BINOCRIT 2000 IU/1.0 ml SC/IV enjeksiyon için çözelti içeren 6 kullanıma hazır enjektör Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik group: Diğer antianemik preparatlar, hematopoetik ilaçlar ATC kodu: B03XA01 BİNOCRİT bir biyobenzer üründür.

Etki mekanizması:

Eritropoietin (EPO), hipoksiye cevaben primer olarak böbreklerde üretilen bir glikoprotein hormonudur ve kırmızı kan hücresi (KKH) üretiminde önemli bir düzenleyicidir. EPO, tüm alyuvar gelişim fazlarına dahil olur ve esas etkisi alyuvar prekürsörleri seviyesindedir. EPO’nun hücre yüzeyi reseptörüne bağlanmasının ardından apoptoz ile girişim yapan sinyal iletim yollarını aktive eder ve alyuvar hücre proliferasyonunu uyarır.

Çin Hamster Över (CHO) hücre dizisinde üretilmiş olan rekombinant insan EPO (epoetin alfa), insan üriner EPO ile aynı olan 165 amino asit dizisine sahip olup fonksiyonel tayinlere dayanarak ikisi ayırt edilemez. Eritropoietinin görünür molekül ağırlığı 32.000 ile 40.000 dalton arasındadır.

Eritropoietin, primer olarak kırmızı kan hücre üretimini uyaran bir büyüme faktörüdür. Eritropoietin reseptörleri, çeşitli tümör hücrelerinin yüzeylerinde de bulunabilir.

Farmakodinamik etkiler:

Sağlıklı gönüllüler:

Epoetin alfanın tek dozlarından (subkütan olarak 20.000 IU ila 160.000 IU) sonra, farmakodinamik belirteçler için doza bağımlı bir yanıt gözlenmiş olup incelenen bu belirteçler şunları içermektedir: Retikülositler, KKHTeri ve hemoglobin. Retikülositlerdeki yüzde değişimi için pik ve taban çizgisine geri dönüşün olduğu belirli bir konsantrasyon-zaman profili gözlenmiştir. Genel olarak, tüm farmakodinamik belirteçler doğrusal olarak artmış olup maksimum yanıt en yüksek doz seviyelerinde gözlenmiştir.

Başka farmakodinamik çalışmalar, haftada bir defa alman 40.000 IU ile haftada üç defa alınan 150 IU/kg’ı karşılaştırmıştır. Konsantrasyon-zaman profillerindeki farklılıklara rağmen bu dozlar için farmakodinamik yanıt (retikülositler, hemoglobin ve toplam KKH’lerdeki yüzdesel değişiklik şeklinde ölçülen) benzerdir. Ek çalışmalar, haftada bir alınan 40.000 IU epoetin alfa rejimi ile subkütan olarak haftada iki defa alınan 80.000 ila 120.000 IU dozlarını karşılaştırmıştır. Genel olarak, sağlıklı gönüllülerde yapılan bu farmakodinamik çalışma sonuçlarına dayanarak, haftada bir defa alınan 40.000 IU doz rejiminin, haftada iki defa uygulanana göre, haftada bir ile haftada iki defa rejimlerindeki retikülosit üretimde gözlenen benzerliklere rağmen, KKH üretiminde daha etkin olduğu düşünülmektedir.

Kronik böbrek yetmezliği (KBY):

Epoetin alfa diyalize giren ve düzenli diyalize ihtiyacı olmayan KBY’li anemik hastalarda eritropoezi stimüle eder. Epoetin alfa uygulamasına cevabın ilk kanıtı 10 gün içerisinde retikülosit sayısındaki artış ile genellikle 2-6 hafta içerisinde, onu izleyen kırmızı kan hücreleri sayımı, hemoglobin ve hematokrit değerlerindeki artıştır. Hemoglobin cevabı, hastalar arasında değişiklik gösterir ve demir depoları ve eşzamanlı tıbbi problemlerin varlığından etkilenebilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Kronik böbrek yetmezliği:

Epoetin alfa, hemodiyaliz ve pre-diyaliz hastalarını içeren kronik böbrek yetmezliği olan yetişkin anemi hastalarının yer aldığı klinik çalışmalarda anemiyi tedavi etmek ve hematokriti %30-36 hedef konsantrasyonunda tutmak için incelenmiştir.

