3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti için toz

Beyaz ya da beyaza yakın kek veya toz

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BORACTİB (bortezomib) en az bir sıra tedavi almış ve hematopoetik kök hücre transplantasyonu olmuş veya hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan, ilerleyen multipl miyelom tanılı yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi veya pegile lipozomal doksorubisin veya deksametazon ile kombine olarak endikedir.

BORACTİB (bortezomib), hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile birlikte yüksek doz kemoterapi için uygun olmayan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom tanılı yetişkin hastaların tedavisinde melfalan ve prednizon ile kombine olarak endikedir.

BORACTİB (bortezomib), hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile birlikte yüksek doz kemoterapi için uygun olan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom tanılı yetişkin hastaların indüksiyon tedavisinde deksametazon ile veya deksametazon ve talidomid ile

kombine olarak endikedir.

BORACTİB (bortezomib) daha önceden antrasiklin ve/veya alkilleyici ajan veya bu tedavilerin rituksimab ile kombinasyonlarını içeren tedavilerden en az birini uygun dozda ve uygun süre almış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

BORACTİB tedavisi kanser hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekimin yönetiminde başlatılmalıdır, fakat BORACTİB tedavi kemoterapötik ajanların kullanımı konusunda uzman ve deneyimli bir hekim tarafından uygulanabilir. BORACTİB'in sulandırma işlemi sağlık personelince yapılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

BORACTİB 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan uygulanabilir.

BORACTİB diğer yollardan uygulanmamalıdır. İntratekal uygulama ölümle sonuçlanmıştır. BORACTİB ile yeniden tedavi konusunda bilgiler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Progresif multipl miyelom tedavisinde pozoloji (Daha önce en az bir sıra tedavi almış hastalar) Monoterapide:

BORACTİB, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kere 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m vücut yüzey alanı dozunda uygulanır. Bu üç haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak alınmalıdır. Hastaların, tam remisyon doğrulanması sonrası 2 siklus daha BORACTİB almaları önerilir. BORACTİB ile tedavi sırasında tam remisyon elde edilemeyen hastaların da toplamda 8 siklus olana kadar BORACTİB ile tedaviye devam etmeleri önerilir. Birbirini izleyen BORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Monoterapi için tedavi sırasında doz ayarlamaları ve tedavinin yeniden başlatılması:

Aşağıda belirtildiği gibi, nöropati dışında herhangi bir Evre 3 hematolojik-olmayan ya da Evre 4 hematolojik toksisitenin başlaması durumunda BORACTİB tedavisi bırakılmalıdır (bkz. 4.4 Bölüm 4.4). Toksisite semptomları düzeldikten sonra, BORACTİB tedavisi %25 oranında

azaltılmış bir doz (1,3 mg/m/doz, 1,0 mg/m/doz'a düşürülür; 1,0 mg/m/doz 0,7 mg/m/doz'a

düzelmezse ve tedaviden sağlanacak yarar olası riskten belirgin bir şekilde yüksek değilse BORACTİB tedavisini sonlandırma düşünülmelidir.

Nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati:

BORACTİB ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati ortaya çıkan hastaların tedavisi Tablo 1'deki gibi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Önceden ciddi nöropatisi bulunan hastalar, ancak dikkatli bir risk/yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra BORACTİB ile tedavi edilmelidir.

Tablo 1: BORACTİB ile ilişkili nöropati için önerilen* pozoloji değişiklikleri

Nöropatinin derecesi	Doz ve şema değişikliği
Evre 1 (asemptomatik; derin tendon reflekslerin kaybı veya parestezi) ağrı ya da fonksiyon kaybı yok	Değişiklik yok
Evre 1 ağrılı ya da Evre 2 (orta dereceli semptomlar; aletli Gündelik Yaşam Aktivitelerini (GYA)** kısıtlayan)	BORACTİB dozu 1,0 mg/m'ye düşürülür veya BORACTİB tedavi şeması haftada bir defa 1,3 mg/m olacak şekilde değiştirilir.
Evre 2 ağrılı ya da Evre 3 (şiddetli semptomlar; kişisel bakım GYA*** kısıtlayan)	Toksisite düzelinceye kadar BORACTİB tedavisine ara verilir. Toksisite düzeldiğinde, BORACTİB'in haftada bir 0,7 mg/m 'ye düşürülmüş dozu ile tedaviye tekrar başlanır.
Evre 4 (yaşamı tehdit eden sonuçları olan; acil girişim gerektiren) ve/veya şiddetli otonom nöropati	BORACTİB tedavisi sonlandırılır.

* Faz 2 ve 3 multipl myelom çalışmalarındaki doz ayarlamaları ve pazarlama sonrası deneyim temel alınmıştır. Evrelemede NCI Ortak Toksisite Kriterleri CTCAE v 4.0 temel alınmıştır.

** Aletli GYA: yemek pişirilmesi, yiyecek ve giysiler için alışveriş yapılması, telefon kullanılması, paranın idaresi ve bunun gibi aktivitelerdir.

*** Kişisel bakım GYA: yatağa bağımlı olmama ve yıkanma, giyinip soyunma, kendi yemeğini yiyebilme, tuvaleti kullanabilme ile ilaçlarını alabilme gibi aktivitelerdir.

Pegile lipozomal doksorubisin ile kombinasyon tedavisi:

BORACTİB, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kere 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m vücut yüzey alanı dozunda uygulanır. Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyen BORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bulunmalıdır.

Pegile lipozomal doksorubisin, BORACTİB tedavi siklusunun 4. gününde BORACTİB enjeksiyonundan sonra 1 saat süreyle intravenöz infüzyon olarak 30 mg/m dozda uygulanır. Hastalarda hastalık ilerlemesi görülmediği ve hastalar tedaviyi tolere edebildikleri sürece bu kombinasyon tedavisi 8 siklusa kadar uygulanabilir. Tam yanıt elde eden hastalar, tam yanıt elde edildiğine dair ilk bulgudan sonra, tedavinin 8 siklustan daha fazla sürmesi gerekse bile, en az 2 siklus süreyle daha tedaviye devam edebilirler. Paraprotein seviyeleri 8 siklustan sonra düşmeye devam eden hastalar, tedavi tolere edildiği ve yanıt elde edilmeye devam edildiği sürece tedaviye devam edebilirler.

Pegile lipozomal doksorubisin hakkında daha fazla bilgi için, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Deksametazon ile kombinasyon:

BORACTİB, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kere 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m vücut yüzey alanı dozunda uygulanır. Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyen BORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bulunmalıdır.

Deksametazon, BORACTİB tedavi siklusunun 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ve 12. günlerinde 20 mg dozda oral yoldan uygulanır.

Bu kombinasyon tedavisinin ilk 4 siklusundan sonra yanıt elde eden veya hastalığı stabil hale gelen hastalar, maksimum 4 ilave siklus boyunca aynı kombinasyon tedavisini almaya devam edebilirler. Deksametazon hakkında daha fazla bilgi için, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Progresif multipl miyeloma sahip hastalarda kombinasyon tedavisi için doz ayarlamaları

Kombinasyon tedavisine ilişkin BORACTİB doz ayarlamaları için, yukarıda monoterapi

Hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan ve önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda pozoloji

Melfalan ve prednizonla kombinasyon tedavisi:

BORACTİB (bortezomib) Tablo 2'de gösterildiği gibi, oral melfalanla ve oral prednizonla kombinasyon halinde intravenöz veya subkütan yoldan uygulanır. 6 haftalık bir periyod, bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. BORACTİB, siklus 1-4'te haftada iki defa uygulanır (gün 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32). BORACTİB, siklus 5-9'da haftada bir defa uygulanır (gün 1, 8, 22 ve 29). Birbirini izleyen BORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır. Melfalan ve prednizon her bir BORACTİB tedavi siklusunun ilk haftasındaki ilk 4 günde (gün 1, 2, 3 ve 4) oral yoldan uygulanır.

9 BORACTİB kombinasyon tedavi siklusu uygulanır.

Tablo 2: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BORACTİB için önerilen pozoloji

Haftada iki de	fa BORACTİB (Siklus 1-				4)
Hafta	1				2		3	4		5		6
BORACTİB (1,3 mg/m)	Gün	--	--	Gün	Gün	Gün	Dinlenme periyodu	Gün	Gün	Gün	Gün	Dinlenme periyodu
	1			4	8	11		22	25	29	32
M (9 mg/mg)	Gün	Gün	Gün	Gün	--	--	Dinlenme periyodu	--	--	--	--	Dinlenme periyodu
P (60 mg/m)	1	2	3	4

Haftada bir defa BORACTİB (Siklus 5-9)

Hafta	1				2	3	4	5	6
BORACTİB (1,3 mg/m	Gün	--	--	--	Gün 8	Dinlenme periyodu	Gün 22	Gün 29	Dinlenme periyodu
	1
M (9 mg/mg)	Gün	Gün	Gün	Gün	--	Dinlenme periyodu	--	--	Dinlenme periyodu
P (60 mg/m)	1	2	3	4

M = melfalan, P = prednizon

Melfalan ve prednizon ile kombine tedavide, tedavi sırasında dozun ayarlaması ve tedavinin yeniden başlatılması:

Yeni bir tedavi siklusunun başlatılmasından önce:

Trombosit sayımı ≥70 x 10/L, MNS (mutlak nötrofil sayısı ≥1,0 x 10/L olmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

BORACTİB, bortezomib, boron ya da mannitole karşı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Akut diffüz infiltratif pulmoner ve perikardiyal rahatsızlığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

BORACTİB diğer ilaçlarla kombine olarak kullanıldığında, ilave kontrendikasyonlar için diğer ilaçların da Kısa Ürün Bilgilerine bakılması önerilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BORACTİB diğer ilaçlarla kombine olarak kullanıldığında, BORACTİB ile tedaviye başlamadan önce diğer ilaçların da Kısa Ürün Bilgilerine bakılmalı, talidomid ile kombine kullanılacağında ise, özellikle gebelik testine ve önlemlerine dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Intratekal uygulama:

Bortezomibin yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. BORACTİB 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan uygulama için kullanılabilir.

BORACTİB intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Gastrointestinal toksisite:

BORACTİB tedavisi çok yaygın sıklıkta, bulantı, diyare, konstipasyon ve kusmaya neden olabilir. Bağırsak tıkanması vakaları çok az rapor edilmiş olmakla birlikte (bkz. Bölüm 4.8) konstipasyon şikayeti olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Hematolojik toksisite:

BORACTİB tedavisi çok yaygın olarak hematolojik toksisitelere (trombositopeni, nötropeni ve anemi) neden olur.

