BINOCRIT 2000 IU/1.0 ml SC/IV enjeksiyon için çözelti içeren 6 kullanıma hazır enjektör Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

•    Erişkinler ve 1 yaş üstü çocuklarda kullanılır.

•    Antianemiktir.

•    Diyalize giren hastalarda kronik böbrek yetmezliği ile ilgili anemi (renal anemi) tedavisi,

•    Prediyaliz hastalarda semptomatik renal anemi tedavisi,

•    Hb < 10 g/dL olan hastalarda ve miyelodisplastik sendromların (MDS) alt grubu olan RA (refrakter anemi), RARS (refrakter anemi ringed-halkalı sideroblastlarda giden) ve RCMD (refrakter sitopeni multilineage-birden fazla seride displazi ile giden) ve tedavi öncesi bazal EPO düzeyi < 500 MU/mL ve kemik iliğinde blast oranı < %5 olan hastalarda Eritropoez Stimüle Edici Ajanların (ESA) kullanılması endikedir.

•    BİNOCRİT ve diğer ESATarın kullanımında hedef hemoglobin (Hb) düzeyi 10-12 g/dL’dir. Hedef hemoglobin Hb > 12 g/dL üzerine çıkarılmamalıdır. ESATar, Hb = 12 g/dL olunca kesilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

BİNOCRİT tedavisi sadece yukarıda listelenen endikasyonlarda deneyimli bir uzman hekim

tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Aneminin tüm diğer nedenleri (demir, folik asit veya B12 vitamini eksikliği, alüminyum intoksikasyonu, enfeksiyon veya enflamasyon, kan kaybı, hemoliz ve herhangi bir nedenden kaynaklanan kemik iliği fıbrozu), epoetin alfa tedavisine başlamadan önce ve doz artışına karar verildiğinde değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Epoetin alfaya optimum yanıtı garanti etmek için, yeterli demir stokları sağlanmalı ve gerekirse demir takviyesi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Erişkin kronik böbrek yetmezliği hastalarında semptomatik aneminin tedavisi:

Anemi semptomları ve sekelleri yaş, cinsiyet ve eşlik eden tıbbi durumlara bağlı olarak farklılık gösterebilir; her bir hastanın klinik seyri ve durumunun bir hekim tarafından değerlendirilmesi gerekir.

Önerilen istenen hemoglobin konsantrasyonu aralığı, 10 g/dL ila 12 g/dL (6,2 ila 7,5 mmol/L) arasındadır. BİNOCRİT, hemoglobini en fazla 12 g/dL (7,5 mmol/L) düzeyine çıkarmak amacıyla uygulanmalıdır. Dört haftalık bir süre içinde hemoglobin düzeyinde 2 g/dL (1,25 mmol/L) üzerindeki bir artıştan kaçınılmalıdır. Bu olursa, belirtildiği şekilde uygun doz ayarlaması yapılmalıdır.

Aynı hastadaki değişkenlikten dolayı, zaman zaman bir hasta için istenen hemoglobin konsantrasyon aralığının üzerinde ve altında bireysel hemoglobin değerleri gözlenebilir. Hemoglobin değişkenliği, hemoglobin konsantrasyon aralığı 10 g/dL (6,2 mmol/L) ila 12 g/dL (7,5 mmol/L) dikkate alınarak, doz yönetimi yoluyla ele alınmalıdır.

Hemoglobin düzeyinin sürekli 12 g/dL (7,5 mmol/L) üzerinde olmasından kaçınılmalıdır. Hemoglobin ayda 2 g/dL (1,25 mmol/L) üzerinde artarsa ya da sürekli hemoglobin 12 g/dL (7,5 mmol/L) düzeyini aşarsa, BİNOCRİT dozu %25 oranında azaltılmalıdır. Eğer hemoglobin, 13 g/dL (8,1 mmol/L) düzeyini aşarsa, 12 g/dL (7,5 mmol/L) altına düşünceye kadar tedavi kesilmelidir ve daha sonra önceki dozun %25 altındaki bir dozda BİNOCRİT tedavisine yeniden başlanmalıdır.

Hastalar, anemi ve anemi semptomlarının yeterli kontrolünü sağlamak için hemoglobin konsantrasyonunun 12 g/dL (7,5 mmol/L) veya altında olacak şekilde korunmasında konsantrasyonu onaylı en düşük BİNOCRİT dozunun kullanıldığından emin olmak üzere yakından izlenmelidir.

Kronik böbrek yetmezliği hastalarında BİNOCRİT’in doz artışında dikkatli olunmalıdır. BİNOCRİT’e yetersiz hemoglobin yanıtı veren hastalarda, yetersiz yanıt için alternatif açıklamalar düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

BİNOCRİT ile tedavi iki aşamaya ayrılır - başlangıç fazı (dozu) ve idame fazı (dozu).

Erişkin hemodiyaliz hastalan

Kolayca intravenöz giriş sağlanabilen hemodiyaliz hastalarında, intravenöz yoldan uygulama tercih edilir.

