5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan bifosfonat ve kalsiyum kombinasyonu

ATC kodu: M05BB03

BONYL PLUS iki ayrı etkin madde içeren (alendronat sodyum trihidrat ve kolekalsiferol (vitamin D)) bir bileşik tablettir.

Etki mekanizması

Alendronat

Alendronat sodyum bir bifosfonat olup kemik oluşumuna direkt etki etmeden osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Klinik öncesi çalışmalar, alendronatın seçici olarak aktif rezorpsiyon bölgelerine yerleştiğini göstermiştir. Osteoklast aktivitesi inhibe edilmiştir, fakat osteoklastların bağlanması veya istihdamı etkilenmemektedir. Alendronat tedavisi sırasında kemik yapılanması normal kalitesinde devam etmektedir.

Kolekalsiferol (Dvitamini)

Dvitamini deride 7-dehidrokolesterolün ultraviyole ışınlarla vitamin D'e dönüşümüyle üretilir. Yeterli güneş ışığından yoksun olan durumlarda Dvitamini esansiyel bir diyet besinidir. Dvitamini karaciğerde 25hidroksivitamin D'e dönüştürülür ve gerekli olana kadar depo edilir. Böbreklerde aktif, kalsiyum mobilize eden hormon 1,25-dihidroksivitamin D'e (kalsitriol) dönüşüm sıkı bir şekilde düzenlenmiştir. 1,25-dihidroksivitamin D'ün ana etkisi hem kalsiyumun hem de fosfatın barsaktan emilimini artırmak hem de serum kalsiyumu, böbreklerden kalsiyum ve fosfat atılımını, kemik yapımını ve yıkımını düzenlemektir.

Dvitamini normal kemik yapımı için gereklidir. D vitamini yetersizliği hem güneş ışığı alımı hem de gıdalarla alım yetersiz olduğunda ortaya çıkar. Bu yetersizlik negatif kalsiyum dengesi, kemik kaybı ve iskelet kırığı riskinde artışla ilişkilidir. Ciddi olgularda D vitamini eksikliği sekonder hiperparatiroidi, hipofosfatemi, proksimal kas güçsüzlüğü ve osteomalaziye yol açarak osteoporozlu kişilerde düşme ve kırık riskini daha da artırır. D vitamini katkısı bu riskleri ve sonuçlarını azaltır.

Osteoporoz; kalça veya omurganın kemik mineral yoğunluğunun (KMY) normal genç popülasyondaki ortalama değere göre 2,5 standart sapma (SS) aşağısında veya KMY'den bağımsız olarak düşük enerjili kırık (stres kırığı) şeklinde tanımlanmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyon çalışmaları

682 osteoporotik postmenopozal kadının (başlangıçta serum 25-hidroksivitamin D: ortalama, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; aralık, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]) dahil olduğu çok uluslu bir 15 haftalık çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada, Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyonunun düşük dozu (alendronat 70 mg/Vitamin D2800 I.U.) D vitamini durumuna olan etkisi kanıtlanmıştır. Haftada bir kez daha düşük yitilikte Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyonunu (70 mg/2800 I.U.) (n=350) ya da alendronat 70 mg (n=332) alan hastalarda ek olarak D vitamini desteği yapılması engellenmiştir. 15 haftalık tedaviden sonra ortalama serum 25-hidroksivitamin D seviyeleri Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyon (70 mg/2800 I.U.) grubunda (%26) belirgin bir şekilde daha yüksek olup (56 nmol/l [23 ng/ml]) alendronat grubunda (46 nmol/l [18,2 ng/ml])'dir. D vitamini yetmezliği olan hastaların yüzdesi 15 hafta boyunca (serum 25-hidroksivitamin D<37,5 nmol/l [<15 ng/ml]), Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyon (70 mg/2800 I.U.) grubunda belirgin bir şekilde azalırken (%62,5), sadece alendronat ile karşılaştırıldığında sırasıyla %12'ye karşı %32'dir. D vitamini yetmezliği olan hastaların yüzdesi (serum 25- hidroksivitamin D<22,5 nmol/l [<9 ng/ml]) Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyon (70 mg/2800 I.U.) grubunda belirgin bir şekilde azalırken (%92), sadece alendronat ile karşılaştırıldığında (sırasıyla olarak %1'e karşı %13)'tür. Bu çalışmada 15.

