanlara ve ergotlara izin verilmemiþtir.

Primer etkililik analizleri, ataðýn baþlamasýndan itibaren 4 saat içinde orta ila þiddetli aðrýlý migrenin tedavi edildiði hastalarla yürütülmüþtür. BIMIERE'nin plaseboya kýyasla etkililiði, Çalýþma 1 ve 2'de 2. saatte aðrýnýn giderilmesi ve 2. saatte En Can Sýkýcý Semptomun (MBS) ortadan kalkmasý üzerindeki etkisiyle saptanmýþtýr. Aðrýnýn giderilmesi orta ya da þiddetli baþ aðrýsýnýn aðrýsýzlýða düþürülmesi ve MBS'nin ortadan kalkmasý hastanýn belirlediði MBS'nin (fotofobi, fonofobi ya da bulantý) yokluðu olarak tanýmlanmýþtýr.

Bir MBS seçen hastalar arasýnda en fazla seçilen MBS fotofobi (%54) olup, bunu bulantý (%24) ve fonofobi (%22) izlemiþtir.

Her iki çalýþmada, tedaviden 2 saat sonra aðrýnýn giderildiði ve MBS'nin ortadan kalktýðý hasta yüzdesi, tüm dozlarda BIMIERE alan hastalar arasýnda plasebo alanlara kýyasla anlamlý ölçüde yüksek bulunmuþtur (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: Çalýþma 1 ve 2'de Tedavi Sonrasý Migren Etkililik Sonlaným Noktalarý

	Çalýþma 1			Çalýþma 2
	BIMIERE 100 mg	BIMIERE 200 mg	Plasebo	BIMIERE 50 mg	BIMIERE 100 mg	BIMIERE 200 mg	Plasebo
2 saatte aðrýsýzlýk
N	498	503	515	544	523	521	534

Yanýt veren %	28.3	31.8	15.3	28.3	31.4	38.8	21.0
Plasebo ile fark (%)	13	16.5		7.3	10.4	17.8
p-deðeri	<0.001	<0.001		0.006	<0.001	<0.001
2 saatte MBS'sizlik
N	464	467	480	502	491	478	509
Yanýt veren %	41.2	40.7	29.6	40.8	44.0	48.7	33.2
Plasebo ile fark (%)	11.6	11.1		7.6	10.8	15.5
p-deðeri	<0.001	<0.001		0.014	<0.001	<0.001

Migren aðrýsýnýn orta ya da þiddetli aðrýdan hafif aðrýya düþürülmesi ya da ortadan kaldýrýlmasý olarak tanýmlanan, aðrýnýn 2 saatte giderilmesi de deðerlendirilmiþtir (bkz. Tablo 3).

Tablo 3: Çalýþma 1 ve 2'de Tedavi Sonrasý Ýlave Migren Etkililik Sonlaným Noktasý

	Çalýþma 1			Çalýþma 2
	BIMIERE 100 mg	BIMIERE 200 mg	Plasebo	BIMIERE 50 mg	BIMIERE 100 mg	BIMIERE 200 mg	Plasebo
2 saatte aðrýyý giderme
N	498	503	515	544	523	521	534
Yanýt veren %	54.0	55.3	40.0	55.9	61.4	61.0	45.1
Plasebo ile fark (%)	14.0	15.3		10.8	16.3	15.9

Þekil 1, Çalýþma 1 ve 2'deki tedaviden sonraki 2 saat içinde migren aðrýsýnýn ortadan kalktýðý hastalarýn yüzde oranýný göstermektedir.

Þekil 1: Birleþtirilmiþ Çalýþmalar 1 ve 2'de Tedaviden Sonraki 2 Saat içinde Migren Aðrýsýnýn Ortadan Kalktýðý Hastalarýn Yüzde Oraný



BIMIERE 200 mg

BIMIERE 100 mg

BIMIERE 50 mg

Plasebo

%100

Migren Aðrýsýnýn Ortadan Kalktýðý Yüzde Oran

%80

%60

%40

%20

%0

0 0.5 saat 1 saat 1.5 saat 2 saat

Dozdan itibaren geçen süre, saat

Þekil 2, Çalýþma 1 ve 2'deki 2 saat içinde MBS'nin ortadan kalktýðý hastalarýn yüzde oranýný göstermektedir.

