5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ilaçlar, Direkt trombin inhibitörleri ATC kodu: B01AE06

Etki mekanizması

BİVACARD; hem katalitik bölgeye hem de sıvı faz ve pıhtıya bağlı trombinin anyon bağlayıcı dış bölgesine bağlanan doğrudan ve spesifik bir trombin inhibitörü olan bivalirudin etken maddesini içermektedir.

Trombin, trombotik proseste merkez rol oynamaktadır. Fibrinojeni fibrin monomerlerine bölmek üzere etki eder ve Faktör XIII'ü Faktör XIIIa'ya aktive eder. Böylece fibrinin kovalent olarak çapraz bağlı bir çerçeve geliştirmesine ve trombüsün stabilite edilmesine neden olur. Trombin ayrıca daha ileri trombin oluşumunu teşvik eden Faktörler V ve VIII aktive eden kümeleşme ve granül salınımını uyararak trombositleri aktive eder. Bivalirudin bu trombin etkilerinin her birini engeller.

Bivalirudinin trombine bağlanması ve bu nedenle de aktivitesi geri dönüşümlüdür. Trombin yavaşça bivalirudin Arg-Probağını koparır ve sonuç olarak trombin aktif bölge fonksiyonunu geri kazanır. Böylece, bivalirudin başlangıçta yarışmalı olmayan tam bir trombin inhibitörü olarak hareket eder, fakat zamanla trombin moleküllerinin diğer pıhtılaştırma substratları ile etkileşime girmesini ve gerekirse pıhtılaşmayı engelleyen bir yarışmalı inhibitör haline gelir.

In vitro çalışmalar, bivalirudinin hem çözünür (serbest) hem de pıhtıya bağlı trombini inhibe ettiğini göstermiştir. Bivalirudin aktif kalır ve trombositten alıverilen reaksiyon ürünleri tarafından nötralize edilememektedir.

In vitro çalışmalar ayrıca göstermiştir ki bivalirudin, konsantrasyona bağımlı olarak normal insan plazmasının aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ), trombin zamanı (TZ) ve pro- trombin zamanını (PZ) uzatmaktadır. Bivalirudin, heparin uygulanmış trombositopeni/tromboz Sendromu (HIT/HITTS) geçmişi olan hastaların serumuna karşı bir trombosit agregasyonu cevabına neden olmamaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde ve hastalarda, bivalirudin ACT, aPTT, PT, INR ve TT'nin uzamasının kanıtı olarak doza ve konsantrasyona bağlı antikoagülan aktivite gösterir. Bivalirudinin intravenöz uygulanması dakikalar içinde ölçülebilir antikoagülasyon oluşturmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Bivalirudinin farmakodinamik etkileri APZ içeren antikoagülan ölçümleri kullanılarak belirlenebilir. APZ değeri, bivalirudin uygulamasının dozu ve plazma konsantrasyonu ile

ilişkilidir. 366 hastadan alınan veriler APZ'nin bir GP IIb/IIIa inhibitörü ile beraber tedaviden etkilenmediğini göstermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik çalışmalarda, bivalirudinin PKG prosedürleri sırasında yeterli antikoagülan sağladığı gösterilmiştir.

HORIZONS Çalışması (Primer PKG uygulanacak STEMI hastaları)

HORIZONS çalışması, bir yavaş salım paklitaksel-salım stent (TAXUS) veya başka bir benzer kaplanmamış açık metal stent (Express2) ile primer PKG stratejisi uygulanan STEMI hastalarında bivalirudinin güvenliliğini ve etkililiğini araştıran prostektif, çift kollu, tek kör, randomize, çokmerkezli bir çalışma idi. Toplam 3.602 hastaya bivalirudin (1.800 hasta) veya fraksiyone olmayan heparin ile GP IIb/IIIa inhibitörü (1.802 hasta) ile rasgele dozlanmıştır. Tüm hastalar, aspirin ve iki kat dozda klopidogrel; birçok hasta (yaklaşık %64)

300 mg yükleme dozu klopidogrel yerine 600 mg yükleme dozu klopidogrel almıştır. Hastaların yaklaşık %66'sına fraksiyone olmayan heparin ile ön tedavi uygulanmıştır.