Başlangıç fazı:

Başlangıç dozu, haftada 3 kez 50 IU/kg’dır.

Gerekirse, 10 g/dL ila 12 g/dL (6,2 ila 7,5 mmol/L) arasındaki istenen hemoglobin konsantrasyon aralığı elde edilinceye kadar, dozu 25 IU/kg (haftada 3 kez) oranında arttırılmalı veya azaltılmalıdır (bu, en az dört haftalık aşamalarla yapılmalıdır).

İdame fazı:

Önerilen toplam haftalık doz, 75 IU/kg - 300 IU/kg arasındadır.

Hemoglobin değerlerini, 10 g/dL ila 12 g/dL (6,2 ila 7,5 mmol/L) arasındaki istenen hemoglobin konsantrasyon aralığında tutmak amacıyla uygun doz ayarlaması yapılmalıdır.

Başlangıçtaki hemoglobin düzeyleri çok düşük (< 6 g/dL veya < 3,75 mmol/L) olan hastalar, başlangıçtaki anemisi daha az şiddetli (> 8 g/dL veya > 5 mmol/L) olan hastalara kıyasla daha yüksek idame dozlarına gereksinim duyabilirler.

Henüz diyalize girmeyen erişkin böbrek yetmezliği hastalan

Kolayca intravenöz giriş sağlanamayan durumlarda, BİNOCRİT subkütan yolla uygulanabilir. Başlangıç fazı:

Haftada 3 kez 50 IU/kg’hk başlangıç dozunu takiben, gerekirse, istenen hedefe ulaşılıncaya kadar haftada 3 kez 25 IU/kg artışlarla dozaj artışı (bu, en az dört haftalık aşamalarla yapılmalıdır).

İdame fazı:

İdame fazında, BİNOCRİT, ya haftada 3 kez ya da subkütan uygulama durumunda, haftada bir ya da her 2 haftada bir kez uygulanabilir.

Hemoglobin değerlerini istenen düzeyde tutmak amacıyla uygun doz ve doz aralıkları ayarlaması yapılmalıdır: 10 g/dL ila 12 g/dL (6,2 ila 7,5 mmol/L) arasındaki hemoglobin. Doz aralıklarının uzatılması, dozda artış yapılmasını gerektirebilir.

Maksimum dozaj, haftada 3 kez 150 IU/kg, haftada bir kez 240 IU/kg (maksimum 20.000 IU’ye kadar) ya da her 2 haftada bir 480 IU/kg (maksimum 40.000 IU’ya kadar) düzeyini aşmamalıdır.

Erişkin periton diyalizi hastalan

Kolayca intravenöz giriş sağlanamayan durumlarda, BİNOCRİT subkütan yolla uygulanabilir. Başlangıç fazı:

Başlangıç dozu, haftada 2 kez 50 IU/kg’dır.

İdame fazı:

Önerilen idame dozu, haftada 2 kez 2 eşit enjeksiyon halinde 25 IU/kg - 50 IU/kg arasındadır. Hemoglobin değerlerini, 10 g/dL ila 12 g/dL (6,2 ila 7,5 mmol/L) arasındaki istenen düzeyde tutmak amacıyla uygun doz ayarlaması yapılmalıdır.

Düşük veya orta-1 riskli MDS’li erişkin hastaların tedavisi

BİNOCRİT, semptomatik anemili (örn. hemoglobin konsantrasyonu <10 g/dL (6,2 mmol/L)) hastalara uygulanmalıdır.

Önerilen başlangıç dozu, dozlar arasında en az 5 gün ara verilmek üzere haftada bir kez subkütan yoldan verilen BİNOCRİT 450 IU/kg’dır (maksimum toplam doz 40,000 IU’dur).

Hemoglobin konsantrasyonlarını 10 g/dL ila 12 g/dL’lik (6,2 ila 7,5 mmol/L) hedef aralığında tutmak için, uygun doz ayarlamaları yapılmalıdır. İlk eritroid yanıtının, tedaviye başlandıktan sonra 8 ila 12. haftalarda değerlendirilmesi önerilir. Doz artış ve azaltımları, tek seferde bir doz kademesi olarak yapılmalıdır (aşağıdaki diyagrama bakınız). 12 g/dL’nin (7,5 mmol/L) üzerindeki bir hemoglobin konsantrasyonundan kaçınılmalıdır.

Doz artısı: Doz artışı, haftada maksimum 1050 IU/kg (toplam doz 80,000 IU) üzerinden yapılmalıdır. Dozun azaltılmasını takiben hasta yanıt vermeyi keserse veya hemoglobin konsantrasyonunda > 1 g/dL düşüş meydana geldiği takdirde, doz, tek dozluk kademe şeklinde arttırımalıdır. Doz artışları arasında en az 4 hafta süreyle beklenmelidir.