Þekil 2: Birleþtirilmiþ Çalýþmalar 1 ve 2'deki 2 saat içinde MBS'nin Ortadan Kalktýðý Hastalarýn Yüzde Oraný



BIMIERE 200 mg

BIMIERE 100 mg

BIMIERE 50 mg

Plasebo

%100

MBS' nin Ortadan Kalktýðý Yüzde Oran

%80

%60

%40

%20

%0

0 0.5 saat 1 saat 1.5 saat 2 saat

Dozdan itibaren geçen süre, saat

Araç Kullanma Üzerindeki Etkiler

Saðlýklý 90 gönüllü (ortalama yaþ 34,9) ile yürütülen randomize, çift kör, plasebo ve aktif kontrollü, beþ dönemlik çapraz geçiþli bir çalýþmada BIMIERE 50 mg, 100 mg, 200 mg, alprazolam 1 mg ve plasebo uygulandýktan 90 dakika sonra araç kullanma performansý bilgisayar tabanlý bir simülasyon ile deðerlendirilmiþtir. Araç kullanma performansý, kanda

%0.05 alkol konsantrasyonuna sahip bir popülasyonda saptanan valide edilmiþ bir eþiðe göre deðerlendirilmiþtir. Primer sonuç ölçütü, bir araç kullanma performansý ölçütü olan Lateral Pozisyondan Standart Sapma (SDLP) ölçütünde plaseboya kýyasla kaydedilen farktýr. Bilgisayar tabanlý simüle araç kullanma performansýnda doza baðlý bozukluk, uygulamadan 90 dakika sonra tüm BIMIERE dozlarýnda görülmüþtür.

Saðlýklý 67 gönüllü (ortalama yaþ 32.8) ile yürütülen ayrý bir randomize, çift kör, plasebo ve aktif kontrollü, dört dönemlik çapraz geçiþli çalýþmada da BIMIERE 100 mg ya da 200 mg uygulanmasýndan 8, 12 ve 24 saat sonra primer sonlaným noktasý olarak SDLP kullanýlýp

bilgisayar tabanlý simüle araç kullanma performansý ölçülerek araç kullanma performansý deðerlendirilmiþtir.

Pozitif kontrol olarak difenhidramin 50 mg kullanýlmýþtýr. BIMIERE 100 ya da 200 mg uygulandýktan sonraki 8. saat ve sonrasýnda ortalama SDLP araç kullanmanýn bozulmasý eþiðine ulaþmamýþtýr.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Oral uygulamanýn ardýndan lasmiditan medyan Tmaks 1,8 saat olmak üzere hýzla emilir. Migren hastalarýnda lasmiditanýn emilimi ya da farmakokinetik özellikleri, migren ataðý sýrasýnda ve interiktal süre sýrasýnda farklý deðildir.

Yiyecek Etkisi

Lasmiditanýn yüksek yaðlý bir yemekle beraber alýnmasý ortalama lasmiditan Cmaks ve EAA deðerlerini sýrasýyla %22 ve %19 artýrmýþ ve medyan tmaks deðerini 1 saat geciktirmiþtir. Maruziyetteki bu farkýn klinik açýdan anlamlý olmasý beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.2). Lasmiditan klinik etkililik çalýþmalarýnda yiyecek göz önüne bulundurulmaksýzýn uygulanmýþtýr.

Daðýlým

Lasmiditanýn insan plazma proteinlerine baðlanma oraný yaklaþýk %55 ila %60'týr ve 15 ile 500 ng/mL arasýnda konsantrasyondan baðýmsýzdýr.

Biyotransformasyon

Lasmiditan primer olarak CYP dýþý enzimler tarafýndan hepatik ve ekstrahepatik olarak metabolize edilir.

Lasmiditanýn metabolizmasýna aþaðýdaki enzimler dahil deðildir: MAO-A, MAO-B, flavin monooksigenaz 3, CYP450 redüktaz, ksantin oksidaz, alkol dehidrogenaz, aldehid dehidrogenaz ve aldo-keto redüktazlar. Lasmiditan ayrýca M7 (piperidin halkada oksidasyon) ve M18'e (M7 ve M8 yolaklarýnýn kombinasyonu) metabolize edilir. Bu metabolitler farmakolojik olarak inaktif kabul edilir.