BORACTİB ile tedavi edilen relaps olmuş multipl miyelom hastalarında ve rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine olarak Bortezomib (VcR-CAP) ile tedavi edilen, daha önce tedavi almamış mantle hücreli lenfoma hastaların yapılan çalışmalarında, en sık görülen hematolojik toksisite geçici trombositopeniydi. Trombositler her bir Bortezomib tedavi siklusunun 11. gününde en düşük düzeyde olup, bir sonraki siklusdan önce tipik olarak başlangıç seviyesine dönmüştür. Kümülatif trombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır. Ölçülen ortalama en düşük trombosit sayısı tek-ajan multipl miyelom çalışmalarında başlangıç değerinin yaklaşık %40'ı ve MCL çalışmasında %50'si düzeyinde olmuştur. İleri evre miyelomu olan hastalarda trombositopeninin şiddeti tedavi öncesi trombosit sayısı ile ilişkiliydi: başlangıçtaki trombosit sayısı <75.000/mikroL olan 21 hastanın %90'ının trombosit sayısı çalışma sırasında 25.000/mikroL veya altına indi (10.000/mikroL altına inen %14 hasta dahil); bunun tersine başlangıçtaki trombosit sayısı >75.000/mikroL olan 309 hastanın yalnızca %14'ünün trombosit sayısı çalışma sırasında 25.000/mikroL düzeyi veya altına indi. Mantle hücreli lenfoma hastalarında (LYM-3002 çalışması), Bortezomib-dışı tedavi grubu ile karşılaştırıldığında (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon [R- CHOP]), Bortezomib tedavi grubunda (VcR-CAP) daha yüksek (%5,8'e karşı %56,7) Evre 3 veya daha şiddetli trombositopeni insidansı vardı. İki tedavi grubu, kanama olaylarının tüm- evrelerinin genel insidansı (VcR-CAP grubunda %6,3 ve R-CHOP grubunda %5,0) bakımından ve Evre 3 veya daha şiddetli kanama olayları (VcR-CAP: 4 hasta [%1,7]; R-CHOP: 3 hasta [%1,2]) bakımından benzerdi. R-CHOP grubundaki hastaların %2,9'u ile karşılaştırıldığında VcR-CAP grubunda, hastaların %22,5'i trombosit transfüzyonu almıştır.

Bortezomib tedavisi ile ilişkili olarak gastrointestinal ve intraserebral hemoraji bildirilmiştir.

Bu yüzden, trombosit sayımları her bir Bortezomib dozundan önce izlenmelidir. Trombosit sayısı <25.000/mikroL olduğunda (melfalan ve prednizonla kombine kullanıldığında

potansiyel yararları risklerine karşı özellikle orta ve ciddi trombositopeni ve kanama risk faktörlerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir.

Bundan dolayı, BORACTİB ile tedavi süresince trombosit degerlerini içeren ayırıcı tam kan sayımı (CBC) sık sık takip edilmelidir. Klinik olarak uygun olduğunda trombosit transfüzyonu göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Mantle hücreli lenfoma hastalarında, sikluslar arasında geri dönebilen geçici nötropeni gözlenirken, kümülatif nötropeniye ait kanıt bulunamamıştır. Nötrofiller Bortezomib tedavisinin her bir siklusunun 11. günü en düşük değerinde olup, bir sonraki siklustan önce tipik olarak başlangıç değerine dönmüştür. LYM-3002 çalışmasında, koloni stimüle eden faktör desteği VcR-CAP kolundaki hastaların %78'ine ve R-CHOP kolundaki hastaların %61'ine verilmiştir. Nötropenili hastalar artmış enfeksiyon riskinde olduklarından, enfeksiyon belirti ve bulguları açısından izlenmeli ve acilen tedavi edilmelidirler. Granülosit koloni stimüle eden faktörler, hematolojik toksisite için yerel standart uygulamaya göre uygulanabilir. Granülosit koloni stimüle eden faktörlerin profilaktik kullanımı, siklus uygulamasında tekrarlayan gecikmeler olduğunda düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Herpes zoster virus reaktivasyonu:

BORACTİB ile tedavi edilen hastalarda antiviral profilaksi yapılması düşünülmelidir. Daha önceden tedavi görmemiş multipl myelomlu hastalarda yapılan faz 3 çalışmasında herpes zoster reaktivasyonunun toplam insidansı, Bortezomib + Melfalan + Prednizon tedavisi alanlarda, Melfalan + Prednizon tedavisi alanlara göre daha sıktı (sırasıyla %14'e karşılık %4).

Mantle hücreli lenfoma hastalarında (LYM-3002 çalışması), herpes zoster enfeksiyonu VcR- CAP kolunda %6,7 ve R-CHOP kolunda %1,2 idi (bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit B Virüs (HBV) reaktivasyonu ve enfeksiyonu:

Rituksimab Bortezomib ile birlikte kullanıldığında, tedaviye başlanmadan önce HBV enfeksiyonu riski olan hastalarda daima HBV taraması yapılmalıdır. Hepatit B taşıyıcıları ve hepatit B geçmişi olan hastalar, Bortezomib ile rituksimab kombinasyon tedavisi sırasında ve sonrasında aktif HBV enfeksiyonunun klinik ve laboratuvar bulguları yönünden izlenmelidir.

Antiviral profilaksi göz önünde bulundurulmalıdır. Daha fazla bilgi için rituksimab'ın Kısa

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML):

Bortezomib kullanan hastalarda çok seyrek olarak ölüm ve PML ile sonuçlanan nedeni bilinmeyen John Cunningham (JC) virus enfeksiyonu bildirilmiştir. PML tanısı konulan hastalar ya daha önce immünosüpresif tedavi görmüşlerdir ya da immünosüpresif tedavileri devam ediyordur. Çoğu PML vakası ilk Bortezomib dozundan 12 ay sonra görülmüştür. Hastalar, merkezi sinir sistemi problemlerinin ayırıcı tanısı kapsamında PML'yi düşündüren yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlar ya da bulgular açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir. PML tanısından şüphelenildiğinde, hasta PML konusunda bir uzmana yönlendirilmelidir ve PML için tanı yöntemleri başlatılmalıdır. PML tanısı koyulursa, BORACTİB uygulaması kesilmelidir.

Periferik nöropati:

BORACTİB tedavisi, çok yaygın olarak başlıca duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik nöropati ile birlikte veya olmaksızın ciddi motor nöropati olguları da bildirilmiştir. Tedavinin erken dönemlerinde periferik nöropati artar ve tedavinin beşinci siklusunda en üst seviyeye ulaştığı gözlenmiştir.

Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir.

Bortezomibin intravenöz kullanımıyla subkütan kullanımı karşılaştırılan Faz 3 çalışmasında, Evre 2 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı subkütan enjeksiyon grubunda %24 iken, intravenöz enjeksiyon grubunda %41 idi (p=0,0124). Evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı ise subkütan enjeksiyon grubunda %6 iken, intravenöz enjeksiyon grubunda %16 olarak bulundu (p=0,0264). MMY-3021 çalışmasında intravenoz yoldan uygulanan Bortezomib ile görülen tüm evrelerdeki periferik nöropati insidansı, Bortezomibin intravenöz yoldan uygulandığı önceki çalışmalardan daha düşüktü.

Yeni bir periferik nöropati ya da periferik nöropatide kötüye gidiş yaşayan hastalarda nörolojik değerlendirme yapılmalıdır; BORACTİB dozunda, tedavi şemasında veya uygulama yolunun subkütana değiştirilmesi şeklinde degişiklik yapılması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2). Nöropati destekleyici tedavi ve diğer tedavilerle yönetilmiştir.

BORACTİB'i nöropati ile ilişkili diğer ilaçlarla (talidomid gibi) kombinasyon tedavisi şeklinde alan hastalarda, tedaviden kaynaklı nöropati nörolojik değerlendirme ile erken ve düzenli izlenmeli ve uygun doz azaltılması veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Periferik nöropatiye ek olarak postural hipotansiyon ve bağırsak tıkanmasıyla seyreden şiddetli konstipasyon gibi advers reaksiyonlara otonomik nöropatinin katkısı olabilir. Otonomik nöropati ve otonomik nöropatinin istenmeyen etkilere katkısına ilişkin veriler sınırlıdır.

Konvülsiyonlar:

Daha önceden konvülsiyon ya da epilepsi anamnezi olmayanlarda yaygın olmayan bir şekilde konvülsiyonlar bildirilmiştir. Konvülsiyon açısından herhangi bir risk faktörü bulunan hastaların tedavisinde özel dikkat edilmelidir.

Hipotansiyon:

Bortezomib tedavisi yaygın olarak ortostatik/postüral hipotansiyonla ilişkili bulunmuştur. İstenmeyen etkilerin çoğu hafif – orta şiddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir. Bortezomib (intravenöz enjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatik hipotansiyon gelişen hastalarda, Bortezomib tedavisinden önce ortostatik hipotansiyon öyküsü bulunmuyordu. Hastaların çoğunda ortostatik hipotansiyonun tedavi edilmesi gerekmişti. Ortostatik hipotansiyonlu hastaların küçük bir bölümünde senkop görülmüştür. Ortostatik/postüral hipotansiyon Bortezomibin bolus infüzyonuyla doğrudan ilişkisi yoktur. Muhtemel bir komponenti otonomik nöropati olsa da bu olayın mekanizması bilinmemektedir. Otonomik nöropati bortezomib uygulanmasıyla ilişkili olabilir veya bortezomib uygulanması altta yatan diyabetik ya da amiloidotik nöropatiyi alevlendirebilir. Hipotansiyon ile bağlantılı olduğu bilinen ilaçları kullanan senkop öyküsü olan hastaların veya tekrarlayan diyare ya da kusmaya bağlı dehidrate olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ortostatik/postural hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını, rehidratasyonu ve mineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir. Baş dönmesi, göz kararması, bayılma gibi semptomları olan hastalar tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidirler.

Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu (PRES):

Bortezomib alan hastalarda Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir.

hipertansiyon, baş ağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ile ortaya çıkan, hızlı gelişen nörolojik bir rahatsızlıktır. Teşhisin doğrulanmasında beyin görüntüleme için, tercihen MRI (Manyetik Rezonans Görüntüleme) kullanılmaktadır. Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu görülen hastalarda BORACTİB tedavisi kesilmelidir.

Kalp yetmezliği:

Bortezomib tedavisi sırasında akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir. Sıvı retansiyonu kalp yetmezliğinin işaret ve semptomları açısından predispozan faktör olabilir. Kalp hastalığı açısından risk faktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığı olanlar yakından izlenmelidir.

Elektrokardiyografik araştırmalar:

Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.

Pulmoner bozukluklar:

Bortezomib kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer filtrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infiltratif pulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur. Temel olarak potansiyel tedavi sonrası akciğer değişikliklerini değerlendirmek için tedavi öncesi göğüs grafisi önerilir.

Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (örn: öksürük, dispne) görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. BORACTİB tedavisine devam etmeden önce yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.

Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için 24 saatlik infüzyon ile verilen yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m) ile birlikte daunorubisin ve Bortezomib verilen her iki hasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüş ve çalışma sonlandırılmıştır. Bu yüzden, bu spesifik tedavinin 24 saatlik yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m) infüzyonu ile eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Multipl miyelom hastalarında renal komplikasyonlara sık rastlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artmıştır. Bu hastalar azaltılmış dozda BORACTİB ile tedavi edilmelidir ve toksisiteler açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

Hepatik olaylar:

Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylar karaciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişiklikler BORACTİB tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu:

Bortezomibin sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri ve MCL (mantle hücreli lenfoma) hücrelerini hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir. Tümör lizis·sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçlar:

Bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2C19 substratlarıyla kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Normal karaciğer fonksiyonları doğrulanmalı ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar:

Serum hastalığı tipi reaksiyonlar, döküntü ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomerülonefrit gibi potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar seyrek rapor edilmiştir. Ciddi

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro çalışmalar bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4'ün zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP2D6'nın bortezomibin metabolizmasına olan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolize edici fenotipinin bortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %35'lik bir ortalama artış meydana geldiğini ortaya koymuştur (GA[1,032-1,772]). Dolayısıyla, bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir) kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir.

Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 6 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %45'lik bir azalma meydana geldiği gösterilmiştir. Bu nedenle BORACTİB ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerin birlikte kullanımı, etkililikte azalmaya neden olabileceğinden önerilmemektedir. CYP3A4 indükleyicilere örnek olarak rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve St. John's Wort (sarı kantaron) gösterilebilir.

Aynı ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun etkisi de değerlendirilmiştir. 7 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Melfalan-prednizonun, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilen

veriler temelinde bortezomibin ortalama EAA değerinde %17'lik bir artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.

Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda yaygın olmayan bir şekilde hipoglisemi ve yaygın bir şekilde hiperglisemi bildirilmiştir. BORACTİB tedavisi sırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerinin yakından izlenmesi ve antidiyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon) BORACTİB'i kullanırken veya tedaviden 3 ay sonrasına kadar hem erkek hem de kadın hastalar doğum kontrolüyle ilgili tüm önlemleri aldıklarından emin olmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Bortezomib'in gebelik süresince kullanımı ile ilgili klinik çalışma bulunmamaktadır. Bortezomibin teratojenik potansiyeli tam olarak araştırılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalarda bortezomibin sıçan ve tavşanlarda maternal olarak tolere edilebilen en yüksek dozlarında embriyonel/fötal gelişim üzerinde bir etkisi olmamıştır. Bortezomibin doğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerini araştıran hayvan çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3). BORACTİB, hastanın klinik durumu BORACTİB ile tedaviyi gerekli kılmıyorsa gebelik döneminde kullanılmamalıdır. BORACTİB'in gebelik sırasında

kullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fetüs için

Talidomid, yaşamı tehdit eden ciddi doğum defektlerine neden olan, bilinen bir insan teratojenik aktif maddedir. Talidomid, gebelik önleme programının tüm koşulları yerine getirilmedikçe, gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir. Talidomid ile kombinasyon halinde BORACTİB alan hastaların, talidomid gebelik önleme programına uymaları gerekmektedir. Daha fazla bilgi için talidomidin Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Bortezomibin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

BORACTİB gerekli olmadıkça (tedavinin anneye olan faydasının fetüs için taşıdığı potansiyel riskten daha fazla olduğu düşünülmedikçe) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Bortezomibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle, kadın hastalara BORACTİB ile tedavi sırasında bebeklerini emzirmemeleri öğütlenmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BORACTİB'in araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri olabilir. BORACTİB çok yaygın olarak bitkinlik, yaygın olarak baş dönmesi, yaygın olmayan bir sıklıkla senkopla ve yaygın olarak ortostatik/postural hipotansiyon ya da bulanık görme ile bağlantılı olabilir. Bu nedenle hastalar otomobil ya da makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır. Bu semptomları yaşayanlara araç ve makine kullanmaması tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Bortezomib ile tedavi sırasında yaygın olmayan bir şekilde bildirilen ciddi advers etkiler

arasında kalp yetmezliği, tümör lizis sendromu, pulmoner hipertansiyon, geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu, akut diffüz pulmoner hastalıklar ve nadiren de otonom

Bortezomib ile tedavi sırasında en yaygın bildirilen ciddi advers etkiler bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, halsizlik/yorgunluk, pireksi, trombositopeni, anemi, nötropeni, periferal nöropati (duyusal nöropati dahil), baş ağrısı, parestezi, iştah azalması, dispne, döküntü, herpes zoster ve miyalji olmuştur.

Multipl Miyelom

Aşağıda sıralanan istenmeyen etkiler araştırmacılarca Bortezomib ile nedensellik ilişkisi olarak ilişkili ya da ilişkili olması muhtemel olarak değerlendirilenlerdir. Advers reaksiyonlar 3.996'sı 1,3 mg/m dozda Bortezomib ile tedavi uygulanan 5.476 hastalık entegre bir veri setinden alınmıştır. Bortezomib toplamda 3.974 multipl miyelom hastasına uygulanmıştır.

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygm (1/10); yaygın (1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (1/1.000 ila <1/100); seyrek (1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sıralaması içinde istenmeyen etkiler şiddetliden hafife doğru azalan sırayla yer almaktadır. Advers etkilerin tanımlanmasında MeDRA versiyon 14.1 kullanılmıştır. Listede klinik çalışmalarda görülmemesine rağmen pazarlama sonrası deneyim sırasında görülen advers reaksiyonlar da yer almaktadır.

Bortezomib ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında klinik çalışmalardaki advers reaksiyonlar ve endikasyondan bağımsız tüm pazarlama sonrası advers reaksiyonları:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), pnömoni*, herpes simplex*, fungal enfeksiyon*

Yaygın olmayan: Enfeksiyon*, bakteriyel enfeksiyon*, viral enfeksiyon*, sepsis (septik şok dahil)*, bronkopnömoni, herpes virüs enfeksiyonu*, herpetik meninjiyoensefalit, bakteriyemi (stafilokoklara bağlı olanlar dahil), hordeolum, influenza, selülit, tıbbi cihazla ilişkili enfeksiyon, cilt enfeksiyonu*, kulak enfeksiyonu*, stafilokok enfeksiyonu, diş enfeksiyonu* Seyrek: Menenjit (bakteriyel dahil), Epstein-Barr virüs enfeksiyonu, genital herpes, tonsillit, mastoidit, post viral halsizlik sendromu

İyi ve kötü huylu tümörler (Kistler ve Polipler dahil)

Seyrek: Malign neoplazm, plazmasitik lösemi, renal hücreli karsinoma, kitle, mikozis fungoides, benign neoplazma*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni*, nötropeni*, anemi* Yaygın: Lökopeni*, lenfopeni*

Yaygın olmayan: Pansitopeni*, febril nötropeni*, koagülopati*, lökositoz*, lenfadenopati, hemolitik anemi

Seyrek: Yaygın damar içi koagülasyon, trombositoz*, hiperviskozite sendromu, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) trombosit bozuklukları, trombotik mikroanjiyopati (trombositopenik purpura dahil), başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) kan hastalıkları, hemorajik diyatez, lenfositik infiltrasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem, hipersensitivite*

Seyrek: Anafilaktik şok, tip-III immün-kompleks aracılı reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Cushing sendromu*, hipertiroidizm*, düzensiz antidüretik hormon (ADH) sekresyonu

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Dehidrasyon, hipokalemi*, hiponatremi*, kan şekerinde anormallik*, hipokalsemi*, enzim anormalliği*

Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu, sağlıklı olamama*, hipomagnezemi* , hipofosfatemi*, hiperkalemi*, hiperkalsemi*, hipernatremi*, anormal ürik asit*, diabetes mellitus*, sıvı retansiyonu

Seyrek: Hipermagnezemi*, asidoz, elektrolit dengesizliği*, sıvı yüklenmesi, hipokloremi*, hipovolemi, hiperkloremi*, hiperfosfatemi*, metabolik hastalık, vitamin B kompleks eksikliği, vitamin Bl2 eksikliği, gut, iştah artması, alkol intoleransı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Mizaçta değişiklik*, anksiyete bozukluğu*, uyku bozukluğu*

Yaygın olmayan: Mental bozukluk*, halüsinasyon*, psikiyatrik bozukluk*, konfüzyon*, huzursuzluk

Seyrek: İntihar düşünceleri*, uyum bozukluğu, deliryum, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nöropati*, periferik sensör nöropati, disestezi*, nevralji*

Yaygın: Motor nöropati, bilinç kaybı (bayılma dahil), baş dönmesi*, tat alma duyusunda bozukluk*, letarji, baş ağrısı*

Yaygın olmayan: Tremor, periferik sensörimotor nöropati, diskinezi*, serebral koordinasyon ve denge bozuklukları*, hafıza kaybı (demans dışı)*, ensefalopati*, Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu, nörotoksisite, konvülsiyon bozuklukları*, post-herpetik nöralji, konuşma bozukluğu*, huzursuz bacak sendromu, migren, siyatik, dikkat bozukluğu, anormal refleksler*, parosmi

Seyrek: Serebral hemoraji, intrakraniyel hemoraji (subaraknoid dahil)*, beyin ödemi, geçici iskemik atak, koma, otonom sinir sistemi dengesizliği, otonom nöropati, kraniyal palsi* paraliz*, parezi*, presenkop, beyin kökü sendromu, serebrovasküler bozukluk, sinir kökü lezyonu, psikomotor hiperaktivite, spinal kord kompresyonu, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) kognitif bozukluklar, motor disfonksiyon, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) sinir sistemi hastalığı, radikülit, salya artışı, hipotoni

Göz hastalıkları

Yaygın: Gözde şişme*, görmede anormallik*, konjonktivit*

Yaygın olmayan: Gözde hemoraji*, göz kapağı enfeksiyonu*, şalazyon, blefarit, göz enflamasyonu*, diplopi, göz kuruluğu*, gözde iritasyon*, göz ağrısı, lakrimasyonda artış, gözde akıntı

Seyrek: Korneal lezyon*, ekzoftalmi, retinit, skotom, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) göz hastalığı (göz kapağı dahil), kazanılmış dakriyoadenit, fotofobi, fotopsi, optik nöropati, değişik derecelerde görme bozukluğu (körlüğe kadar gidebilen)*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo*

Seyrek: Kulak kanaması, vestibuler nöronit, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) kulak hastalıkları

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kardiyak tamponad, kardiyopulmoner arest*, kalp fibrilasyonu (atriyal fibrilasyon dahil), kalp yetmezliği (sol ve sağ ventriküler dahil)*, aritmi*, taşikardi, çarpıntı, anjina pektoris, perikardit (perikardial efüzyon dahil)*, kardiyomiyopati*, ventiküler disfonksiyon*, bradikardi

Seyrek: Atriyal flutter, miyokard enfarktüsü*, atrioventriküler blok*, kardiyovasküler hastalık (kardiyojenik şok dahil), Torsade de pointes, kararsız anjina, kardiyak kapak bozukluğu*, koroner arter yetmezliği, sinüs aresti

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon*

Yaygın olmayan: Serebrovasküler olay, derin ven trombozu*, hemoraji*, trombofilebit (yüzeysel olan dahil), dolaşım kolapsı (hipovolemik şok dahil), filebit, yüzde kızarma*, hematom (perirenal dahil)*, periferik dolaşım zayıflaması*, vaskülit, hiperemi (oküler dahil)* Seyrek: Periferik embolizm, lenfödem, solukluk, eritromelalji, vazodilatasyon, ven diskolarasyonu, venöz yetmezlik