Dozun kesilmesi veya azaltılması: Epoetin alfa, hemoglobin konsantrasyonu 12 g/dL (7,5 mmol/L)’yi geçtiği takdirde kesilmelidir. Hemoglobin seviyesi <11 g/dl’ye ulaştığında doz, aynı doz kademesi üzerinde veya hekimin kararı doğrultusunda bir kademe alttan tekrar başlatılabilir. Dozun bir doz kademe ile azaltılması, hemoglobin seviyesinde hızlı bir artış (4 hafta içerisinde > 2 g/dL) meydana gelirse düşünülmelidir.

cc

«

«

!/>

«5

ca

—

C5

ez

ez

ca

üZ

"S

<

Anemi semptomları ve sekeller, yaşa, cinsiyete ve eşlik eden hastalıklara bağlı olarak değişkenlik gösterebileceğinden, her bir hastanın klinik gidişatı ve durumu, bir hekim tarafından değerlendirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Hemodiyalize giren kronik böbrek yetmezliği hastalarında semptomatik aneminin tedavisi Anemi semptomları ve sekelleri yaş, cinsiyet ve eşlik eden tıbbi durumlara bağlı olarak farklılık gösterebilir; her bir hastanın klinik seyri ve durumunun bir hekim tarafından değerlendirilmesi gerekir.

Pediyatrik hastalarda önerilen hemoglobin konsantrasyon aralığı, 9,5 g/dL ila 11 g/dL (5,9 ila 6,8 mmol/L) arasındadır. BİNOCRİT, hemoglobini en fazla 11 g/dL (6,8 mmol/L) düzeyine çıkarmak amacıyla uygulanmalıdır. Hemoglobin düzeyinde dört haftalık bir süre içinde 2 g/dL (1,25 mmol/L) üzerindeki bir artıştan kaçınılmalıdır. Bu olursa, belirtildiği şekilde uygun doz ayarlaması yapılmalıdır.

Hastalar, anemi ve anemi semptomlarının yeterli kontrolünü sağlamak için onaylı en düşük BİNOCRİT dozunun kullanıldığından emin olmak üzere yakından izlenmelidir.

BİNOCRİT ile tedavi iki aşamaya ayrılır - başlangıç fazı (dozu) ve idame fazı (dozu).

Kolayca intravenöz giriş sağlanabilen pediyatrik hemodiyaliz hastalarında, intravenöz yoldan uygulama tercih edilir.

Başlangıç fazı:

Başlangıç dozu, haftada 3 kez intravenöz yoldan 50 IU/kg’dır.

Gerekirse, 9,5 g/dL ila 11 g/dL (5,9 ila 6,8 mmol/L) arasındaki istenen hemoglobin konsantrasyon aralığı elde edilinceye kadar, doz haftada 3 kez 25 IU/kg oranında artırılır veya azaltılır (bu, en az dört haftalık aşamalarla yapılmalıdır).

İdame fazı:

Hemoglobin değerlerini, 9,5 g/dL ila 11 g/dL (5,9 ila 6,8 mmol/L) arasındaki istenen hemoglobin konsantrasyon aralığında tutmak amacıyla uygun doz ayarlaması yapılmalıdır.

Genellikle, 30 kg altındaki çocuklar, 30 kg üzeri çocuklar ve erişkinlere kıyasla daha yüksek idame dozlarına gereksinim duyarlar.

Başlangıçtaki hemoglobin düzeyleri çok düşük (< 6,8 g/dL veya < 4,25 mmol/L) olan pediyatrik hastalar, başlangıçtaki hemoglobin düzeyi daha yüksek (> 6,8 g/dL veya > 4,25 mmol/L) olan hastalara kıyasla daha yüksek idame dozlarına gereksinim duyabilirler.

Diyaliz başlangıcı veya periton diyalizi öncesi kronik böbrek yetmezliği hastalarında anemi: Diyaliz başlangıcından önce veya periton diyalizi öncesi anemi bulunan kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda epoetin alfanın güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu popülasyonlarda epoetin alfanın subkütan yolla uygulanarak kullanımı için mevcut veriler Bölüm 5.1’de tanımlanmıştır, ancak ilaç dozajı için herhangi bir öneri yapılamamaktadır.

Uygulama şekli:

Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulanmadan önce alınacak önlemler:

Kullanmadan önce, oda sıcaklığına gelinceye kadar (15-30 dakika) beklenmelidir.

Parenteral yoldan verilen herhangi bir ilaç için olduğu gibi, enjeksiyon çözeltisi uygulama öncesinde partikül ve renk değişimi açısından incelenmelidir.

BİNOCRİT steril, ancak koruyucu bulundurmayan bir ürün olup tek kullanım içindir. Gereken miktarda uygulanmalıdır.

Erişkin kronik böbrek yetmezliği hastalarında semptomatik aneminin tedavisi

İntravenöz girişin rutin olarak hazır olduğu kronik böbrek yetmezliği hastalarında (hemodiyaliz

hastalan), BİNOCRİT’in intravenöz yoldan uygulanması tercih edilir.

Kolayca intravenöz giriş sağlanamayan durumlarda (henüz diyalize girmeyen hastalar ve periton diyaliz hastalan), BİNOCRİT subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanabilir.

Düşük veya orta-1 riskli MDS’li erişkin hastaların tedavisi BİNOCRİT, subkütan enjeksiyon şeklinde uygulanmalıdır.