Haftada üç defa 50 ila 150 IU/kg arasında başlangıç dozunun alındığı klinik çalışmalarda, tüm hastaların yaklaşık %95’inde hematokritte klinik önemi olan bir artış olmuştur. Yaklaşık iki aylık bir tedavinin ardından neredeyse tüm hastalar transfüzyona bağımlı olmaktan kurtulmuştur. Hematokritte hedef aralığına gelindiği zaman, her bir hasta için idame dozu bireyselleştirilmiştir.

Yetişkin diyaliz hastalarında yürütülen en büyük üç klinik çalışmada, hematokriti %30-36 düzeyinde korumak için gerekli medyan idame dozu haftada üç defa uygulanan yaklaşık 75 IU/kg’dır.

Kronik böbrek yetmezliği olan hemodiyaliz hastalarında yapılan çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli, yaşam kalitesi çalışmasında, altı aylık tedaviden sonra yorgunluk, fiziksel semptomlar, ilişkiler ve depresyon (Kidney Disease Questionnaire) ölçülürken plasebo grubuyla karşılaştırıldığında epoetin alfa ile tedavi edilen hastalarda klinik ve istatistiksel olarak iyileşme gösterilmiştir. Epoetin alfa ile tedavi edilen gruptaki hastalar ayrıca açık-etiketli uzatılmış çalışmasına da kayıt olmuştur. Bu çalışmada, ilave 12 ay daha tedavi uygulandığında yaşam kalitelerindeki iyileşmeler gösterilmiştir.

Diyalize girmemiş böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalar:

Epoetin alfa ile tedavi gören, diyalize girmemiş kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, ortalama tedavi süresi yaklaşık beş aydır. Bu hastalar, diyalizdeki hastaların epoetin alfa tedavisine cevaplarına benzer bir şekilde yanıt vermiştir. Epoetin alfa intravenöz veya subkütan yolla uygulandığı zaman, diyalize girmemiş kronik böbrek yetmezliği olan hastalarında hematokritte doza bağımlı ve sürekli bir artış gözlenmiştir. Epoetin alfa bu iki yoldan biriyle uygulandığında da hematokritte benzer artış oranlan elde edilmiştir. Aynca, haftada 75 ila 150 IU/kg arasındaki epoetin alfa dozlarının hematokritleri altı haftaya kadar %36 ila %38 arasında koruduğu da gösterilmiştir.

Epoetin alfanın uzatılmış dozlama aralıklı iki çalışmasında (haftada 3 defa, haftada bir defa, 2 haftada bir defa ve 4 haftada bir defa), daha uzun dozlama aralığı olan hastalarda yeterli hemoglobin seviyeleri korunamamış ve protokolde tanımlı hemoglobin çekilme kriterine ulaşılmıştır (haftada bir defa grubunda %0, 2 haftada bir defa grubunda %3,7 ve 4 haftada bir defa grubunda %3,3).

Randomize prospektif bir çalışma, diyalize girmeyen kronik böbrek yetmezliği olan 1432 anemi hastasını değerlendirmiştir. Hastalara 13,5 g/dL’lik bir hemoglobin idame dozunu (tavsiye edilen hemoglobin konsantrasyon seviyesinin üzerinde) hedefleyen bir epoetin alfa tedavisi uygulanmıştır. Daha yüksek hemoglobin grubundaki 715 hastanın 125’inde (%18) ve daha düşük hemoglobin grubunda ise 717 hastadan 97’sinde (%14), majör kardiyovasküler olay (ölüm, miyokard infarktüs, inme ve konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatma) meydana gelmiştir (risk oranı [HR] 1,3, %95 CI: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Kronik böbrek yetmezliği hastalarında (diyalizde olan, diyalizde olmayan, diyabetik ve diyabetik olmayan hastalarda), ESA’ların klinik çalışmaları üzerine toplu post-hoc analizler gerçekleştirilmiştir. Diyabet veya diyaliz durumundan bağımsız olarak yüksek, giderek artan ESA dozlarıyla ilişkili nedenlere bağlı mortalite, kardiyovasküler ve serebrovasküler olaylar için tüm artmış risk tahminlerine yönelik bir eğilim gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Düşük veya orta-1 riskli MDS’li erişkin hastaların tedavisi