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne*, burun kanaması, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, öksürük*

Yaygın olmayan: Pulmoner embolizm, plevral effüzyon, pulmoner ödem (akut dahil), pulmoner alveolar hemoraji, bronkospazm, kronik obstrüktif akciğer hastalığı*, hipoksemi*, solunum yolu konjesyonu*, hipoksi, plörezi*, hıçkırık, rinore, disfoni, hırıltılı solunum

Seyrek: Solunum yetmezliği, akut respiratuvar distres sendromu, apne, pnömotoraks, atelektazi, pulmoner hipertansiyon, hemoptizi, hiperventilasyon, ortopne, pnömonit, respiratuvar alkalöz, taşipne, pulmoner fibrozis, bronşiyel bozukluk*, hipokapni*, interstisiyel akciğer hastalığı, akciğer infiltrasyonu, boğazda gerginlik, boğazda kuruma, üst solunum yolunda sekresyon artışı, boğazda tahriş, üst solunum yolu öksürük sendromu

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Mide bulantısı ve kusma semptomları*, diyare*, konstipasyon

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil)*, dispepsi, stomatit*, abdominal gerginlik, orofarengeal ağrı*, karın ağrısı (mide-bağırsak ve dalak ağrısı dahil)*, ağız hastalığı*, gaz

Yaygın olmayan: Pankreatit (kronik dahil)*, hematemez, dudaklarda şişme*, gastrointestinal tıkanıklık (ince bağırsak ve bağırsak tıkanıklığı)*, karında rahatsızlık hissi, oral ülserasyon*, enterit*, gastrit*, dişeti kanaması, gastroözofageal reflü hastalığı*, kolit (Clostridium difficile dahil), iskemik kolit, gastrointestinal enflamasyon*, disfaji, iritabl bağırsak sendromu, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) gastrointestinal hastalık, dilde renk değişikliği, gastrointestinal motilite bozukluğu*, tükürük bezleri hastalığı*

Seyrek: Akut pankreatit, peritonit*, dilde ödem*, assit, özofajit, çeilit, fekal inkontinans, anal sfinkter atonisi, fekaloma*, gastrointestinal ülserasyonlar ve perforasyon*, dişeti hipertrofisi, megakolon, rektal akıntı, orofaringeal kabarcıklar*, dudak ağrısı, periodontit, anal fissür, dışkılama alışkanlığında degişiklik, proktalji, anormal feçes

Hepato-bilier hastabklar

Yaygın: Hepatik enzim anormalliği*

Yaygın olmayan: Hepatotoksisite (karaciğer hastalığı dahil), hepatit*, kolestaz

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, Budd-Chiari sendromu, sitomegalovirüs hepatit, karaciğer kanaması, kolelithiyazis

Deri ve deri- altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, prurit*, eritem, kuru cilt

Yaygın olmayan: Eritema multiforme, ürtiker, akut febril nötrofilik dermatoz, toksik deri erüpsiyonu, toksik epidermal nekroz, Stevens-Johnson sendromu, dermatit*, saç hastalığı*, peteşi, ekimoz, deri lezyonu, purpura, deri nodülü*, psoriyazis, hiperhidrozis, gece terlemesi, bası yarası, akne*, sıvı kabarcıkları*, pigmentasyon bozukluğu*

Seyrek: Deri reaksiyonu, Jessner lenfositik infiltrasyon, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, subkütan hemoraji, Livedo retikülaris, deride indurasyon, papül, fotosensitivite reaksiyonu, sebore, soğuk terleme, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) deri hastalığı, eritroz, deri yaraları, tırnak bozukluğu

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı*

Yaygın olmayan: Kas seyirmesi, eklem şişmesi, artrit*, eklem sertliği, miyopati* ağrılık hissi Seyrek: Rabdomiyoliz, temporo-mandibüler eklem sendromu, fistül, eklemlerde şişlik, çene kemiğinde ağrı, kemik hastalığı, kas-iskelet sistemi ve bağ doku enfeksiyonu ve iltihabı*, sinoviyal kist

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Renal bozukluk*

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği*, idrar yolu enfeksiyonu*, idrar yolu belirti ve semptomları*, hematüri*, üriner retansiyon, işeme bozukluğu*, proteintüri, azotemi, oligüri*, pollaküri

Seyrek: Mesane iritasyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinal kanama, genital ağrı*, erektil disfonksiyon

Seyrek: Testis hastalığı*, prostatit, kadınlarda meme hastalığı, epididimal gerginlik, epididimit, pelvik ağrı, vulva ülserasyonu

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Seyrek: Aplazi, gastrointestinal malformasyon, iktiyozis

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Pireksi*, yorgunluk, asteni

Yaygın: Ödem (periferik dahil), titreme, ağrı*, kırıklık*

Yaygın olmayan: Genel fiziki durumda kötüleşme*, yüzde ödem*, enjeksiyon yeri reaksiyonu*, mukozal bozukluk*, göğüste ağrı, yürüme bozukluğu, üşüme, ekstravazasyon*, kateterle ilişkili komplikasyonlar*, susama, göğüste rahatsızlık hissi, vücut sıcaklığının degiştiğini hissetme*, enjeksiyon yerinde ağrı*

Seyrek: Ölüm (ani ölüm dahil), çoklu organ yetmezliği, enjeksiyon yerinde hemoraji*, herni (hiyatus dahil)*, yara iyileşmesinde gecikme*, enflamasyon, enjeksiyon yerinde filebit*, hassasiyet, ülser, iritabilite, kardiyak olmayan göğüs ağrısı, kateter bölgesinde ağrı, yabancı cisim varmış hissi

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Hiperbilirubinemi*, anormal protein analiz sonuçları*, vücut ağırlığında artış, anormal kan test sonuçları*, C-reaktif proteinde artma

Seyrek: Anormal kan gazı sonuçları*, elektrokardiyografide anormallikler (QT uzaması dahil)*, INR anormalleşmesi*, mide pH'sında azalma, trombosit agregasyonunda artış, troponin I düzeyinde yükselme, virüs tanıma ve seroloji*, anormal idrar analiz sonuçları*

Yaralanma ve zehirlenmeler

Yaygın olmayan: Düşme, kontüzyon

Seyrek: Transfüzyon reaksiyonu, kırıklar*, sertlikler*, yüzde yaralanma, eklem yaralanması*, yanıklar, laserasyon, işleme bağlı ağrı, radyasyon yaralanması*

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Seyrek: Makrofaj aktivasyonu

NOS: başka şekilde sınıflandırılmamış

* MedDRA terminolojisine göre birden fazla yerde sınıflandırılmış

Mantle Hücreli Lenfoma (MCL)

Rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine olarak 1,3 mg/m dozunda Bortezomib (VcR-CAP) ile tedavi edilen 240 MCL hastasındaki Bortezomibin güvenlilik profili rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon (R-CHOP) ile tedavi edilen 242 hastaya karşılık aşağıda belirtilen başlıca farklılıklarla multipl miyelom hastalarında gözlenen güvenlilik profili ile oldukça tutarlıdır. Kombinasyon tedavisinin (VcR-CAP) kullanımı ile ilişkili tanımlanan ilave advers ilaç reaksiyonları hepatit B enfeksiyonu (< %1) ve miyokardiyal iskemidir (%1,3). Her iki tedavi kolundaki bu olayların benzer insidansları, bu advers ilaç reaksiyonlarının sadece Bortezomibe dayandırılabilir olmadığını göstermiştir. Multipl miyelom çalışmalarındaki hastalar ile kıyaslandığında, MCL hasta popülasyonundaki dikkate değer farklılıklar, hematolojik advers reaksiyonlar (nötropeni, trombositopeni, lökopeni, anemi, lenfopeni), periferik duyusal nöropati, hipertansiyon, pireksi, pnömoni, stomatit ve saç hastalıkları %5 ve daha fazla insidanstaydı.

VcR-CAP kolundaki ile benzer veya daha yüksek bir insidans ve VcR-CAP kolunun bileşenleri

ile en azından bir olasılıkla veya muhtemel sebep ilişkisi olan %1 ve daha fazla insidans ile

geçmiş verilere dayanarak araştırmacılar tarafından Bortezomib ile en azından bir olasılıkla veya muhtemel sebep ilişkisine sahip olduğu düşünülen VcR-CAP kolunda belirlenen advers ilaç reaksiyonları da aşağıdaki listeye dahil edilmiştir.

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sıralaması içinde istenmeyen etkiler şiddetliden hafife doğru azalan sırayla yer almaktadır. Advers etkilerin tanımlanmasında MeDRA versiyon 16 kullanılmıştır.

VcR-CAP ile tedavi edilen Mantle Hücreli Lenfoma hastalarında klinik çalışmalardaki advers reaksiyonlar:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Pnömoni*

Yaygın: Sepsis (septik şok dahil)*, Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), Herpes virüs enfeksiyonu*, bakteriyel enfeksiyonlar*, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, fungal enfeksiyon*, Herpes simpleks*

Yaygın olmayan: Hepatit B, enfeksiyon*, bronkopnömoni

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni*, febril nötropeni, nötropeni*, lökopeni*, anemi*, lenfopeni* Yaygın olmayan: Pansitopeni*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipersensitivite*

Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Hipokalemi*, kan şekerinde anormallik*, hiponatremi*, diabetes mellitus*, sıvı retansiyonu

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uyku hastalıkları ve bozuklukları*

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Periferik duyusal nöropati, disestezi*, nevralji*

Yaygın: Nöropatiler*, motor nöropati*, bilinç kaybı (bayılma dahil), ensefalopati*, periferik sensorimotor nöropati, baş dönmesi*, tat alma duyusunda bozukluk*, otonomik nöropati Yaygın olmayan: Otonom sinir sistemi dengesizliği

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede anormallik*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Disakuzi (tinnitus dahil)*

Yaygın olmayan: Vertigo*, işitmede bozukluk (sağırlık dahil, sağırlığa kadar olan)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kardiyak fibrillasyon (atriyal dahil), aritmi*, kalp yetmezliği (sol ve sağ ventriküler dahil)*, miyokardiyal iskemi, ventriküler disfonksiyon*

Yaygın olmayan: Kardiyovasküler hastalık (kardiyojenik şok dahil)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon*, hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne*, öksürük*, hıçkırık

Yaygın olmayan: Akut respiratuvar distres sendromu, pulmoner emboli, pnömonit, pulmoner hipertansiyon, pulmoner ödem (akut dahil)

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı ve kusma semptomları*, diyare*, stomatit*, konstipasyon

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil)*, abdominal gerginlik, dispepsi, orofarenks ağrısı*, gastrit*, oral ülserasyon*, karında rahatsızlık, disfaji, gastrointestinal

Yaygın olmayan: Kolit (klostridiyum diffisile dahil)*

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Hepatotoksisite (karaciğer hastalığı dahil) Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Saç hastalığı*

Yaygın: Kaşıntı*, dermatit*, döküntü*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas spazmı*, kas-iskelet ağrısı*, ekstremitede ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Pireksi*, bitkinlik, halsizlik

Yaygın: Ödem (periferik dahil), titreme, enjeksiyon yeri reaksiyonu*, kırıklık*

Araştırmalar

Yaygın: Hiperbilirubinemi*, anormal protein analizi*, kiloda azalma, kiloda artma

* Birden fazla MedDRA tercih edilen terimin gruplandırılması Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması:

Herpes zoster virüsü reaktivasyonu:

Multipl miyelom:

Vc+M+P kolundaki hastaların %26'sına antiviral profilaksi uygulanmıştır. Vc+M+P tedavisi

grubundaki antiviral profilaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı %17 iken, antiviral profllaksi almış olan hastalarda insidans %3 olmuştur.