Hemodiyalize giren pediyatrik kronik böbrek yetmezliği hastalannda semptomatik aneminin tedavisi

İntravenöz girişin rutin olarak hazır olduğu pediyatrik kronik böbrek yetmezliği hastalarında (hemodiyaliz hastalan), BİNOCRİT’in intravenöz yoldan uygulanması tercih edilir.

hıtravenöz uygulama

Toplam doza bağlı olarak, en az bir ila beş dakika içinde verilmelidir. Hemodiyaliz hastalarında, diyaliz seansı sırasında diyaliz hattındaki uygun bir venöz giriş yoluyla bir bolus enjeksiyonu uygulanabilir. Alternatif olarak, enjeksiyon, diyaliz seansının sonunda fıstül iğne borusu yoluyla uygulanabilir, ardından 10 mL izotonik tuzlu su verilerek boru yıkanır ve ürünün yeterli derecede dolaşıma enjeksiyonu sağlanır.

Tedaviye "grip benzeri" semptomlarla tepki veren hastalarda daha yavaş uygulama tercih edilir (bkz. Bölüm 4.8).

BİNOCRİT intravenöz infüzyon ile ya da diğer ilaç çözeltileri ile birlikte uygulanmamalıdır. Subkütan uygulama

Bir enjeksiyon bölgesinde maksimum 1 mL hacim genellikle aşılmamalıdır. Daha büyük hacimler söz konusu olduğunda, birden fazla enjeksiyon yeri seçilmelidir.

Enjeksiyonlar, ekstremitelere veya anterior abdominal duvara uygulanmalıdır.

Hekimin, BİNOCRİT’in hasta veya bakıcısı tarafından güvenli ve etkili biçimde subkütan yoldan uygulanabileceğine karar verdiği durumlarda, uygun dozaj ve uygulamaya ilişkin talimat sağlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

BİNOCRİT, hemodiyaliz tedavisi gören pediyatrik ve erişkin hastalarla periton diyalizi uygulanan erişkin hastalarda kronik böbrek yetmezliği ile ilişkili aneminin tedavisi için kullanılabilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

BİNOCRİT’in karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği belirlenmemiştir. Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kullanım için “Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi” bölümüne bakınız.

Geriyatrik popülasyon:

Diyaliz uygulanmakta olan kronik böbrek yetmezliği hastalarında yapılan 3 araştırmaya kaydedilen 882 hastanın 757’sine epoetin alfa ve 125’ine plasebo uygulanmıştır. Epoetin alfa verilen 757 hastanın 361’i (%47) 65 yaş ve üzerindeki olgulardan, 100’ü (%13) 75 yaş ve üzerindeki olgulardan oluşmuştur. Geriyatrik hastalar ve daha genç hastalar arasında, güvenlilik ya da etkililik açısından herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Yaşlı hastalar için doz seçimi ve doz ayarlaması, elde edilecek ve sürdürülecek olan hemoglobin konsantrasyon aralığına (“4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” bölümüne bakınız) göre bireyselleştirilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

•    Epoetin alfa ya da preparatın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

•    Kontrol altına alınmamış hipertansiyonu olan hastalarda,

•    Herhangi bir nedenle yeterli antitrombotik profılaksi uygulanamayan hastalarda,

•    Herhangi bir eritropoietin preparatının tedavisine bağlı saf kırmızı hücre aplazisi (SKHA) olanlarda kontrendikedir.

•    Kanser ve kansere bağlı anemilerde ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA’nın (Eritropoez Stimüle Edici Ajanlar) kullanılmasının morbitide ve mortaliteyi artırdığı gözlenmiştir. Bu nedenle; kanser, kansere bağlı ve kanser kem oterapi sine bağlı anemilerde ES A (epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin alfa ve benzeri ajanlar) kontrendikedir.

•    BİNOCRİT verilen hastalarda otolog kan bağışı öncesi programları ile ilişkili tüm kontrendikasyonlara dikkat edilmelidir.

•    Majör elektif ortopedik cerrahi planlanan ve bir otolog kan bağışı öncesi programa katılmayan hastalarda, BİNOCRİT kullanımı, yakın zamanda miyokard enfarktüsü ya da serebrovasküler olay yaşamış hastalar dahil olmak üzere, şiddetli koroner, periferik arteriyel, karotis ya da serebral vasküler hastalığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

UYARI: ESA’LAR ÖLÜM, MİYOKARD ENFARKTÜSÜ, İNME, VENÖZ TROMB OEMB OLİZM, VASKÜLER GİRİŞ YOLU TROMBOZU VE TÜMÖR PROGRESYONU VE NÜKSETMESİ RİSKİNİ ARTIRIR.

Kronik böbrek hastalarında eritropoez-stimüle edici ajanlar ile tedaviye hemoglobin düzeyi 10 g/dL’nin altında başlanması düşünülmeli ve 12 g/dL’nin üzerinde tedavi kesilmelidir. Doz bireyselleştirilmesi ve kırmızı kan hücreleri transfüzyonu ihtiyacını azaltmak için yeterli olan en düşük doz kullanılmalıdır.