haftada Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyon (70 mg/2800 I.U.) grubunda (n=75) D vitamini yetmezliği olan hastalarda ortalama 25-hidroksivitamin D seviyeleri 22,5 ile 37,5 nmol/l [9 ila <15 ng/ml ]'den 30 nmol/l (12,1 ng/ml) ile 40 nmol/l (15,9 ng/ml)'ye artmıştır. 15. haftada yalnızca alendronat grubunda (n=70) tabandaki 30 nmol/l (12,0 ng/ml)'den 26 nmol/l (10,4 ng/ml)'ye düşmüştür. İki grup arasında ortalama serum kalsiyum, fosfat veya 24 saatlik idrar kalsiyumunda herhangi bir farklılık görülmemiştir.

Düşük doz Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyonuna (alendronat 70 mg/vitamin D2800 I.U.) ek olarak 2800 I.U. DVitamini ve toplamda 5600 I.U. DVitamini (yüksek dozlu Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyonun'daki Dvitamini miktarı) günde bir defa verilmesinin etkisi, 619 osteoporozlu postmenopozal kadının dahil olduğu 24 haftalık uzatma çalışmasında kanıtlanmıştır. DVitamini 2800 grubundaki hastalar (n=299) Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyonunu (70 mg/2800 I.U.) almış ve DVitamini 5600 grubundaki hastalar (n=309) Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyonunu (70 mg/2800 I.U.) ek olarak 2800 I.U. DVitamini almış ve ek D vitamini desteği alınmasına izin verilmiştir. 24 haftalık tedaviden sonra ortalama serum 25- hidroksivitamin D seviyeleri DVitamini 2800 grubunda (64 nmol/l [25,5 ng/ml]) ve DVitamini 5600 grubunda belirgin bir şekilde yüksek olarak (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) bulunmuştur. 24 haftalık uzatma çalışmasında D Vitamini yetmezliği olan hastaların oranı DVitamini 2800 grubunda %5,4 ve DVitamini 5600 grubunda %3,2'dir. D Vitamini yetmezliği olan hastaların yüzdesi DVitamini 2800 grubunda %0,3'e karşı DVitamini 5600 grubunda sıfırdır. Ortalama serum kalsiyum fosfatında veya 24 saatlik idrar kalsiyumunda iki grup arasında farklılık yoktur. 24 haftalık tedavi sonucunda hiperkalsüri görülen hastaların yüzdesinde iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur.

Alendronat çalışmaları

Osteoporozlu menopoz sonrası kadınlarda yapılan bir yıllık çok merkezli çalışmada alendronat haftada bir kez 70 mg (n=519) ve alendronat 10 mg/gün (n=370)'in terapötik olarak eşdeğer olduğu kanıtlanmıştır. Lumbar omurgalardaki başlangıçtan itibaren KMY'de bir yıldaki ortalama artış; haftada bir kez 70 mg grubunda %5,1 (%95 GA: 4,8, %5,4) ve günlük 10 mg grubunda %5,4 (%95 GA; %5,0-5,8)'tır. Ortalama KMY artışı ardışık olarak haftada bir 70 mg grubunda ve günde birkez 10 mg grubunda, femur boynunda %2,3 ve %2,9, kalçanın tümünde

%2,9 ve %3,1'dir. Diğer iskelet kısımlarında da KMY artışı her iki tedavi grubunda da benzerdir.

Menopoz sonrası kadınlarda alendronatın kemik kütlesi ve kırıklara etki etme insidansı iki adet benzer şekilde dizayn edilmiş (N=994) başlangıç etkililik çalışmasında ve kırık müdahale çalışmasında (Fracture Intervention Trial (FIT): N=6,459) araştırılmıştır.