Epoetin alfanın, düşük ve orta-1 riskli MDS bulunan erişkin anemik gönüllülerdeki etkililik ve güvenliliği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışma ile değerlendirilmiştir.

Gönüllüler, tarama sırasında serum eritropoietin (sEPO) düzeyi ve önceki transfüzyon durumunda göre tabakalandırılmıştır. < 200 mU/mL tabakasına ait temel başlangıç karakteristikleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

^a bir gönüllüde sEPO verisi yoktu

b > 200 mU/mElik katmanda epoetin alfa grubunda 13, plasebo grubunda ise 6 gönüllü yer almıştır

Eritroid yanıtı, Uluslararası Çalışma Grubunun (IWG) 2006 kriterlerine göre başlangıçtan itibaren >1,5 g/dL’lik hemoglobin artışı veya transfüze edilen RBC ünitelerinde başlangıçtan 8 hafta öncesi ile karşılaştırılan, 8 hafta boyunca en az 4 ünitelik mutlak sayısı ile azalma ve en az 8 haftalık bir yanıt süresi olarak tanımlanmıştır.

Çalışmanın ilk 24 haftası sırasında eritroid yanıtı, plasebo grubundaki gönüllülerin 2/45’ine (%4,4) kıyasla epoietin alfa grubundaki gönüllülerin 27/85’i (%31,8) tarafından gösterilmiştir (p < 0,001). Yanıt veren gönüllülerin tümü, tarama sırasında sEPO < 200 mU/mL’li katman içerisinde yer almıştır. Söz konusu katmanda, daha önce transfüzyon almış olan 7/31 (%22,6) gönüllüye kıyasla daha önce transfüzyon uygulanmamış olan gönüllülerin 20/40’ı (%50), ilk 24 hafta içerisinde eritroid yanıtı sergilemiştir (önceden transfüzyon almış olan iki gönüllü, primer sonlamın noktasına, başlangıçtan önceki 8 hafta ile karşılaştırıldığında her 8 haftada bir en az 4 ünitelik mutlak sayı ile transfüze edilen RBC ünitelerindeki düşüşe dayanarak ulaşmıştır).

Başlangıçtan itibaren birinci transfüzyona kadar geçen medyan süre, plaseboya kıyasla epoetin alfa grubunda istatistiksel anlamlı olarak daha uzundu (49’a karşılık 37 gün; p = 0,046). 4 haftalık tedavinin ardından ilk transfüzyona kadar geçen süre, epoetin alfa grubunda daha da artmıştı (142’ye karşılık 50 gün, p = 0,007). Epoietin alfa grubunda transfüze edilen gönüllülerin yüzdesi, aynı dönemler içerisindeki transfüzyon oranı %48,9’dan %54,1’e yükselmiş olan plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, başlangıçtan önceki 8 hafta içerisinde %51,8’den, 16 ila 24. haftalar arasında %24,7’ye gerilemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Kronik böbrek yetmezliği:

Epoetin alfa, hemodiyalizdeki KBY’li pediyatrik hastaların olduğu açık-etiketli, randomize olmayan, açık doz aralıklı, 52 haftalık bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı 11,6 yıldır (0,5 ila 20,1 yıl arasında).