Özellikle, tedaviye yeterli cevap vermeyen hastalarda hedef hemoglobin düzeyine (10-12 g/dL) ulaşmak için yapılacak doz artışına dikkatli olunmalıdır.

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi BİNOCRİT için de potansiyel immunojenite riski söz konusudur.

Genel:

BİNOCRİT tedavisine başlanmadan önce kan basıncı yeterli bir şekilde kontrol edilmelidir. BİNOCRİT kullanan tüm hastalarda kan basıncı yakından takip edilmeli ve gerekli olduğunda kontrol edilmelidir. BİNOCRİT, tedavi edilemeyen, yetersiz bir şekilde tedavi edilen veya zayıf bir şekilde kontrol edilebilen hipertansiyon varlığında dikkatli kullanılmalıdır. Muhtemel bir uyarı sinyali olarak baş ağrılarında bir artış veya olağan dışı baş ağrıları gelişimine özel bir dikkat sarf edilmelidir. BİNOCRİT tedavisi sırasında antihipertansif tedaviye başlamak veya bu tedaviyi artırmak gerekli olabilir. Kan basıncı kontrol edilemiyorsa, BİNOCRİT tedavisi kesilmelidir.

Epoetin alfa tedavisi sırasında, tedavi öncesinde normal veya düşük kan basıncı olan hastalarda, acil doktor müdahalesi veya yoğun bakım gerektiren ensefalopatili hipertansif kriz ve nöbetler meydana gelmiştir. Bu durumun muhtemel belirtisi olan, aniden saplanmış tarzda migren benzeri baş ağrılarına özel dikkat gösterilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Epoetin alfa, epilepsi, nöbet hikayesi veya merkezi sinir sistemi enfeksiyonları ve beyin metastazı gibi nöbet aktivitesine yatkınlığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Epoetin alfa, kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda epoetin alfanın güvenliliği belirlenmemiştir.

Epoetin tedavisi ile ilişkili yaşamı tehdit eden ya da ölümcül olabilen Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekrozu (TEN) da içeren ciddi kütanöz yan etkiler raporlanmıştır. Uzun etkili epoetinler ile daha ciddi olgular gözlenmiştir.

Epoetin alfa reçetelendirildiğinde hastalar herhangi bir cilt reaksiyonu belirti ve semptomları konusunda bilgilendirilmeli ve yakından takip edilmelidir. Belirti ve semptomlar bu reaksiyonları işaret ediyorsa, epoetin alfa tedavisi derhal kesilmeli ve alternatif tedavi değerlendirilmelidir.

BİNOCRİT kullanımına bağlı olarak hastada SJS veya TEN gibi ciddi kütanöz cilt reaksiyonu gelişirse, bu hastalara hiçbir zaman BİNOCRİT tedavisi uygulanmamalıdır.

Trombotik/kardiyovasküler olaylarla ilişkili durumları olan hastalar, yakından takip edilmeli ve ilaç dikkatle kullanılmalıdır.

ESATar ile tedavi gören hastalarda trombotik vasküler olay (TVO) sıklığında artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olaylar şunları içermektedir: Derin venöz trombozu, pulmoner emboli, retinal tromboz ve miyokard infarktüsü gibi venöz ve arteriyel tromboz ve emboli (bazılarında fatal sonuçlarında olduğu). Ek olarak, serebral infarktüs, serebral hemoraji ve geçici iskemik ataklan da içeren serebrovasküler olaylar da raporlanmıştır.

Obesite ve derin venöz trombozu, pulmoner emboli ve serebrovasküler olay gibi daha önceden trombotik vasküler olay geçmişi gibi risk faktörleri bulunan hastalarda, raporlanan bu trombotik vasküler olay riski epoetin alfa ile tedavinin sağlayacağı yararlara göre dikkatlice değerlendirilmelidir.

Hedef endikasyon kullanımında yüksek hemoglobin seviyeleri bulunan hastaların tedavisinde kullanıldığında tüm hastaların hemoglobin seviyeleri olası artan tromboembolik olaylar riski ve de fatal sonuçlar açısından yakından takip edilmelidir.

Epoetin alfa tedavisi sırasında trombosit sayısında normal sınırlar içinde doza bağlı orta derecede bir artış olabilir. Bu durum, devam eden tedavi sırasında geriler. Buna ek olarak, normal aralığın üzerinde trombositemi bildirilmiştir. Tedavinin ilk 8 haftası boyunca trombosit sayısının düzenli olarak takip edilmesi önerilmektedir.