HORIZONS'ta kullanılan bivalirudin dozu, REPLACE-2 çalışmasında (0,75 mg/kg bolus ve takibinde 1,75 mg/kg vücut ağırlığı/saat infüzyon) kullanılan ile aynıdır. Hastaların toplam

%92,9'u primer yönetim stratejisi olarak primer PKG tedavisi olmuştur.

HORIZONS çalışması için analiz ve sonuçlar tüm popülasyon için 30 gün Tablo 2'de sunulmaktadır. 1 yıllık sonuçlar 30 günlük sonuçlar ile uyumludur.

HORIZONS çalışması kanama tanımlamaları ve çıktıları Tablo-6'da gösterilmektedir.

Tablo 2. HORIZONS 30 günlük çalışma sonuçları (tedavi amaçlı popülasyon)

Bitiş Noktası	Bivalirudin (%)	Fraksiyone olmayan heparin + GP IIb/IIIa inhibitör (%)	Rölatif Risk [%95 Cl]	p-Değeri*
	N = 1.800	N= 1.802
30 gün kompozit
MACE	5,4	5,5	0,98 [0,75; 1,29]	0,8901

Majör Kanama	5,1	8,8	0,58 [0,45; 0,74]	< 0,0001
İskemik bileşenler
Tüm nedenlere bağlı ölüm	2,1	3,1	0,66 [0,44; 1.0]	0,0465
Reenfarktüs	1,9	1,8	1,06 [0,66; 1,72]	0,8003
İskemik hedef damar revaskülarizasyonu	2,5	1,9	1,29 [0,83; 1,99]	0,2561
İnme	0,8	0,7	1,17 [0,54; 2,52]	0,6917

* p-değeri üstünlüğü

ACUITY çalışması (Kararsız anjina/ ST yükselmesiz miyokart enfarktüslü (UA/NSTEMI) hastaları)

ACUITY çalışması, yüksek riskteki 13.819 AKS hastasında, prospektif, randomize açık- etiketli, bivalirudinin tek başına veya GP IIb/IIIa inhibitörü (sırasıyla, Kollar B ve C) ile birlikte, fraksiyone olmayan heparin veya enoksaparin ile birlikte GP IIb/IIIa inhibitörüne (Kol A) karşı yapılmış bir çalışmadır.

ACUITY çalışmasının B ve C kollarında, bivalirudinin tavsiye edilen dozu başlangıçta randomize 0,1 mg/kg IV bolus sonrası takibinde sürekli 0,25 mg/kg/sa. IV infüzyonu anjiyografi sırasında veya klinik olarak garanti için verilmiştir.

PKG uygulanan hastalarda, ilave 0,5 mg/kg bivalirudin IV bolus olarak verilmiş ve IV infüzyon hızı 1,75 mg/kg/saat olarak arttırılmıştır.

ACUITY çalışmasının A kolunda, UFH ve enoksaparin UA ve NSTEMI hastalarında AKS yönetimi için ilgili kılavuzlar ile uyumlu olarak uygulanmıştır. Kol A ve B'deki hastalar ayrıca randomize GP IIb/IIIa inhibitörü randomize dozlama (anjiyografiden evvel) sırasında veya PKG sırasında peşinen verilmiştir. Toplam 356 (%7) hasta kol C'ye randomize dozlanmış ve ayrıca GP IIb/IIIa inhibitörü verilmiştir.

ACUITY popülasyonunun 72 saat anjiyografi himayesinde tutulan yüksek riskli hasta karakteristikleri, üç tedavi koluna karşı dengelenmiştir. Hastaların yaklaşık %77'si iskemiye tekrarı, yaklaşık %70'i dinamik EKG değişimleri veya yüksek kardiyak biyomarkerlara sahip, yaklaşık %28'i diyabete sahip ve yaklaşık %99'u 72 saat içinde anjiyografi müdahalesi geçiren hastalardı.