Hemoglobinde ayda 1 g/dL artış elde etmek için, epoetin alfa 4 haftalık aralıklarda diyalizden sonra 2 ila 3’e bölünmüş dozlarda intravenöz olarak haftada 75 IU/kg dozunda (haftada maksimum 300 IU/kg) uygulanmıştır. İstenilen hemoglobin konsantrasyon aralığı 9,6 ila 11,2 g/dL’dir. Hastaların yüzde seksen birinde hemoglobin konsantrasyon seviyesine ulaşılmıştır. Hedefe olan ortalama süre 11 haftadır ve hedefteki medyan doz haftada 150 IU/kg’dır. Hedefe ulaşan hastalardan %90’ındaki doz rejimi haftada 3 defadır.

52 haftadan sonra, hastaların %57’si çalışmada kalmış olup haftada ortalama 200 IU/kg dozunu almıştır.

Çocuklarda subkütan yolla uygulamayla ilgili klinik veriler sınırlıdır. 5 küçük, açık etiketli, kontrolsüz çalışmada (hasta sayısı 9-22 aralığında toplam N=72), epoetin alfa 100 IU/kg /hafta ila 150 IU/kg/hafta başlangıç dozlarında, 300 IU/kg/haftaya kadar artırma imkanı ile birlikte, deri altına uygulanmıştır. Bu çalışmalarda çoğu hasta, prediyaliz hastası (N = 44); 27 hasta periton diyalizi, 2 hasta da yaşları 4 ay ile 17 yıl arasında değişen hemodiyaliz hastası idi. Genel olarak, bu çalışmalar metodolojik kısıtlılıklara sahiptir, fakat tedavi yüksek hemoglobin seviyelerine doğru pozitif eğilimlerle ilişkilidir. Beklenmeyen advers olaylar bildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Subkütan enjeksiyondan sonra serum epoetin alfa seviyeleri dozdan 12 ila 18 saat sonra doruk noktasına ulaşır. Subkütan olarak haftada 600 IU/kg’lık çoklu doz uygulamasının ardından birikme olmamıştır.

Sağlıklı gönüllülerde subkütan enjektabl epoetin alfanın mutlak biyoyararianımı yaklaşık %20’dir.

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde 50 ve 100 IU/kg’lık intravenöz dozlardan sonra ortalama dağılım hacmi 49,3 mL/kg’dır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda epoetin alfanın intravenöz uygulamasının ardından dağılım hacmi, sırasıyla tek dozlamadan sonra (12 IU/kg) 57-107 mL/kg ve çoklu dozlamadan sonra (48-192 IU/kg) 42-64 mL/kg arasında değişmiştir. Bu nedenle, dağılım hacmi, plazma hacminden kısmen daha fazladır.

Biyotransformasvon: Veri yoktur.

Eliminasvon:

İntravenöz olarak çoklu doz uygulamasının ardından epoetin alfa yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık olarak 4 saattir.

Subkütan yol için yanlanma ömrünün sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 24 saat olduğu tahmin edilmektedir.

Sağlıklı gönüllülerde haftada üç kez 150 IU/kg ve haftada bir kez 40.000 IU dozlama rejimlerinin ortalama kararlı durum klirens (CL/F) değeri, sırasıyla 31,2 ve 12,6 mL/saat/kg’dır. Anemik kanser hastalarında haftada üç kez 150 IU/kg ve haftada bir kez 40.000 IU doz rejimlerinin CL/F değeri, sırasıyla 45,8 ve 11,3 mL/saat/kg’dır. Sağlıklı gönüllülerdeki değerlerle karşılaştırıldığında, siklik kemoterapi alan kanserli anemik hastalarının çoğunda, subkütan olarak uygulanan haftada bir 40.000 IU ve haftada üç kez 150 IU/kg dozları sonrasında CL/F değeri daha düşüktür.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı gönüllülerde, haftada 3 defa 150 ve 300 IU/kg dozunun intravenöz uygulamasının ardından serum epoetin alfa konsantrasyonlarında dozla orantısal artış gözlenmiştir. 300 ila 2400 IU/kg arasındaki subkütan epoetin alfanın tek doz uygulaması, ortalama Cmaks ve doz arasında ve ortalama EAA ve doz arasında doğrusal bir ilişkiyle sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde belirgin klirens ile doz arasında ters bir ilişki tespit edilmiştir.