Epoetin alfa tedavisine başlamadan ve dozun artırılmasına karar verilmeden önce diğer tüm anemi nedenleri (demir, folik asit veya B12 vitamini eksikliği, alüminyum intoksikasyonu, enfeksiyon veya enflamasyon, kan kaybı, hemoliz ve herhangi bir kemik iliği fıbrozu) göz önünde bulundurulmalı ve tedavi edilmelidir. Olguların çoğunda hematokrit değerlerinin yükselmesiyle birlikte serum ferritin değerleri düşmektedir. Bundan dolayı, serum ferritin düzeyleri 100 ng/mL’nin altında olan kronik böbrek yetmezliği hastalarında, örnek olarak, oral yolla günde 200-300 mg demir takviyesi (Pediyatrik hastalar için 100-200 mg/gün) önerilmektedir. BİNOCRİT’e optimum yanıtı sağlayabilmek amacıyla, demir depolarında yeterince demir bulunması temin edilmeli ve gerekirse demir takviyesi verilmelidir.

Epoetin alfa ile tedavi edilen hastalarda çok seyrek olarak porfırianın şiddetlendiği gözlenmiştir. Epoetin alfa, porfması bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Eritropoez-stimüle edici ajanların (ESATar) izlenebilirliğini geliştirmek için, uygulanan ESA’nın ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir (belirtilmelidir). Hastalar bir ES A’dan diğerine sadece uygun bir gözetim altında geçirilmelidir.

Saf Kırmızı Hücre Aplazisi (SKHA):

Tedaviden aylar veya yıllar sonra çoğunlukla kronik böbrek yetmezliği hastalarında olmak üzere, antikorların aracılık ettiği saf kırmızı hücre aplazisi bildirilmiştir.

Interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hepatit C hastalarında, eş zamanlı olarak epoetinler kullanıldığında SKHA vakaları rapor edilmiştir. Hepatit C ile ilişkili anemi tedavisinde epoetinlerin kullanımı bulunmamaktadır.

Hemoglobinde düşme (ayda 1 ila 2 g/dL ya da 0,62 ila 1,25 mmol/L düşme) ile birlikte transfüzyon gereksiniminin artması şeklinde tanımlanan ani etkinlik azalması gelişen hastalarda retikülosit sayımı yapılmalı ve nedenleri (örneğin demir, folik asit ya da B12 vitamini eksikliği, alüminyum intoksikasyonu, enfeksiyon ya da enflamasyon, kan kaybı ve hemoliz) araştırılmalıdır.

Nedeni belirlenemeyen hemoglobin sayısında azalma ve retikülosit sayılarında düşme ile ilişkili şiddetli anemi gelişiminde BİNOCRİT tedavisi hemen kesilmeli ve anti-eritropoietin antikor testi yapılmalıdır. SKHA teşhisi için bir kemik iliği incelemesi dikkate alınmalıdır.

Çapraz reaksiyon riski nedeniyle diğer ESA tedavileri başlatılmamalıdır.

Erişkin ve pedivatrik kronik böbrek yetmezliği hastalarında semptomatik anemi tedavisi: Epoetin alfa ile tedavi edilen kronik böbrek yetmezliği hastalarında hemoglobin düzeyleri stabil bir düzeye ulaşılana kadar düzenli olarak ölçülmeli ve ölçümler daha sonra periyodik olarak sürdürülmelidir.

Kronik böbrek yetmezliği hastalarında, hemoglobindeki artış hızı yaklaşık olarak ayda 1 g/dL (0,62 mmol/L) olmalı ve hipertansiyondaki artış riskini en düşük seviyeye indirmek için ayda 2 g/dL’yi (1,25 mmol/L) aşmamalıdır.

Kronik böbrek yetmezliği hastalarında idame hemoglobin konsantrasyonu Bölüm 4.2’de önerilen hedef hemoglobin konsantrasyonunun üst sınırını geçmemelidir. Klinik çalışmalarda ESATarın 12 g/dL’nin (7,5 mmol/L) üzerinde hemoglobin seviyesi elde etmek için uygulandığında ölüm ve ciddi kardiyovasküler olaylar riskinde artış gözlemlenmiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonunun anemi semptomlarının kontrol altına alınması ve kan transfüzyonunun önlenmesi için gerekli düzeyin üstünde artış gösterecek şekilde epoetin uygulanmasında anlamlı yararlar görülmemiştir.

Kronik böbrek hastalarında ESA (eritropoez-stimüle edici ajan) tedavisine hemoglobin düzeyi 10 g/dL’nin altında olduğu zaman düşünülmelidir. Doz bireyselleştirilmeli ve kırmızı kan hücreleri, transfüzyon ihtiyacını azaltmak için yeterli olan en düşük dozda kullanılmalıdır. Hedef hemoglobin düzeyi 10-12 g/dL arasındadır. Özellikle, tedaviye yeterli cevap vermeyen hastalarda hedef hemoglobin düzeyine ulaşmak için yapılacak doz artışında dikkatli olunmalıdır.

Kontrollü klinik çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonunun anemi semptomlarının kontrol altına alınması ve kan transfüzyonunun önlenmesi için gerekli düzeyin üstünde artış gösterecek şekilde epoetin uygulanmasında anlamlı yararlar görülmemiştir.