Anjiyografik değerlendirme takibinde, hastalar medikal tedavi (%33), PKG (%56) ve CABG (%11) olarak üç bölümde sınıflandırılmıştır. Ek antitrombotik tedavi aspirin ve klopidogrel içeren çalışmada değerlendirilmiştir.

ACUITY'nin tüm popülasyon (ITT) ve protokole uygun olarak (anjiyografi öncesi veya PGK öncesi) aspirin ve klopidogrel alan hastalara için 30 günlük ve 1 yıllık primer analiz ve sonuçları Tablo 3 ve Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 3. ACUITY çalışması; tüm popülasyon (ITT) için kompozit iskemik bitiş noktası ve onun bileşenleri için 30 günlük ve 1 yıllık risk farklılıkları

	Toplam popülasyon (ITT)
	Kol A UFH/enok. + GP IIb/IIIa inhibitör (N: 4.603) %	Kol B Bival + GP IIb/IIIa inhi. (N: 4.604) %	B – A Risk farkı (%95 Cl)	Kol C Sadece bival. (N: 4.612) %	C – A Risk farkı (%95 Cl)
30-günlük
Kompozit iskemi	7,3	7,7	0,48 (-0,60; 1,55)	7,8	0,55 (-0,53; 1,63)
Ölüm	1,3	1,5	0,17 (-0,31; 0,66)	1,6	0,26 (-0,23; 0,75)
MI	4,9	5,0	0,04	5,4	0,45

			(-0,84; 0,93)		(-0,46; 1,35)
Planlanmayan revaskülarizasyon	2,3	2,7	0,39 (-0,24; 1,03)	2,4	0,10 (-0,51; 0,72)
1-yıllık
Kompozit iskemi	15,3	15,9	0,65 (-0,83; 2,13)	16,0	0,71 (-0,77; 2,19)
Ölüm	3,9	3,8	0,04 (-0,83; 0,74)	3,7	-0,18 (-0,96; 0,60)
MI	6,8	7,0	0,19 (-0,84; 1,23)	7,6	0,83 (-0,22; 1,89)
Planlanmayan revaskülarizasyon	8,1	8,8	0,78 (-0,36; 1,92)	8,4	0,37 (-0,75; 1,50)

Tablo 4. ACUITY çalışması; protokole* uygun olarak aspirin ve klopidogrel alan hastalar için kompozit iskemik bitiş noktası ve onun bileşenleri için 30 günlük ve 1 yıllık risk farklılıkları

	Aspirin & Klopidogrel alan Hastalar*
	Kol A UFH/enok + GP IIb/IIIa inhibitör (N: 2.842) %	Kol B Bival + GP IIb/IIIa inhi. (N: 2.924) %	B – A Risk farkı (%95 Cl)	Kol C Sadece bival. (N: 2.911) %	C – A Risk farkı (%95 Cl)
30-günlük
Kompozit iskemi	7,4	7,4	0,03 (-1,32; 1,38)	7,0	-0,35 (-1,68; 0,99)
Ölüm	1,4	1,4	-0,00 (-0,60; 0,60)	1,2	-0,14 (-0,72; 0,45)
MI	4,8	4,9	0,04 (-1,07; 1,14)	4,7	-0,08 (-1,18; 1,02)
Planlanmayan revaskülarizasyon	2,6	2,8	0,23 (-0,61; 1,08)	2,2	-0,41 (-1,20; 0,39)

1-yıllık
Kompozit iskemi	16,1	16,8	0,68 (-1,24; 2,59)	15,8	-0,35 (-2,24; 1,54)
Ölüm	3,7	3,9	0,20 (-0,78; 1,19)	3,3	-0,36 (-1,31; 0,59)
MI	6,7	7,9	0,60 (-0,71; 1,91)	6,8	0,19 (-1,11; 1,48)
Planlanmayan revaskülarizasyon	9,4	10,0	0,59 (-0,94; 2,12)	8,9	-0,53 (-2,02; 0,96)