Eliminasyon

Lasmiditan yaklaþýk 5.7 saatlik geometrik ortalama t1/2 deðeri ile elimine edilmiþtir. Günlük dozlamada lasmiditan birikimi gözlenmemiþtir. Lasmiditan primer olarak metabolizma yoluyla, majör yolaðý temsil eden keton azaltýmý ile elimine edilir. Renal atýlým, lasmiditan klirensinin minör bir yoludur.

Atýlým

Deðiþmemiþ lasmiditanýn idrarda geri kazaným oraný düþüktür ve dozun yaklaþýk %3'üne karþýlýk gelir. S-M8 metaboliti idrardaki dozun yaklaþýk %66'sýný temsil etmekte olup, geri kazanýmýn büyük kýsmý doz sonrasý 48 saat içinde kaydedilir.

Doðrusallýk/doðrusal olmayan durum:

50 ila 200 mg klinik doz aralýðýnýn üzerinde, lasmiditan maruziyeti yaklaþýk olarak doðrusal olacak þekilde doza baðlý olarak artmýþtýr.

Ýlaç Etkileþimi Çalýþmalarý

Lasmiditanýn Diðer Ýlaçlarý Etkileme Potansiyeli Ýlaç Metabolize Edici Enzimler

Lasmiditan CYP2D6'nýn in-vitro bir inhibitörüdür ancak diðer CYP450 enzimlerinin aktivitesini anlamlý ölçüde inhibe etmemiþtir. Lasmiditanýn bilinen duyarlý bir CYP2D6 substratý olan dekstrometorfan üzerindeki etkisinin modeli ve simülasyonu, lasmiditanýn CYP2D6'yý klinik açýdan anlamlý derecede inhibe etmesinin olasý olmadýðýný göstermektedir. Lasmiditan, M7, S-M8 ve [S,R]-M18; monoamin oksidaz A'nýn (MAO-A) geri dönüþümlü ve zamana baðlý inhibitörleri deðildir.

Günlük lasmiditan dozlamasý sýrasýyla CYP3A, CYP1A2 ve CYP2C9 substratlarý olan midazolam, kafein ya da tolbütamidin FK'sini deðiþtirmemiþtir. Lasmiditanýn sumatriptan, propranolol ya da topiramat ile beraber uygulanmasý, bu týbbi ürünlerin maruziyetinde klinik olarak anlamlý deðiþikliklerle sonuçlanmamýþtýr.

Ýlaç Taþýyýcýlarý

Saðlýklý gönüllülerde yapýlan bir ilaç etkileþimi çalýþmasýnda, 200 mg BIMIERE'nin dabigatran (P-gp substratý) ile birlikte uygulanmasý dabigatranýn sistemik maruziyetlerini, EAA ve C deðerlerini sýrasýyla %25 ve %22 arttýrmýþtýr (bkz. Bölüm 4.5). Rosuvastatin (BCRP substratý) ile birlikte 200 mg BIMIERE'nin uygulanmasý, rosuvastatin maruziyetini etkilememiþtir.

Lasmiditan OCT1'i in-vitro inhibe eder. Ancak lasmiditan ve sumatriptan (OCT1 substratý) ile ilgili bir ilaç-ilaç etkileþimi çalýþmasýnda, sumatriptan FK'sinde deðiþiklik gözlenmemiþtir. Lasmiditan renal akýþ taþýyýcýlarý MATE1 ve MATE2-K'yý in-vitro inhibe eder.

Diðer Ýlaçlarýn Lasmiditaný Etkileme Potansiyeli Ýlaç Metabolize Edici Enzimler

Lasmiditan primer olarak CYP dýþý enzimler tarafýndan hepatik ve ekstrahepatik olarak metabolize edilir. Dolayýsýyla CYP inhibitörlerinin ya da indükleyicilerinin lasmiditanýn farmakokinetik özelliklerini etkileme olasýlýðý düþüktür. Lasmiditanýn sumatriptan, propranolol ya da topiramat ile birlikte deðerlendirildiði klinik çalýþmalarda anlamlý bir ilaç etkileþimi potansiyeli görülmemiþtir.