Mantle hücreli lenfoma:

VcR-CAP kolundaki 240 hastanın 137'sine (%57) antiviral profilaksi uygulanmıştır. VcR-CAP kolunda antiviral profilaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı %10,7 iken, antiviral profilaksi almış olan hastalarda insidans %3,6 olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B Virus reaktivasyonu ve enfeksiyon:

Mantle hücreli lenfoma:

Ölümcül sonuçlar ile HBV enfeksiyonu Bortezomib-dışı tedavi grubundaki (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon; R-CHOP) hastaların %0,8'inde (n= 2) ve rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine Bortezomib (VcR-CAP) alan hastaların %0,4'ünde (n= 1) oluşmuştur. Hepatit B enfeksiyonlarının genel insidansı, VcR-CAP veya R-CHOP ile tedavi edilen hastalarda benzerdi (sırasıyla %0,8 ve %1,2).

Kombinasyon tedavisinde periferik nöropati:

Multipl Miyelom:

Bortezomibin indüksiyon tedavisi olarak kullanıldığı deksametazon (çalışma IFM-2005-01) ve deksametazon-talidomid (çalışma MMY-3010) kombinasyon tedavilerinde görülen periferik nöropati insidansları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

IFM 2005-01			MMY-3010
	VAD (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
PN insidansı (%)
Bütün evre PN	3	15	12	45
≥ Evre 2 PN	1	10	2	31
≥ Evre 3 PN	<1	5	0	5
PN nedeniyle tedaviyi bırakma (%)	<1	2	1	5

Tablo 6: İndüksiyon tedavisi sırasında toksisite ile görülen periferik nöropati ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma insidansları

VAD= vinkristin, doksorubisin, deksametazon; VcDx= Bortezomib, deksametazon; TDx= talidomid, deksametazon; VcTDx= Bortezomib, talidomid, deksametazon, PN= periferik

Not: Periferik nöropati tercih edilen terimleri içerir: periferik nöropati, periferik motor nöropati, periferik duyusal nöropati ve polinöropati.

Mantle hücreli lenfoma:

Bortezomibin rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin ve prednizon (R-CAP) ile kullanıldığı LYM-3002 çalışmasında, kombinasyon tedavilerinde görülen periferik nöropati insidansları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tablo 7: LYM-3002 çalışmasında toksisite ile görülen periferik nöropati ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma insidansları

	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
PN insidansı (%)
Bütün evre PN	30	29
≥ Evre 2 PN	18	9
≥ Evre 3 PN	8	4
PN nedeniyle tedaviyi bırakma (%)	2	<1

VcR-CAP= Bortezomib, rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin ve prednizon; R-CHOP= rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin, vinkristin ve prednizon; PN= periferik nöropati Periferik nöropati tercih edilen terimleri içerir: periferik duyusal nöropati, periferal nöropati, periferal motor nötropati ve periferik sensorimotor nöropati.

Yaşlı MCL hastaları:

VcR-CAP kolundaki hastaların %42,9'u ve %10,4'ü sırasıyla 65-74 yaş aralığında ve 75 yaş ve üzerindeydi. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda VcR-CAP ve R-CHOP'un her ikisi de daha az tolere edilmesine rağmen, ciddi advers olay oranı VcR-CAP gruplarında %68 iken, R-CHOP grubunda %42 idi.

Subkütan yoldan uygulanan ile intravenöz yoldan tek ajan olarak kullanılan <bortezomibin güvenlilik profilinde belirgin farklılıklar:

Faz 3 çalışmasında subkütan yoldan Bortezomib alan hastalarda tedaviyle ilişkili Evre 3 ve

daha şiddetli advers reaksiyonların toplam sıklığı Bortezomibin intravenöz yoldan uygulandığı

uygulamanın yapıldığı grupta diyare, gastrointestinal ve abdominal ağrı, astenik durumlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve periferik nöropatinin toplam sıklığı, intravenöz uygulamanın yapıldığı gruptakinden %12-15 kadar daha az olmuştur. Buna ek olarak subkütan uygulamanın yapıldığı grupta intravenöz yoldan uygulama yapılan gruba kıyasla Evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropati oranı %10 ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma oranı da %8 daha az olmuştur.

Subkütan uygulama yapılan hastaların %6'sında çoğunlukla kızarıklık olmak üzere lokal bir advers reaksiyon görülmüştür. Vakalarda ortalama 6 günde düzelme görülmüş, iki hastada doz ayarlanması gerekmiştir. Hastaların ikisinde yani %1'inde (kaşıntı olan 1 vaka ile kızarıklık olan bir vakada) reaksiyonlar şiddetliydi.

Subkütan uygulama yapılan hastalarda tedavi sırasında ölüm oram %5 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %7 olmuştur. Progresif hastalık nedeniyle ölüm subkütan uygulama yapılan hastalarda %18 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %9 olmuştur.

Relaps olmuş multipl miyelom hastaların yeniden tedavisi:

Daha önce en az bir kez Bortezomib içeren bir tedavi almış olan relaps olmuş 130 multipl miyelom hastasında Bortezomibin yeniden başlandığı bir çalışmada, hastaların en az %25'inde görülen en yaygın tüm evre yan etkileri trombositopeni (%55), nöropati (%40), anemi (%37), diyare (%35) ve konstipasyon (%28) olmuştur. Tüm evre periferik nöropati ve evre ≥3 periferik nöropati sırasıyla hastaların %40'ında ve %8,5'inde görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda önerilen dozun iki katından daha yüksek düzeydeki doz aşımı, ölümcül sonuçları olan akut başlangıçlı semptomatik hipotansiyon ve trombositopeni ile ilişkili bulunmuştur.

Bortezomib doz aşımı için bilinen spesifik antidot mevcut değildir. Bir doz aşımı durumunda, hastanın vital bulguları izlenmeli ve kan basıncı (sıvılar, pressörler ve/veya inotropik ajanlar gibi) ve vücut sıcaklığını korumak için uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XG01

Etki mekanizması:

Bortezomib bir proteazom inhibitörüdür. Memeli hücrelerindeki 26S proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesini spesifik olarak inhibe etmek üzere tasarlanmıştır. 26S proteazom, ubikitinlenmiş proteinleri degrade eden büyük bir protein kompleksidir. Ubikitin-proteazom yolakları, spesifik proteinlerin intrasellüler konsantrasyonunun regülasyonunda, dolayısıyla hücrelerin içindeki homeostazın sürdürülmesinde temel bir rol oynar. 26S proteazomun inhibisyonu, hedeflenmiş proteolizi önler ve hücre içindeki çoklu sinyal kaskatını (dizisini) etkileyerek nihayetinde kanser hücrelerinin ölümüne yol açar.

Bortezomib proteazom için ileri derecede selektiftir. Bortezomib 10 mikroM konsantrasyonda, geniş bir seri reseptör ve proteazdan hiçbirini inhibe etmez ve proteazom için tercih edilebilen bir sonraki enzimden 1500 defa daha spesifiktir. Proteazom inhibisyonunun kinetiği in vitro olarak değerlendirilmiş ve bortezomibin proteazom inhibisyonunun geri dönüşümlü olduğunu gösterir şekilde proteazomdan 20 dakikalık bir tsüresi ile disosiye oldugu gösterilmiştir.

Bortezomib ile oluşturulan proteazom inhibisyonunun kanser hücrelerini, aralarında hücre siklusunda progresyonu ve nükleer faktör kappa B'yi (NF-kB) kontrol eden düzenleyici proteinleri değiştirmek de olmak üzere (bununla kısıtlı olmaksızın) bir dizi yoldan etkiler. Proteazom inhibisyonu hücre siklusunda durma ve apopitozla sonuçlanır. NF-kB, tümörogenezis için aralarında hücre gelişimi ve sağ kalımı, anjiyogenezis, hücre-hücre etkileşimi ve metastaz gibi birçok açıdan aktive olması gereken bir transkripsiyon faktörüdür. Miyelomda bortezomib miyeloma hücrelerinin kemik iliğinin mikro çevresi ile etkileşim yeteneğini etkilemektedir.

Yapılan deneylerde, bortezomibin çeşitli kanser hücresi tiplerine karşı sitotoksik olduğu ve kanser hücrelerinin proteazom inhibisyonunun pro-apoptotik etkilerine normal hücrelerden daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bortezomib klinik dışı tümör modellerinde, multipl miyelom da dahil olmak üzere tümör büyümesinde in vivo olarak azalmaya neden olur.

In vitro, ex vivo ve hayvan modellerinden alınan veriler; bortezomibin osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini arttırdığı ve osteoklast fonksiyonunu inhibe ettiğini göstermektedir. Bu etkiler bortezomib ile tedavi edilen ilerlemiş bir osteolitik hastalığı olan multipl myelom hastalarında gözlemlenmiştir.

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomda klinik etkililik:

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında melfalan (9 mg/m) ve prednizon (60 mg/m) ile kombinasyon halinde uygulanan Bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen 1,3 mg/m), melfalan (9 mg/m) ve prednizona (60 mg/m) kıyasla progresyona kadar geçen sürede (TTP) iyileşme sağlayıp sağlamadığını belirlemek için 682 hastayı içeren bir prospektif Faz 3, uluslararası, randomize (1:1), açık etiketli klinik çalışma (VISTA MMY-3002) yürütülmüştür. Tedavi maksimum 9 siklus (yaklaşık olarak 54 hafta) uygulanmıştır ve hastalık progresyonu veya kabul edilemez düzeyde toksisite görüldüğünde erken kesilmiştir. Çalışmadaki hastaların ortalama yaşı 71, %50'si erkek, %88'i beyaz ırktandır ve hastalar için medyan Karnofsky performans durumu skoru 80'dir. Vakaların % 63'ü IgG miyelom, % 25'i IgA miyelom ve % 8'i hafif zincir miyelom hastası, 105 g/L medyan hemoglobin ve 221,5 x 10/L medyan trombosit sayımına sahiptir. Benzer oranlarda hasta ≤ 30 mL/dak (her kolda %3) kreatinin klerensine sahiptir.