* Klopidogrel anjiyografi öncesi veya PKG öncesi

Tedavi amaçlı popülasyon için 30 güne kadar hem ACUITY-ölçekli hem de TIMI-ölçekli kanama olayları oranı Tablo-6'da gösterilmektedir. Protokol popülasyonu için 30 güne kadar hem ACUITY-ölçekli hem de TIMI-ölçekli kanama olayları oranı Tablo-7'de gösterilmektedir. Bivalirudinin, UFH/enoksaparin ile birlikte GP IIb/IIIa inhibitörüne karşı kanama olaylarındaki avantajı sadece bivalirudin monotedavi kolunda gözlenmiştir.

REPLACE-2 Çalışması (PKG uygulanan hastalar)

6.000 PKG hastası üzerinde gerçekleştirilen randomize, çift-kör çalışmadan (REPLACE-2) dörtlü veya üçlü bitiş noktalarını temel alan 30 günlük sonuçlar Tablo 5'te gösterilmektedir. REPLACE-2 çalışmasından kanama tanımaları ve çıktıları Tablo-6'da gösterilmektedir.

Tablo 5. REPLACE-2 çalışma sonuçları: 30 günlük bitiş noktaları (tedavi amaçlı ve protokole göre popülasyonları)

Bitiş noktası	Tedavi amaçlı		Protokole göre
	Bivalirudin (N: 2.994) %	Heparin+GP IIb/IIIa inhibitör (N: 3.008) %	Bivalirudin (N: 2.902) %	Heparin+GP IIb/IIIa İnhibitör (N: 2.882) %
Dörtlü bitiş noktası	9,2	10,0	9,2	10,0
Üçlü bitiş noktası*	7,6	7,1	7,8	7,1
Bileşenler:

Ölüm	0,2	0,4	0,2	0,4
MI	7,0	6,2	7,1	6,4
Majör kanama** (TIMI olmayan kriter temelli – Bkz. Bölüm 4.8)	2,4	4,1	2,2	4,0
Acil revaskülarizasyon	1,2	1,4	1,2	1,3

* Majör kanama bileşeni haricinde

** p < 0,001

Tablo 6. Tedavi amaçlı popülasyonlar için klinik çalışmalardaki bivalirudinin 30 günlük bitiş noktaları majör kanama hızları

	Bivalirudin (%)			Bival+G P IIb/IIIa inhibitör (%)	UFH/Enok+ GP IIb/IIIa inhibitör (%)
	REPLACE-2	ACUITY	HORIZONS	ACUITY	REPLACE- 2	ACUIT Y	HORIZ ONS
	N: 2.994	N: 4.612	N: 1.800	N: 4.604	N: 3.008	N: 4.603	N: 1.802
Protokolde tanımlı majör kanamalar	2,4	3,0	5,1	5,3	4,1	5,7	8,8
TIMI Majör (KABG olmayan) Kanama	0,4	0,9	1,8	1,8	0,8	1,9	3,2

1 Enoksaparin ACUITY'de karşılaştırıcı olarak kullanılmıştır.

Tablo 7: ACUITY Çalışması; protokole* uygun olarak aspirin ve klopidogrel alan hasta popülasyonu için 30 güne kadar kanama olayları

	UFH/enoks. + GP IIb/IIIa inhibitörü (N= 2.842) %	Bival. + GP IIb/IIIa inhibitör (N=2.924) %	Bival tek başına (N=2.911) %
ACUITY ölçekli majör kanama	5,9	5,4	3,1
TIMI ölçekli majör kanama	1,9	1,9	0,8

* klopidogrel anjitografi öncesi veya PKG öncesi

Kanama tanımlamaları

REPLACE-2 çalışmasında majör kanama, şunlardan biri olarak tanımlanmıştır:

İntrakraniyal hemoraji, retroperitoneal hemoraji, en az iki ünite tam kan ve paket kırmızı kan hücreleri nakline yol açan kan kaybı veya hemoglobinde 3 g/dl'den fazla düşüş ile sonuçlanan kanama veya tanımlı kanayan bölge bulunmadan hemoglobinde 4 g/dl'den (veya %12 hematokrit) fazla bir düşüş.