Uzatılmış dozlama aralığını (haftada bir defa 40.000 IU ve haftada iki defa 80.000 IU, 100.000 IU ve 120.000 IU) tespit etmek için yapılan çalışmalarda, sabit fazda ortalama C_maks ve doz arasında ve ortalama EAA ve doz arasında, doğrusal fakat dozla orantılı olmayan bir ilişki gözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pedivatrik popülasvon:

Epoetin alfanın çoklu doz intravenöz uygulamasının ardından kronik böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda raporlanan yarılanma ömrü 6,2 ila 8,7 saattir. Çocuklar ve adolesanlardaki epoetin alfanın farmakokinetik profili, yetişkinlere benzemektedir.

Yenidoğanlarda farmakokinetik veriler sınırlıdır.

7 erken doğan, çok düşük doğum ağırlıklı yeni doğan ve damar yoluyla (i.v.) eritropoietin verilmiş 10 sağlıklı yetişkin üzerinde yapılan bir çalışmada, dağılım hacminin erken doğan yeni doğanlarda sağlıklı erişkinlere göre yaklaşık 1,5 ila 2 kat daha yüksek olduğu ve böbrekten geçme hızının (klirens) erken doğan yeni doğanlarda sağlıklı erişkinlere kıyasla yaklaşık 3 kat yüksek olduğu belirtilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

KBY’li hastalarında intravenöz uygulanan epoetin alfanın yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında kısmen daha uzun olup yaklaşık 5 saattir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Uygulama yolundan bağımsız olan hematolojik parametrelerde epoetin alfa doza bağlı bir etki sergiler.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maymunlarda yapılmayan ancak köpek ve farelerde yapılan tekrarlanan dozlu toksikolojik çalışmalarda epoetin alfa tedavisi subklinik kemik iliği fıbrozu ile ilişikili görülmüştür. Kemik iliği fıbrozu insanlarda kronik böbrek yetmezliğinin bilinen bir komplikasyonu olup ikincil hiperparatiroidi ya da bilinmeyen faktörlerle ilişkili olabilir. Hemodiyaliz hastalan üzerinde yapılan bir çalışmada 3 yıl süreyle epoetin alfa ile tedavi görmüş hastalarda kemik iliği fıbrozu sıklığı epoetin alfa tedavisi almamış kontrol grubuna kıyasla artmamıştır.

Epoetin alfa, bakteriyel gen mutasyonu (Ames testi), memeli hücrelerindeki kromozom anomalileri, faralerdeki mikronükleus veya HGPRT loküsündaki gen mutasyonunu indüklemez.

Uzun süreli karsinoj eni site testleri henüz yapılmamıştır. Eritropoi etini erin tümör proliferatörleri olarak önemli rol oynayıp oynamadıktan konusunda literatürde çelişkili bildirimler vardır. Bu bildirimler insan tümör numunelerindeki in vitro bulgulara dayanmaktadır, ancak klinik durum açısından anlamlı olup olmadığı belirsizdir.

İnsan kemik iliği hücre kültürlerinde, epoetin alfa özellikle eritropoietini stimüle eder ve akyuvar oluşumunu etkilemez. Epoetin alfanın kemik iliği hücrelerine olan sitotoksik etkileri tespit edilememiştir.

Hayvan çalışmalannda, insanlarda haftalık olarak önerilen dozun yaklaşık yirmi mislinin verilmesi durumunda epoetin alfanın fetüs vücut ağırlığını azalttığı, kemik oluşumunu geciktirdiği ve fetal ölüm oranını artırdığı gösterilmiştir. Bu değişiklikler anne kilo artışındaki azalmaya ikincil olarak değerlendirilmiştir. Belirtilen terapötik doz seviyelerinde insanlardaki önemi bilinmemektedir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.