Önceden belirlenen ara analiz zamanında, birincil son nokta olan progresyona kadar geçen süre karşılanmıştır ve M+P kolundaki hastalara Vc+M+P tedavisi sunulmuştur. Medyan takip süresi 16,3 aydır. Nihai sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresi ile gerçekleştirilmiştir. Bortezomib tabanlı rejimler dahil olmak üzere takip eden tedavilere rağmen Vc+M+P tedavi grubu lehine istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım yararı gözlenmiştir (HR=0,695; p=0,00043). Vc+M+P tedavi grubu için medyan sağkalım 56,4 ay, buna karşılık M+P tedavi grubu için 43,1 aydır. Etkililik sonuçları Tablo 8'de sunulmuştur.

Tablo 8: VISTA çalışmasında nihai sağkalım güncellemesini takiben etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktası	Vc+ M+ P N=344	M+P N=338
Progresyona Kadar Geçen Süre Olaylar n (%)	101 (29)	152 (45)
Medyan (%95 GA)	20,7 ay (17,6, 24,7)	15,0 ay (14,1, 17,9)
Tehlike oranı (%95 GA)	0,54 (0,42, 0,70)
p-değeri	0,000002
Progresyonsuz sağkalım Olaylar n (%)	135 (39)	190 (56)
Medyan (%95 GA)	18,3 ay (16,6, 21,7)	14,0 ay (11,1, 15,0)
Tehlike oranı (%95 GA)	0,61 (0,49, 0,76)
p-değeri	0,00001
Genel sağkalım* Olaylar (ölümler) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medyan (%95 GA)	56,4 ay (52,8, 60,9)	43,1 ay (35,3, 48,3)
Tehlike oranı (%95 GA)	0,695 (0,567, 0,852)
p-değeri	0,00043
Yanıt oranı popülasyon n=668	n= 337	n= 331
CR n (%)	102 (30)	12 (4)
PR n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PR n (%)	238 (71)	115(35)
p-değeri	< 10
Serum M-proteininde azalma popülasyonn=667	n= 336	n= 331

Etkililik sonlanım noktası	Vc+ M+ P N=344	M+P N=338
 %90 n (%)	151 (45)	34 (10)
CR + PR'de ilk yanıta kadar geçen süre
Medyan	1,4 ay	4,2 ay
Medyanyanıt sürekliliği
CR	24,0 ay	12,8 ay
CR + PR	19,9 ay	13,1 ay
Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre Olaylar n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Medyan (%95 GA)	27,0 ay (24,7, 31,1)	19,2 ay (17,0, 21,0)
Tehlike oranı (%95 GA)	0,557 (0,462, 0,671)
p-değeri	< 0,000001

Tehlike oranı tahmini katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox orantılı tehlike modeli temelinde hesaplamıştır. ß- mikroglobülin, albümin ve bölge. 1'den az bir tehlike oranı VMP için bir avantaj göstermektedir.

ß-mikroglobülin, albümin ve bölge katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış katmanlı log- rank testi temelinde nominal p-değeri

* Sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresine dayanmaktadır. GA = Güven Aralığı

Kök hücre transplantasyon şansı olan hastalar:

Bortezomibin diğer kemoterapötik ajanlar ile ikili ve üçlü kombinasyonlarını gösteren iki randomize, açık etiketli, çok merkezli bir Faz 3çalışmasında (IFM-2005-01, MMY-3010), daha

önce multipl miyelom tedavisi almamış hastalarda kök hücre nakli öncesi indüksiyon tedavisindeki gibi etkililiğinin ve güvenliliğinin gösterilmesi amaçlanmıştır.

IFM-2005-01 çalışmasında, deksametazon ile Bortezomib kombinasyonu (VcDx, n=240) ve vinkristin-doksorubisin-deksametazon (VAD, n=242) kombinasyonu ile karşılaştırılmıştır. VcDx grubundaki hastalar 21 günlük 4 siklus tedavi almıştır. Her siklusta Bortezomib (haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere 1,3 mg/m) ve oral deksametazon (40 mg/gün 1. ve

2. siklusta, 1. ve 4. günler ile 9. ve 12. günler arasında, 3. ve 4. siklusta 1. ve 4. günler arasında) uygulanmıştır.

VAD grubunda 198 (%82) hasta, VcDx grubunda 208 (%87) hasta otolog kök hücre tranplantasyonu almıştır; hastaların büyük çoğunluğu tek bir transplantasyon prosedüründen geçmiştir. Hastaların demografik bilgileri ve başlangıç hastalık özellikleri her iki grupta da benzerlik göstermektedir. Çalışmadaki hastaların medyan yaşı 57 idi, hastaların %55'i erkek ve %48'i yüksek riskli sitogenetiğe sahipti. Medyan tedavi süresi VAD grubunda 13 hafta, VcDx grubunda 11 haftaydı. Her iki grupta da alınan medyan siklus sayısı 4 idi. Çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktası indüksiyon sonrası cevap oranıdır (CR+nCR). CR+nCR sonuçlarında, deksametazon ile kombine edilmiş Bortezomib grubu lehine istatiksel olarak anlamlı fark tespit edildi. İkincil etkililik sonlanım noktaları transplantasyon sonrası cevap oranını (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresyonsuz sağkalımı ve genel sağkalımı içerir. Ana etkililik sonuçları Tablo 9'da sunulmuştur.

Tablo 9: IFM-2005-01 çalışmasının etkililik sonuçları

Sonlanım Noktaları	VcDx	VAD	OR; %95 GA; P değeri
IFM-2005-01	N=240 (ITT popülasyonu)	N=242 (ITT popülasyonu)
RR (İndüksiyon sonrası) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 GA)	14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2)	6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); <0,001
RR (Transplant sonrası) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 GA)	37,5 (31,4, 44,0) 79,6 (73,9, 84,5)	23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

GA= Güven aralığı; CR= tam cevap; nCR= tama yakın cevap; ITT= tedavi amaçlı; RR= cevap oranı; Vc= Bortezomib; VcDx= BORACTİB, deksametazon; VAD= vinkristin, doksorubisin, deksametazon; VGPR= çok iyi kısmi cevap; PR= kısmi cevap; OR= risk oranı.

* Birincil sonlanım noktası

MMY-3010 çalışmasında, talidomid ve deksametazonla kombine Bortezomib (VcTDx, n=130) ile indüksiyon tedavisi ile talidomid-deksametazon (TDx, n=127) tedavisi karşılaştırılmıştır. VcTDx grubundaki hastalar altı tane 4 haftalık siklus tedavisi almıştır, her siklusta Bortezomib (haftada iki kez, 1,3 mg/m olarak 1, 4, 8 ve 11. günlerde uygulanmıştır ve 12. günden 28. güne dek süren 17 günlük dinlenme dönemi vardır), deksametazon (40 mg oral olarak 1. ve 4. günler ile 8. ve 11. günler arasında uygulanmıştır) ve talidomid (1. ve 14. günler arası 50 mg, 15. ve 28. günler arası 100 mg ve kalan günlerde 200 mg oral olarak uygulanır).

VcTDx grubunda 105 (%81) hasta, TDx grubunda 78 (%61) hasta tek bir otolog kök hücre

her iki grupta da benzerlik göstermektedir. VcTDx ve TDx grubundaki hastaların sırasıyla medyan yaşları 57 ve 56, %99'u ve %98'i beyaz ırka mensup ve %58'i ve %54'ü erkektir. VcTDx grubundaki hastaların %12'si, TDx grubundaki hastaların ise %16'sı sitogenetik olarak yüksek riskli olarak sınıflandırılmıştır. Medyan tedavi süresi 24,0 hafta ve medyan tedavi siklus sayısı 6,0 olarak saptanmıştır ve her iki tedavi grubu arasında tutarlılık göstermektedir.

Çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktaları, indüksiyon ve transplantasyon sonrası yanıt oranlarıdır (CR+nCR). CR+nCR sonuçlarında deksametazon ve talidomid ile kombine edilmiş Bortezomib grubu lehine istatiksel olarak anlamlı fark tespit edilmiştir. İkincil etkililik sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalımı ve genel sağkalımı içerir. Ana etkililik sonuçları Tablo 10'da sunulmuştur.

Tablo 10: MMY-3010 çalışmasında etkililik sonuçları

Sonlanım Noktaları	VcTDx	TDx	OR; %95 GA; P değeri
MMY-3010	N=130 (ITT popülasyonu)	N=127 (ITT popülasyonu)
*RR (İndüksiyon sonrası) CR+nCR CR+nCR+PR % (95 GA)	49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3)	17,3 (11,2, 25,0) 61,4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61, 8,22); <0,001 3,46 (1,90, 6,27); <0,001
*RR (Transplant sonrası) CR+nCR CR+nCR+PR % (95 GA)	55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5)	34,6 (26,4, 43,6) 56,7 (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001 2,66 (1,55, 4,57); <0,001

GA= Güven aralığı; CR= tam cevap; nCR= tama yakın cevap; ITT= tedavi amaçlı; RR= cevap oranı; Vc= Bortezomib; VcTDx= BORACTİB, talidomid, deksametazon; TDx= talidomid, deksametazon; PR= kısmi cevap; OR= risk oranı

* Birincil sonlanım noktası

Not: OR >1, Vc içeren bir indüksiyon tedavi rejiminin üstünlüğünü ifade eder.

Bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen) güvenlilik ve etkinliği önerilen 1,3 mg/m dozda 2 çalışmada değerlendirilmiştir: daha önce 1-3 tedavi almış hastalığı nükseden veya refrakter multipl miyelom olan 669 hastada deksametazona karşı bir Faz 3 randomize, karşılaştırmalı çalışma (APEX) ve daha önce en az 2 tedavi basamağı almış ve en son tedavisinde progresyon gösteren, hastalığı nükseden veya refrakter multipl miyelom olan 202 hastada bir Faz 2 tek kollu çalışma.

Faz 3 çalışmada, daha önce 1 basamak tedavi almış olan hastalar dahil olmak üzere tüm hastalarda deksametazon ile tedaviye (bkz. Tablo 10) kıyasla bortezomib ile tedavi, progresyona kadar geçen sürede önemli anlamlı uzamaya yol açmış, sağkalımı anlamlı ölçüde uzatmış ve anlamlı ölçüde daha yüksek yanıt oranı sağlamıştır. Önceden planlanan ara analizin bir sonucu olarak, veri izleme kurulunun tavsiyesi ile deksametazon kolu durdurulmuştur ve deksametazona randomize edilmiş bütün hastalara hastalık durumuna bakılmaksızın Bortezomib tedavisi verilmiştir. Bu erken geçiş nedeniyle, sağ kalan hastalar için ortalama takip süresi 8,3 aydır. Önceki son tedavilerine refrakter ve refrakter olmayan hastalarda, Bortezomib kolunda genel sağkalım anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranı anlamlı ölçüde daha yüksektir.

Kaydolan 669 hastadan 245'i (%37) 65 yaş ve üzeridir. Yaştan bağımsız olarak Bortezomib için yanıt parametrelerinin yanı sıra TTP önemli ölçüde daha iyi kalmıştır. Başlangıçtaki ß- mikroglobülin düzeylerine bakılmaksızın, bütün etkililik parametreleri (progresyona kadar geçen süre ve genel sağkalımın yanı sıra yanıt oranı) Bortezomib kolunda anlamlı olarak iyileşmiştir.