Başlangıç etkililik çalışmasında alendronat 10 mg/gün ile ortalama KMY artışı plaseboya göreceli olarak 3 yıl içerisinde omurga'da %8,8, femur boynunda %5,9 ve femur başında

%7,8'dir. Aynı zamanda toplam KMY'de belirgin şekilde artmıştır. Plaseboya karşı alendronatla tedavi edilen hastaların bir veya daha fazla kırık deneyimi olanlarında %48 oranında azalma (alendronat %3,2 ve plasebo %6,2) görülmüştür. Bu çalışmaların 2 yıllık uzatmasında omurga ve femur başındaki KMY artmaya devam etmiş ve femur boynu ve toplam vücut KMY'si aynı kalmıştır.

FIT çalışması günlük alendronat kullanılarak (iki yıl boyunca günde 5 mg ve ek olarak çalışılan bir veya iki yılda günde 10 mg) yapılan iki plasebo-kontrollü çalışmadır:

FIT 1: En az başlangıç vertebral (kompresyon) kırığı olan 2027 hastada 3 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada günlük verilen alendronat ≥1 yeni vertebral kırık oluşma riskini %47 azaltmıştır (alendronat %7,9 ve plasebo %15,0). Ek olarak kalça kırığı (%1,1'e karşı %2,2) insidansında istatistiksel bir azalma (%51) görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

:

Genel özellikler

Alendronat

Emilim:

Alendronatın ortalama oral biyoyararlanımı 5 mg'dan 70 mg'a kadar olan doz aralığında, bir gecelik açlıktan sonra ve standart bir kahvaltıdan iki saat önce alındığında, intravenöz (IV) referans doza oranla kadınlarda %0,64 olmuştur. Erkeklerdeki oral biyoyararlanım (%0,6) kadınlardakiyle benzer bulunmuştur. Standart bir kahvaltıdan bir saat veya yarım saat önce alendronat uygulandığında biyoyararlanım benzer şekilde yaklaşık %0,46 ve %0,39 azalır. Osteoporoz çalışmalarında, alendronat günün ilk öğününden (yiyecek veya içecek) en az 30 dakika önce uygulandığında etkilidir.

BONYL PLUS (70 mg/5600 I.U.) kombinasyon tabletlerdeki alendronat içeriği alendronat oral 70 mg tabletler ile biyoeşdeğerdir.

Alendronat standart bir kahvaltı ile veya kahvaltıdan 2 saat sonra uygulandığında biyoyararlanım çok düşüktür. Alendronat kahve veya portakal suyu ile uygulandığında biyoyararlanım yaklaşık %60 düşer.

Sağlıklı kişilerde oral prednizon (20 mg günde üç kez, 5 gün boyunca) alendronatın biyoyararlanımında klinik olarak anlamlı bir değişiklik meydana getirmemiştir (ortalama artış oranı %20 ile %44).

Dağılım:

Sıçanlardaki çalışmalar, alendronatın 1 mg/kg IV uygulamasını takiben geçici olarak yumuşak dokulara geçici olarak dağıldığını, sonra hızla tekrar kemiklere dağıldığını ya da idrarla atıldığını göstermektedir. İnsanlarda kemik dışında ortalama kararlı durum dağılım hacmi en az 281'dir. Analitik incelemede, terapötik oral dozları takiben, plazmada alendronat konsantrasyonları çok düşüktür (5 ng/ml'den düşük). İnsan plazmasında proteinlere bağlanma oranı yaklaşık %78'dir.

Biyotransformasyon:

İnsanda ya da hayvanda alendronatın metabolize olduğunu gösteren hiç bir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

[C] alendronatın tek IV dozundan sonra radyoaktivitenin yaklaşık %50'si 72 saat içinde idrarla atılır ve feçeste ya çok küçük bir radyoaktivite geri kazanılır ya da hiç geri kazanılmaz. Alendronatın 10 mg IV tek dozunu takiben, renal klirensi 71 ml/dak. olmuş ve sistemik klirensi 200 ml/dak'yı aşmamıştır. IV uygulamayı takiben 6 saat içinde plazma konsantrasyonları %95'ten daha fazla azalmıştır. İnsanlarda terminal yarılanma ömrünün 10 yılı aştığı hesaplanmıştır ve bu, alendronatın iskeletten serbest bırakıldığını ortaya koymaktadır. Alendronat sıçanların böbreklerinde asidik veya bazik taşıma sistemi yoluyla atılmaz ve bu nedenle insanlarda bu yolla atılan diğer ilaçlarla etkileşime geçmesi beklenmez.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Alendronat biyoyararlanımı 5-70 mg aralığında dozla orantılıdır.