Yüksek kümülatif epoetin dozları mortalite, ciddi kardiyovasküler ve serbrovasküler olaylar riskini artırdığından, kronik böbrek yetmezliği hastalarında BİNOCRİT dozlarının artırılırken dikkatli olunmalıdır.epoetinlere yetersiz yanıt veren hastalarda, yetersiz yanıt için alternatif açıklamalar düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Subkütan enjeksiyon yoluyla epoetin alfa ile tedavi edilen kronik böbrek yetmezliği hastaları, daha önce bu tedaviye yanıt vermiş olan hastalarda epoetin alfa tedavisine yanıt alınamaması veya alınan yanıtın azalması olarak tanımlanan etkililik kaybı için düzenli olarak izlenmelidir. Bu, epoetin alfa dozajındaki artışa rağmen hemoglobin düzeyinde sürekli bir azalma ile karakterize edilir (bkz. Bölüm 4.8).

Epoetin alfanın daha fazla uzatılmış doz aralıkları (haftada bir kezden fazla) bulunan bazı hastalarda yeterli hemoglobin seviyeleri sürdürülemez (bkz. Bölüm 5.1) ve epoetin alfa dozunda bir artış gerektirebilir. Hemoglobin seviyeleri düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Özellikle hipotansiyona eğilimli ya da arteriyovenöz fıstülünde komplikasyon (stenoz, anevrizma gibi) gelişen hemodiyaliz hastalarında şant trombozları ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda şantın erken revizyonu ve örnek olarak asetilsalik asit uygulanması ile tromboz profılaksisi önerilmektedir.

İzole olgularda nedenselliği belirlenemeyen hiperkalemi gözlemlenmiştir. Kronik böbrek yetmezliği bulunan hastalarda serum elektrolitleri izlenmelidir. Serum potasyum düzeyinin yükseldiği (ya da artmakta olduğu) saptanırsa, hiperkaleminin tedavisine ilave olarak hiperkalemi düzeltilene kadar BİNOCRİT kullanımının kesilmesi düşünülmelidir.

Hematokritteki bir artışın sonucu olarak BİNOCRİT kullanan hemodiyaliz hastalarında diyaliz sırasında sıklıkla heparin dozunun artırılması gerekir. Heparinizasyon optimum değilse diyaliz sisteminde oklüzyon (tıkanma) olasılığı vardır.

Bugüne kadar elde edilen bilgilere göre hemodiyalize henüz girmemiş böbrek yetmezliği bulunan erişkin hastalarda aneminin epoetin alfa ile düzeltilmesi böbrek yetersizliğinin ilerleme hızını artırmamaktadır.

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Bu tıbbi ürünün her mL’si 1 mmol’den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Bu nedenle sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Epoetin alfa ile tedavinin diğer ilaçların metabolizmalarını değiştirdiğini gösteren kanıt bulunmamaktadır. Eritropoezi azaltan ilaçlar, epoetin alfaya yanıtı da azaltabilir.

Siklosporin eritrositlere bağlandığından, ilaç etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. Epoetin alfa, siklosporinle aynı anda veriliyorsa, kan siklosporin düzeyleri izlenmeli ve hematokrit değeri yükseldikçe siklosporin dozu ayarlanmalıdır.

Epoetin alfa ile granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) ya da granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) arasında hematolojik farklılaşma ya da tümör biyopsi numunelerinde in vitro proliferasyon ile ilgili bir etkileşime dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda gebelik sonucu böbrek fonksiyonlarında azalma ve kan basıncında artma eğilimi görüleceğinden, BİNOCRİT kullanım sırasında dikkatli olunmalıdır. Doğum kontrolünde kullanılan oral kontraseptif ilaçların hipertansiyona eğilimi arttırması nedeniyle, bu gibi hastalarda BİNOCRİT kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

Gebelik dönemi

BİNOCRİT’in gebe kadınlarda kullanımına ait veri bulunmamakta ya da kısıtlı veri bulunmaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, reprodüktif toksisite göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Sonuç olarak, BİNOCRİT gebelik sırasında ancak potansiyel yarar fetus için potansiyel riske ağır bastığında kullanılmalıdır. Otolog kan donasyon programına katılan gebe cerrahi hastalarda BİNOCRİT kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Epoetin alfanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. BİNOCRİT emziren kadınlarda dikkatli kullanılmalıdır.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da BİNOCRİT tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve BİNOCRİT tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Otolog kan donasyon programına katılan emziren cerrahi kadın hastalarda BİNOCRİT kullanımı önerilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Epoetin alfanın kadın ve erkeklerde fertilite üzerine potansiyel etkilerinin değerlendirildiği çalışmalar mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerin değerlendirildiği herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. BİNOCRİT’in araç ve makine kullanma yeteniği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir veya hiç yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Epoetin alfa ile tedavi sırasında en sık görülen yan etki kan basıncında doza bağlı bir yükselme veya mevcut hipertansiyonun şiddetlenmesidir. Özellikle tedavinin başlangıcında kan basıncının izlenmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Epoetin alfanın klinik çalışmaları sırasında görülen yaygın yan etkiler ishal, mide bulantısı, kusma, yüksek ateş ve baş ağrısıdır. Grip benzeri hastalık özellikle tedavinin başlangıcında görülebilir.