Ýlaç Taþýyýcýlarý

Lasmiditan, P-gp'nin in-vitro bir substratýdýr.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Özel popülasyonlar:

Yaþ, Cinsiyet, Irk/Etnik Köken ve Vücut Aðýrlýðý

Popülasyon farmakokinetiði (FK) analizine göre yaþ, cinsiyet, ýrk/etnik köken ve vücut aðýrlýðýnýn lasmiditan FK'si (Cmaks ve EAA) üzerinde anlamlý bir etkisi yoktur. Dolayýsýyla yaþ, cinsiyet, ýrk/etnik köken ve vücut aðýrlýðýna dayalý doz ayarlamalarý gerekli deðildir.

Geriyatrik Kullaným

Bir klinik farmakoloji çalýþmasýnda, lasmiditanýn 65 yaþ ve üzeri hastalara uygulanmasý 45 yaþ ve altý hastalara kýyasla EAA(0-∞) deðerimde %26 daha fazla maruziyet ve %21 daha yüksek Cmaks ile sonuçlanmýþtýr. Maruziyetteki bu farkýn klinik açýdan anlamlý olmasý beklenmemektedir.

Böbrek Yetmezliði

Bir klinik farmakoloji çalýþmasýnda, lasmiditanýn þiddetli böbrek yetmezliði bulunan hastalara uygulanmasý (eGFR<30 mL/dak/1.73 m2) normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalara kýyasla EAA(0-∞) deðerinde %18 daha fazla maruziyet ve %13 daha yüksek Cmaks ile sonuçlanmýþtýr. Böbrek fonksiyonuna dayalý doz ayarlamasý gerekli deðildir.

Karaciðer Yetmezliði

Bir klinik farmakoloji çalýþmasýnda, hafif ve orta karaciðer yetmezliði bulunan hastalar (sýrasýyla Child-Pugh A ve B sýnýfý) normal karaciðer fonksiyonuna sahip hastalara kýyasla lasmiditana sýrasýyla %11 ve %35 daha yüksek maruziyet [EAA(0-∞)] sergilemiþtir.

Cmaks deðerinin hafif ve orta karaciðer yetmezliði bulunan hastalarda sýrasýyla %19 ve %33 daha yüksek olduðu görülmüþtür. Maruziyetteki bu farkýn klinik açýdan anlamlý olmasý beklenmemektedir. Þiddetli karaciðer yetmezliði bulunan hastalarda lasmiditanýn kullanýmý araþtýrýlmamýþtýr.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinogenez

Lasmiditanýn TgRasH2 farelerine 26 hafta boyunca 150 (erkek) ya da 250 (diþi) mg/kg/gün dozlarýna kadar ya da sýçanlara 2 yýl boyunca 75 mg/kg/gün dozuna kadar oral yoldan uygulanmasýnýn ardýndan ilaçla ilgili tümörler gözlenmemiþtir.

Sýçanlarda test edilen en yüksek dozlardaki plazma maruziyetleri (EAA), insanlar için önerilen maksimum doz (MRHD) olan 200 mg/gün için, insanlardaki maruziyetin yaklaþýk 15 katý olarak kaydedilmiþtir.

Mutagenez

Lasmiditan in vitro (bakteriyel ters mutasyon testi, memeli hücrelerinde kromozomal aberasyon testi) ve in vivo (fare kemik iliði mikronükleus testi) deneylerde negatif sonuç vermiþtir.

Fertilitenin Bozulmasý

Lasmiditanýn erkek (0, 100, 175 ya da 200 mg/kg/gün) ya da diþi (0, 100, 150 ya da 200

mg/kg/gün) sýçanlara çiftleþme öncesi ve sýrasýnda oral yoldan uygulanmasý ve diþilerde gebeliðin 7. gününe kadar devam edilmesi fertilite ya da üreme performansýnda advers etki oluþturmamýþtýr.

Test edilen en yüksek dozdaki (200 mg/kg/gün) plazma maruziyetleri (EAA) MRHD'de insanlarýnki maruziyetin yaklaþýk 26 katý olarak saptanmýþtýr.

Tiroid Kanseri En sýk görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaþýk %70'ini oluþturur.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaþ altý kadýnlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sýrayý alýr.Serviks kanserinin geliþmesi yýllarca sürebilir.