Faz 2 çalışmasının refrakter popülasyonunda, yanıtlar bağımsız bir inceleme kurulu tarafından belirlenmiştir ve yanıt kriterleri Avrupa Kemik İliği Transplant Grubunun kriterleridir. Kaydolan bütün hastaların ortalama sağkalımı 17 aydır (<1 ila 36 + ay aralığında). Bu sağkalım benzer bir hasta popülasyonu için danışman klinik araştırmacıların beklediği altı ila dokuz aylık ortalama sağkalımdan daha uzundur. Çok değişkenli analize göre, yanıt oranı miyelom türü, performans durumu, kromozom 13 delesyon durumu veya önceki tedavilerin sayısı veya türünden bağımsızdır. Daha önce 2 ila 3 tedavi rejimi alan hastalar %32 (10/32) ve daha önce 7'den fazla tedavi rejimi alan hastalar %31 (21/67) yanıt oranına sahiptir.

Tablo 11: Faz 3 (APEX) ve Faz 2 çalışmalarından hastalık sonuçlarının özeti

	Faz 3		Faz 3		Faz 3		Faz 2
	Tüm hastalar		Önceki tedavi basamak sayısı: 1		Önceki tedavi basamak sayısı > 1		Önceki tedavi basamak sayısı ≥ 2
Zaman ile ilişkili olaylar	V n= 333	Dex n= 336	V n= 132	Dex n= 119	V n= 200	Dex n= 217	V n= 202
TTP, gün [%95 GA]	189 [148,211]	106 [86,128]	212 [188,267]	169 [105,191]	148 [129,192]	87 [84,107]	210 [154,281]
1 aylık sağkalım, %[%95 GA]	80 [74,85]	66 [59,72]	89 [82,95]	72 [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
En iyi yanıt (%)	V n= 315	Dex n= 312	V n= 128	Dex n= 110	V n= 187	Dex n= 202	V n= 193
CR	20 (6)	2 (<1)	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13)	5 (2)	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (<1)	(10)**
CR + nCR + PR	121 (38)	56 (18)	57 (45)	29 (26)	64 (34)	27 (13)	(27)**
CR + nCR + PR + MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Medyan süre Gün (ay)	242 (8,0)	169(5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (41)	385*
Yanıt verme süresi CR + PR (gün)	43	43	44	46	41	27	38*

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-);nCR=CR(IF+)

NA = geçerli değildir, NE = hesaplanmamıştır

TTP-İlerleme Süresi (Progresyona kadar geçen süre) GA = Güven Aralığı

V= bortezomib; Deks = deksametazon CR =Tam Yanıt; nCR- Tama yakın yanıt PR = Kısmi Yanıt; MR- Minimum yanıt

Faz 2 çalışmasında, tek başına Bortezomib ile tedaviye optimum yanıt elde edilemeyen hastalar Bortezomib ile birlikte yüksek doz deksametazon alabilmiştir. Protokol hastaların tek başına Bortezomibe optimumdan daha düşük yanıt vermeleri durumunda deksametazon almalarına olanak sağlamıştır. Değerlendirilebilen toplam 74 hastaya Bortezomib ile kombinasyon halinde deksametazon uygulanmıştır. Hastaların %18'i kombinasyon tedavi ile yanıta ulaşmış veya daha iyi yanıta (MR (%11) veya PR'ye (%7)) ulaşılmıştır.

Relaps yaşamış/ refrakter multipl miyelom hastalarında subkütan Bortezomib uygulaması ile klinik etkililik:

Bir açık etiketli, randomize, Faz 3 eşdeğerlik çalışmasında, Bortezomibin subkütan uygulaması ile intravenöz uygulamasının etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Bu çalışma 8 döngü boyunca subkütan veya intravenöz yolla 1.3 mg/m Bortezomib almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş 222 relaps yaşamış/refrakter multipl miyelom hastasını içermiştir. Tek başına Bortezomib ile 4 siklustan sonra tedaviye optimum bir yanıt vermemiş (Tam Yanıttan [CR] az) hastaların, Bortezomib uygulama gününde ve takip eden günde 20 mg deksametazon almasına izin verilmiştir. Başlangıçta Evre ≥ 2 periferik nöropati veya trombosit sayısı

<50,000/mikroL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Toplam 218 hasta yanıt için değerlendirilebilir nitelikteydi.

Bu çalışma, her iki grupta %42 ile subkütan ve intravenöz yolları tek başına Bortezomib ajanının döngüsünden sonra yanıt oranı için eşdeğerlik (CR+PR) birincil amacını karşılamıştır. Ayrıca, ikincil yanıtla ilgili veya olaya kadar geçen süre ile ilgili sonlanım noktaları, subkütan ve intravenöz uygulaması açısından tutarlı sonuçlar sergilemiştir (Tablo 12).

Tablo 12: Bortezomibin subkütan ve intravenöz uygulamalarını karşılaştıran etkililik analizlerinin özeti

Bortezomib intravenöz kolu		Bortezomib subkütan kolu
Yanıtı Değerlendirilebilir Popülasyon	n=73	n=145
4 Siklusta Yanıt Oranı n (%)
ORR (CR +PR)	31 (42)	61 (42)
p- değeri	0,00201
CR n (%)	6 (8)	9 (6)
PR n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR n (%)	4 (5)	9 (6)
8 Siklusta Yanıt Oranı n (%)
ORR (CR +PR)	38 (52)	76 (52)
p- değeri	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Tedavi Amaçlı Popülasyon	n=74	n=148
TTP, ay	9,4	10,4
(%95 GA)	(7,6, 10,6)	(8,5, 11,7)
Tehlike oranı (%95 CI)	0,839 (0,564, 1,249)
p- değeri	0,38657
Progresyonsuz Sağkalım, ay	8,0	10,2
(%95 GA)	(6,7, 9,8)	(8,1, 10,8)
Tehlike oranı (%95 GA)	0,824 (0,574, 1,183)
p- değeri	0,295
1 yıllık Sağkalım (%)	76,7	72,6
(%95 GA)	(64,1, 85,4)	(63,1, 80,0)

Tehlike oranı tahminleri katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox modeli temelinde hesaplanmıştır: ISS evrelemeveöncekialınantedavibasamaklarının sayısı.

Pegile lipozomal doksorubisin ile Bortezomib kombinasyon tedavisi (DOXIL-MMY-3001 çalışması):

Daha önce en az 1 sıra tedavi almış ve antrasiklin-bazlı tedavi alırken progresyon göstermemiş olan multipl miyelom hastalarında, Bortezomib ile birlikte pegile lipozomal doksorubisine karşı Bortezomib monoterapisinin güvenliliğini ve etkililiğini karşılaştırmak üzere 646 hasta ile randomize, paralel-gruplu, açık-etiketli, çok-merkezli bir Faz 3 çalışması yürütülmüştür. Birincil etkililik sonlanım noktası TTP (progresyona kadar geçen süre), ikincil etkililik sonlanım noktaları ise OS (genel sağkalım) ve ORR [genel yanıt oranı (CR + PR)] olup, Avrupa Kan ve İlik Nakli Grubunun (EBMT) kriterleri kullanılmıştır.

Protokolle tanımlanmış bir ara analiz (249 TTP olayına dayanan), etkililik açısından çalışmanın erken sonlandırılmasını tetiklemiştir. Bu ara analiz, Bortezomib ve pegile lipozomal doksorubisin kombinasyon tedavisiyle tedavi edilen hastalar için TTP riskinde %45 azalma göstermiştir (%95 GA; %29-57, p < 0,0001). Medyan TTP, Bortezomib monoterapisi hastalarında 6,5 ay iken, Bortezomib ile pegile lipozomal doksorubisin kombinasyon tedavisi hastaları için 9,3 ay olmuştur. Sonuçlar, olgunlaşmış olmasa da, protokolde tanımlanmış nihai analizi oluşturmuştur.

Medyan 8,6 yıllık bir takipten sonra yapılan nihai OS (genel sağkalım) analizi iki tedavi kolu arasında anlamlı fark göstermemiştir. Medyan OS, Bortezomib Monoterapi hastalarında 30,8 ay (%95 GA: 25,2-36,5 ay) ve Bortezomib ile pegile lipozomal doksorubisin kombinasyon tedavisi hastalarında 33,0 aydır (%95 GA: 28,9-37,1 ay).

Deksametazon ile Bortezomib kombinasyon tedavisi:

Progresif multipl miyeloma sahip hastalarda, Bortezomib ve Bortezomibin deksametazon kombinasyonu arasında herhangi bir doğrudan karşılaştırma olmaksızın, Bortezomib ile deksametazon kombinasyonunun randomize olmayan kolundan elde edilen sonuçlarla (açık- etiketli Faz 2 MMY-2045 çalışması), aynı endikasyonda farklı Faz 3randomize çalışmaların

(M34101-039 [APEX] ve DOXIL MMY-3001) Bortezomib monoterapisi kollarından elde

Eşleştirilmiş-çift analizi, tedavi grubundaki (örneğin, Bortezomib ile deksametazon kombinasyonu) hastalar ile karşılaştırma grubundaki (örneğin, Bortezomib) hastaların bireysel olarak eşleştirilerek sonucu karıştırabilecek etkenler bakımından benzer kılındığı bir istatistiksel yöntemdir. Bu yöntem, tedavi etkilerini randomize olmayan veriler kullanarak hesaplarken gözlenen sonucu karıştırabilecek etkenlerin etkilerini minimize eder.

Yüz yirmi yedi eşleştirilmiş hasta çifti belirlenmiştir. Analiz, Bortezomib monoterapisi karşısında Bortezomib ile deksametazon kombinasyonu lehine ORR (CR+PR) (olasılık oranı 3,769; %95GA 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (risk oranı 0,511; %95 GA 0,309-0,845; p=0,008),

TTP (risk oranı 0,385; %95 GA 0,212-0,698; p=0,001) üstünlük ortaya koymuştur. Relaps multipl miyelomlu hastalarda Bortezomib ile yeniden tedavide bilgiler kısıtlıdır.

Tek kollu, açık etiketli MMY-2036 (RETRIEVE) Faz 2 çalışması yürütülerek Bortezomib ile yeniden tedavinin etkililiği ve güvenliliği belirlenmiştir. Daha önceden Bortezomib içeren bir rejim ile tedavi görüp en azından kısmi cevap gösteren 130 multipl miyelom hastası (18 yaş ve üzeri), hastalığın progresyonu üzerine yeniden tedavi edilmiştir. Bir önceki tedaviden en az 6 ay sonra, Bortezomib ile yeniden tedaviye en son tolere edilen doz olan ya 1,3 mg/m (n=93) ya da ≤1,0 mg/m (n=37) dozunda başlanmış ve her 3 haftada bir 1, 4, 8 ve 11. günlerde ya tek başına ya da deksametazon ile kombinasyon halinde en fazla 8 siklus olarak uygulanmıştır. Deksametazon, ilk siklusta Bortezomib ile kombine olarak 83 hastada, ek olarak da Bortezomib ile yeniden tedavi edilen 11 hastada uygulanmıştır.