Hemodiyalize henüz girmemiş böbrek yetmezliği bulunan erişkin hastalarda uzatılmış aralıklı dozlama çalışmalarında üst solunum yolu tıkanıklığı, burun tıkanıklığı ve nazofarenjiti içeren solunum yolu tıkanıklıkları bildirilmiştir.

ESA’lar ile tedavi gören hastalarda trombotik vasküler olay (TVO) sıklığında artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Epoetin alfanın genel güvenlilik profili, toplamda 3417 hastanın bulunduğu 25 randomize, çift-kör, plasebo veya standart tedavi kontrollü klinik çalışmadaki 2094 anemi hastasında değerlendirilmiştir. 4 kronik böbrek yetmezliği çalışmasında (prediyalizde 2 çalışma [N = 131 kronik böbrek yetmezliği olan gönüllü] ve diyalizde 2 çalışma [N = 97 kronik böbrek yetmezliği olan gönüllü]) kronik böbrek yetmezliği olan 228 hasta, kemoterapinin neden olduğu anemi için 16 çalışmada kanserli 1404 hasta, otolog kan donasyon için 2 çalışmada 147 hasta, cerrahi operasyon öncesi dönemdeki 1 çalışmada 213 hasta ve 2 MDS çalışmasındaki 102 hasta epoetin alfa ile tedavi görmüştür. Bu çalışmalarda epoetin alfa ile tedavi gören hastaların %1’den fazlasında görülen yan etkiler aşağıda listelenmiştir.

Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Saf kırmızı hücre aplazisi³, trombositemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:Aşırı duyarlılık³ Seyrek: Anafılaktik reaksiyon³

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalemi¹

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Konvülsiyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ven ve arteriyel tromboz², hipertansiyon Bilinmiyor: Hipertansif kriz³

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Yaygın olmayan: Solunum yolunda tıkanıklık

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü Yaygın olmayan: Ürtiker³ Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem³

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kemikte ağrı, miyalji, ekstremitelerde ağrı

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıkları

Seyrek: Akut porfıria³

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Pireksi

Yaygın: Üşüme, grip benzeri hastalıklar, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, periferal ödem Bilinmiyor: İlaç etkisizliği³

Araştırmalar

Seyrek: Anti-eritropoietin antikoru pozitif

¹    Diyalizde yaygın

²    Derin ven trombozu, pulmoner emboli, retinal tromboz, arteriyel tromboz (miyokard infartüs dahil), serebrovasküler olaylar (serebral damar tıkanıklığı ve serebral kanama dahil), geçici iskemik ataklar ve şant trombozu (diyaliz teçhizatı dahil) ve arteriyovenöz şant anevrizmaları dahilindeki tromboz gibi fatal veya fatal olmayan arteriyel ve venöz olayları içermektedir.

³    Aşağıdaki bölümde ve/veya Bölüm 4.4’te anlatılmaktadır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Döküntü (ürtiker dahil) , anafılaktik reaksiyonlar ve anjiyonörotik ödem durumlarını içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kan basıncı normal ya da önceden düşük olan hastalarda da epoetin alfa tedavisi süresince acil doktor müdahalesi ve tıbbi bakım gerektiren, ensefalopati ve nöbetlerle seyreden hipertansif krizler görülmüştür. Muhtemel uyarı sinyali olarak aniden saplanan migren benzeri baş ağrılarına özellikle dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Antikorların aracılık ettiği saf kırmızı hücre aplazisi tedaviden aylar veya yıllar sonra çok seyrek olarak (yılda 10.000 vakada l’den az) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Epoetin tedavisi ile birlikte yaşamı tehdit eden ya da ölümcül olabilen Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekrozu (TEN) da içeren ciddi kütanöz yan etkiler raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Düşük veya orta-1 riskli MDS’li erişkin hastaların tedavisi

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmada 4 (%4,7) gönüllüde TVOTar (ani ölüm, iskemik inme, embolizm ve flebit). Tüm TVOTar epoetin alfa grubunda görülmüş ve çalışmanın ilk 24 haftası içerisinde meydana gelmiştir. Bunların üçü doğrulanmış TVOTar olup, geride kalan olayda (ani ölüm) tromboembolik olay teyit edilmemiştir. İki gönüllüde önemli risk faktörleri (atrial fıbrilasyon, kalp yetmezliği ve tromboflebit) mevcuttu.

Hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği olan pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde kronik böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastaların hemodiyalize maruz kalması sınırlıdır. Bu hasta topluluğunda, yukarıdaki tabloda belirtilmemiş, pediyatriye özgü advers reaksiyonlar ya da altta yatan hastalığa atfedilemeyen advers reaksiyonlar bildirilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Epoetin alfanın terapötik aralığı çok geniştir. Epoetin alfanın doz aşımı, hormonun farmakolojik etkilerinin artışı niteliğindeki etkilere yol açabilir. Aşırı derecede yüksek hemoglobin düzeyleri ortaya çıkarsa, flebotomi yapılabilir. Gerekli olduğunda destekleyici ek tedavi yöntemleri uygulanmalıdır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.