ACUITY çalışmasında majör kanama, şunlardan biri olarak tanımlanmıştır:

İntrakraniyal, retroperitoneal, intraoküler, radyolojik ve operasyon müdahalesi gerektiren giriş yeri hemoraji, giriş yerinde ≥5cm çapında hematom, açık kanama kaynağı varlığında hemoglobin konsantrasyonunda 4 g/dl düşme, açık kanama kaynağı olmadan hemoglobin konsantrasyonunda 3 g/dl düşme, kanama için tekrar operasyon veya herhangi kan nakli kan ürünü kullanımı.

HORIZONS çalışmasında majör kanama aynı şekilde ACUITY ölçeği kullanır şekilde tanımlanmıştır.

TIMI majör kanama, intrakraniyal kanama veya ≥ 5g/dl hemoglobin konsantrasyonunda düşüş olarak tanımlanmıştır.

AT-BAT Çalışması

PKG uygulanan heparin kaynaklı trombositopeni (HIT) veya heparin kaynaklı trombositopeni ve tromboz sendromu (HITTS) 51 hastayı kapsayan tek gruplu açık etiketli bir çalışmadır. HIT/HITTS tanısı için kanıtlar, heparin uygulamasından sonra hastalarda trombositlerin azaldığı bir klinik geçmişe dayanmaktadır [yeni teşhis veya klinik olarak şüphelenilen veya kanıtlanmış HIT/HITTS öyküsü]. HIT/HITTS şu şekilde tanımlanmaktadır: 1) HIT: pozitif

heparin kaynaklı agregasyonu (HIPA) veya diğer fonksiyonel testlerde trombosit sayısında < 100.000/mL (heparin öncesine göre minimum %30) ya da < 150.000/mL (heparin öncesine göre minimum %40) düşüş ya da yakın zamanda heparine maruz kalan hastada heparin alımından saatler sonra yukarıdaki gibi düşüş. 2) HITTS: yukarıda belirtilen trombositopeniye ek olarak doktor muayenesi/laboratuvar testi ve/veya uygun görüntüleme yöntemi tarafından teşhis edilen arteryal veya venöz tromboz]. Çalışmaya dahil edilen hastalar 48-89 yaş aralığındadır (medyan 70); 42-123 kg ağırlığındadır (medyan 76); %50'si erkek ve %50'si kadındır. Bivalirudin 1 mg/kg bolus dozu takiben 2,5 mg/kg/saat infüzyon olarak (28 hastada yüksek doz) veya 0,75 mg/kg bolus dozu takiben 1,75 mg/kg/saat infüzyon olarak (25 hastada düşük doz) 4 saate kadar uygulanmıştır. Hastaların %98'inde aspirin, %86'sında klopidogrel ve %19'unda glikoprotein inhibitörleri kullanılmıştır.

Cihaz aktivasyonu sırasında medyan APZ değerleri 379 saniye (yüksek doz) ve 317 saniyedir (düşük doz). Prosedürü takiben, 51 hastanın 48'inde TIMI derecesi 3 akım ve <%50 stenoz ile prosedür başarısı elde edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Bivalirudinin farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiş olup Perkütanöz Koroner Girişim yapılan hastalarda ve AKS olan hastalarda doğrusal bulunmuştur.

Emilim:

Bivalirudinin intravenöz kullanım için biyoyararlanımı tam ve hızlıdır. Bivalirudinin devamlı 2,5 mg/kg/saat intravenöz infüzyonu takibindeki ortalama kararlı durum konsantrasyonu 12,4 mcg/ml'dir.