Kolekalsiferol Emilim:

Sağlıklı erişkin bireylerde (erkek ve kadın) Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyonu 70 mg/5600'ın gece boyu açlığı sonrası standart bir yemekten iki saat önce uygulanmasını takiben, Dvitamini (endojenöz Dvitamini seviyeleri için ayarlanmayan) için serum-konsantrasyonu zaman eğrisinin altındaki ortalama alan (EAA) 490,2 ng.sa/ml olarak bulunmuştur. Dvitamininin ortalama maksimum serum konsantrasyonu (C) 12,2 ng/ml ve maksimum serum konsantrasyonuna ulaşmak için geçen medyan süre (T) ise 10,6 saat bulunmuştur. Tek başına uygulanan 5600 I.U. Dvitamininin biyoyararlanımı, Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyonun'daki 5600 I.U. Dvitamininin biyoyararlanımı ile benzerdir.

Dağılım:

Emilimi takiben Dvitamini, şilomikronların bir parçası olarak kana geçer. Dvitamini depolandığı başlıca form olan 25-hidroksivitamin D'e metabolize olduğu karaciğere hızla, dağılır. Daha az miktarları, daha sonra dolaşıma salınmak üzere Dvitamini şeklinde depolandığı adipoz doku ve kas dokusuna dağılır. Dolaşımdaki Dvitamini, D vitamini bağlayan proteine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Dvitamini karaciğerde hızla hidroksilasyon ile 25-hidroksivitamin D'e metabolize olur ve sonra böbreklerde biyolojik olarak aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D'e metabolize

olur. Sonraki hidroksilasyon, eliminasyondan önce görülür. Dvitamininin az bir oranı eliminasyondan önce glukuronidasyona uğrar.

Eliminasyon:

Radyoaktif Dvitamininin sağlıklı gönüllülere uygulandığında, 48 saat sonra radyoaktivitenin ortalama üriner atılımı %2,4 ve 4 gün sonra radyoaktivitenin ortalama fekal atılımı %4,9 olmuştur. Her iki durumda da, atılan radyoaktivitenin hemen hepsi ana ilacın metabolitleridir. Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin Dkombinasyonunun (70 mg/2800 I.U.) oral bir dozunu takiben serumdaki D3 vitamininin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 24 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği

Klinik öncesi çalışmalar, kemikte tutulan alendronatın hızlıca idrarla atıldığını göstermektedir. Hayvanlarda 35 mg/kg'a kadar kümülatif IV dozları ile yapılan kronik doz uygulamasından sonra kemikteki tutulmanın doygunluğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Klinik bilginin olmamasına rağmen, hayvanlarda olduğu gibi alendronatın böbrek yoluyla atılımının, zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda azaltılacağı olasıdır. Bu nedenle, kemikteki alendronatın biraz daha fazla birikmesi, zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda beklenebilir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Alendronat ve kolekalsiferol kombinasyonu ile herhangi bir klinik dışı çalışma yapılmamıştır.

Alendronat

Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelin değerlendirildiği geleneksel çalışmalara dayanarak insanlar için herhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır. Sıçanlarla yapılan çalışmalar, hamilelik sırasında alendronat ile yapılan tedavinin, doğum sırasında dişilerde hipokalsemiye bağlı olan distosiye neden olduğunu göstermiştir. Çalışmalarda yüksek dozlar verilen sıçanlarda, tamamlanmamış fetal kemikleşme insidansında artış görülmüştür. İnsanlara olan uygulanabilirliği bilinmemektedir.

Kolekalsiferol

İnsan terapötik dozu aralığından daha yüksek dozlarla yapılan hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.