Dağılım:

Bivalirudin, plazma ve hücre dışı sıvıda hızlıca dağılır. Dağılımın kararlı durum faz hacmi 0,1 l/kg'dır. Bivalirudin plazma proteinlerine (trombin hariç) ve kırmızı kan hücrelerine bağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Bir peptit olarak, bivalirudinin bileşen amino asitlerine katabolizma geçirmesi ve ardından amino asitin vücut havuzunda geri dönüşümü beklenir. Bivalirudin, trombin dahil olmak üzere proteazlar tarafından metabolize edilir. Trombin ile N-terminal dizisinin Arg-Pro

bağının kopmasından kaynaklanan primer metabolit, trombinin katalitik aktif bölgesinde afinite kaybı nedeniyle aktif değildir. Bivalirudinin yaklaşık %20'si değişmeden idrarla atılır.

Eliminasyon

İntravenöz uygulama sonrasındaki konsantrasyon-zaman profili iki-kompartmanlı bir model ile tanımlanır. Eliminasyon, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda 25±12 dakika yarı- ömür ile birinci sıra bir prosesi takip eder. Temsili klirens yaklaşık 3,4±0,5 ml/dk/kg'dır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği

Bivalirudinin farmakokinetiği hepatik bozukluğu olan hastalarda çalışılmıştır ama bozulmaları beklenmez. Çünkü bivalirudin sitokrom P-450 izoenzimleri gibi karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilmez.

Böbrek yetmezliği

Bivalirudinin sistemik klerensi, glomerüler filtrasyon hızı (GFH) ile düşer. Bivalirudinin klerensi böbrek fonksiyonu normal olan ve hafif şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda benzerdir. Klerens, orta ve yüksek şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda yaklaşık %20 ve diyalize bağımlı hastalarda %80 azalır (Tablo 8).

Tablo 8. Böbrek fonksiyonu normal ve bozuk olan hastalarda bivalirudinin farmakokinetik parametreleri

Böbrek fonksiyonu (GFR)	Klerens (ml/dk/kg)	Yarı-ömür (dk)
Normal böbrek fonksiyonu (≥ 90 ml/dk)	3,4	25
Hafif böbrek bozukluğu (60-89 ml/dk)	3,4	22
Orta şiddette böbrek bozukluğu (30-59 ml/dk)	2,7	34
Ağır böbrek bozukluğu (10-29 ml/dk)	2,8	57
Diyalize bağımlı hastalar (diyalizsiz)	1,0	3,5 saat

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda famakokinetikler renal farmakokinetik çalışmasının bir bölümü olarak değerlendirilmiştir. Bu yaş grubu için doz ayarlaması böbrek fonksiyonu baz alınarak yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Bivalirudinin farmakokinetiği üzerine cinsiyetin etkisi yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi üzerine yapılan bilinen çalışmalar temelinde, insanlara özel bir zarar vermediğini ortaya koymaktadır.

Hayvanlardaki tekrarlanan ve sürekli maruziyet toksisitesi (1 günden 4 haftaya kadar klinik durağan plazma konsantrasyonunun 10 kayı seviyeye kadar maruziyet) abartılı farmakolojik etkiler ile sınırlıdır. Tek ve tekrarlanan doz çalışmaları, toksisitenin birincil olarak maruziyet süresi ile ilgili olduğunu ortaya çıkarmıştır. Aşırı farmasötik aktiviteden kaynaklanan tüm birincil ve ikincil istenmeyen etkiler geri dönüşümlüdür. Homeostatik olmayan pıhtılaşma durumuna yanıt olarak uzun süreli fizyolojik stresin neden olduğu istenmeye etkiler, klinik kullanımdaki ile kıyaslandığında, daha yüksek dozlarda bile kısa maruziyet sonrasında görülmemiştir.

Bivalirudin kısa dönem uygulama amaçlıdır. Bu sebepler, bivalirudinin uzun dönem karsinojenik potansiyeli üzerine herhangi bir veri mevcut değildir. Bununla birlikte, bivalirudin bu gibi etkiler için standart testlerde mutajenik veya klastojenik değildir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.