Birincil sonlanım noktası EBMT kriterleri ile değerlendirilen yeniden tedaviye en iyi yanıt olarak teyit edilmiştir. Yeniden tedavi edilen 130 hastada genel en iyi yanıt oranı (CR+PR)

%38,5'tir (%95 GA: 30,1; 47,4).

Daha önce tedavi edilmeyen mantle hücreli lenfomada (MCL) klinik etkililik:

LYM-3002 çalışması, daha önce tedavi almamış yetişkin MCL hastalarında (Evre 2, 3 veya 4) Bortezomib, rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon (VcR-CAP: n=243) kombinasyonunun etkililiğini ve güvenliliğini rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon (R-CHOP: n=244) kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği ile

karşılaştıran bir Faz 3, randomize, açık-etiketli çalışmadır. VcR-CAP tedavi kolundaki hastalar,

aralığında dinlenme); 1. günde rituksimab 375 mg/m IV; 1. günde siklofosfamid 750 mg/m IV; 1. günde doksorubisin 50 mg/m IV; ve 1. - 5. günler arası oral olarak prednizon 100 mg/m almışlardır. 6. siklusda ilk kez bir yanıt tespit edilen hastalar için, iki ilave tedavi siklusu verilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası Bağımsız İnceleme Kurulunun (IRC) değerlendirmesine dayanan progresyonsuz sağkalımdı. İkincil sonlanım noktaları, progresyona kadar geçen süreyi (TTP), bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süreyi (TNT), tedavisiz aralık süresini, genel yanıt oranını (ORR), tam yanıt (CR/CRu) oranını, genel sağkalımı (OS) ve yanıt süresini içermektedir.

Demografik ve başlangıç hastalık özellikleri iki tedavi kolu arasında genellikle iyi dengelenmişti: medyan hasta yaşı 66, %74'ü erkek, %66'sı beyaz ve %32'si Asyalı, MCL için hastaların %69'u pozitif bir kemik iliği aspiratına ve/veya pozitif bir kemik iliği biyopsisine, hastaların %54'ü ≥ 3 Uluslararası Prognostik İndeks (IPI) skoruna ve %76'sı Evre IV hastalığa sahiptir. Tedavi süresi (medyan= 17 hafta) ve takip süresi (medyan= 40 ay) her iki tedavi kolunda karşılaştırılabilirdir. VcR-CAP grubundaki hastaların %14'ünün ve R-CHOP grubundaki hastaların %17'sinin 2 ilave siklus aldığı her iki koldaki hastalar medyan 6 siklus almıştır. Her iki gruptaki hastaların büyük çoğunluğu, VCR-CAP grubunda %80 ve R-CHOP grubunda %82 olmak üzere, tedaviyi tamamlamıştır. Etkililik sonuçları Tablo 13'de sunulmuştur.

Tablo 13: LYM-3002 çalışmasının etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktası	VcR-CAP	R-CHOP
n: ITT hastalar	243	244
Progresyonsuz sağkalım (IRC)
Olaylar n (%)	133 (%54,7)	165 (%67,6)	HR (%95 GA)=0,63 (0,50; 0,79) p-değeri <0,001
Medyan (%95 GA)(ay)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12;16,9)
Yanıt oranı
n: yanıt-değerlendirilebilen hastalar	229	228
Genel tam yanıt (CR+CRu) n(%)	122 (%53,3)	95 (%41,7)	OR (%95 GA)=1,688 (1,148; 2,481) p-değeri < 0,007
Genel yanıt (CR+CRu+PR) n(%)	211 (%92,1)	204 (%89,5)	OR (%95 GA)=1,428 (0,749; 2,722) p-değeri < 0,275

CR=Tam Cevap; CRu=Doğrulanmamış Tam Cevap; PR=Kısmi Cevap; GA=Güven Aralığı, HR=Tehlike Oranı; OR= Risk Oranı; ITT=Tedavi Amaçlı

Araştırmacı tarafından değerlendirilen medyan PFS, VcR-CAP grubunda 30,7 ay ve R-CHOP grubunda 16,1 aydır (Tehlike Oranı [HR]=0,51; p < 0,001). R-CHOP grubuna karşı, VcR-CAP tedavi grubu lehine istatistiksel anlamlı bir yarar (p < 0,001) TTP (medyan 16,1'e karşı 30,5 ay), TNT (medyan 24,8'e karşı 44,5 ay) ve TFI (medyan 20,5'a karşı 40,6 ay) için gözlenmiştir. Medyan tam yanıt süresi R-CHOP grubundaki 18 ay ile karşılaştırıldığında VcR-CAP grubunda 42,1 aydır. Genel yanıt oranı süresi VcR-CAP grubunda 21,4 ay daha uzundu (R-CHOP grubundaki 15,1 aya karşı medyan 36,5 ay). 82 aylık bir medyan takip süresi sonrasında genel sağkalım (OS) hesaplanmıştır. R-CHOP grubunda medyan OS 55,7 ay iken VcR-CAP grubunda 90,7 aydı (HR=0,66; p=0,001). Bu iki tedavi kolu arasında OS (genel sağkalım) açısından gözlenen final fark medyan 35 ay olmuştur.

Daha önceden tedavi edilen hafif-zincir (AL) Amiloidozis:

Daha önceden tedavi edilen hafif-zincir (AL) Amiloidozisi olan hastalarda etkililiği ve güvenliliği araştırmak için açık etiketli, randomize olmayan bir Faz 1/2 çalışması yapılmıştır. Çalışma sırasında yeni bir güvenlilik gerekliliği görülmemiş ve özellikle Bortezomib hedef organ (kalp, böbrek ve karaciğer) hasarına yol açmamıştır. Araştırmaya yönelik etkililik analizinde, hematolojik cevap (M-protein) olarak ölçülen %67,3'lük cevap oranı (%28,6'lık CR oranı dahil), izin verilen maksimum haftalık 1,6 mg/m doz ve haftada iki kez 1,3 mg/m ile tedavi edilen olan 49 değerlendirilebilir hastada raporlanmıştır. Bu doz gruplarında yapılan çalışmalarda, kombine edilmiş 1-yıllık sağkalım oranı %88,1'dir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuk Onkoloji Grubu tarafından lenfoid malinitelere (Pre-B hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL), T-hücreli (ALL) ve T-hücreli lenfoblastik lenfoma) sahip pediyatrik ve genç yetişkin hastalarda yürütülen tek kollu Faz 2 etkililik, güvenlilik ve farmakokinetik çalışmasında çoklu ajan reindüksiyon kemoterapiye bortezomib ilave edildiğindeki etkililik değerlendirilmiştir. Etkili reindüksiyon ajan temelli kemoterapi rejimi 3 blok içinde uygulanmıştır. Bortezomib, blok 3'de birlikte uygulanan ilaçların toksisitesinin örtüşme olasılığını engellemek için sadece blok 1 ve 2'de uygulanmıştır.

Blok 1'in sonunda tam yanıt (CR) değerlendirilmiştir. Relaps olan B-ALL hastalarında tanıdan

itibaren 18 ay içerisinde (n:27) CR oranı %67'dir (%95 GA: 46,84); 4 aylık olaysız sağkalım oranı %44'tür (%95 GA: 26,62). Relaps olan B-ALL hastalarında tanıdan 18-36 ay sonra (n:33)

T hücre ALL hastalarının ilk – relapsında (n:22) CR oranı %68'dir (%95 GA:45,86) 4 aylık olaysız sağkalım oranı %67'dir (%95 GA: 42,83). Raporlanan etkililik verisi ikna edici olarak değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

ALL ve LL'ye sahip 140 hasta kaydedilmiş ve güvenlilik açısından değerlendirilmiştir; medyan yaş 10'dur (1-26 yaş aralığında). Standart pediyatrik Pre-B hücreli ALL kemoterapi omurga tedavisine Bortezomib eklendiğinde güvenlilik ile ilgili yeni olaylar gözlenmemiştir. Bortezomib içeren tedavi rejimi ile standart tedavi rejiminin tek başına verildiği geçmişteki kontrol çalışması karşılaştırıldığında advers etkiler (derece ≥ 3) daha yüksek insidansta gözlemlenmiştir; blok 1'de periferal duyusal nöropati (%3'e karşı %0); ileus (%2,1'e karşı %0); hipoksi (%8'e karşı %2). Olası sekel veya periferik nöropati iyileşme oranları hakkında herhangi bir bilgi bu çalışmada mevcut değildir. Daha yüksek insidansta derece ≥ 3 nötropenili enfeksiyonlar (Blok 1'de %24'e karşı %19 ve Blok 2'de %22'e karşı %11), yükselmiş ALT (Blok 2'de %17'e karşı %8), hipokalemi (Blok 1'de %18'e karşı %6 ve Blok 2'de %21'e karşı %12) ve hiponatremi (Blok 1'de %12'e karşı %5 ve Blok 2'de %4'e karşı 0) kaydedilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Kreatinin klerensi 50 mL/dakikadan yüksek olan 11 multipl myelomlu hastaya 1 mg/m ve 1,3 mg/m dozlarında intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-doz maksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla, 57 ve 112 ng/mL'dir. Bunu izleyen dozlarda, ortalama maksimum gözlenmiş konsantrasyonlar, 1 mg/m dozu için 67-106 ng/mL ve 1,3 mg/m dozu için 89-120 ng/mL arasında bulunmuştur.

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak (intravenöz grupta n=14 ve subkütan grupta n=17) çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet (EAA) subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğer olarak bulunmuştur. Subkütan uygulama sonrası Cdeğeri (20,4 ng/mL) intravenöz uygulama sonrası elde edilenden (223 ng/mL) daha düşüktü. EAAiçin geometrik ortalama oranı 0,99 ve %90 güven aralıkları %80,18 ve %122,80 idi.

Dağılım:

Bortezomibin multipl myelom hastalarında 1,0 mg/m ve 1,3 mg/m'lık tek veya tekrarlanan intravenöz dozlarından sonra ortalama dağılım hacmi 1659-3294 litre arasındadır. Bu, bortezomibin periferik dokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibin insan plazma proteinlerine bağlanma oranı 0,01 ile 1,0 mcg/mL'lik konsantrasyon aralığında ortalama %82,9 olarak saptanmıştır. Plazma proteinlerine bağlı bortezomib fraksiyonu konsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA-eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan in vitro araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450, 3A4, 2C19 ve 1A2 enzimleri aracılığıyla oksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir. Majör metabolik yolak, daha sonra hidroksilasyonla çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolit oluşturmaya yönelik deboronasyondur. Deboronize edilmiş bortezomib metabolitleri 26S proteazom inhibitörleri olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Bortezomibin multipl dozlarından sonraki ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t) 40 ile 193 saat arasında değişmektedir. Bortezomib ilk dozu, izleyen dozlardan daha hızlı elimine edilmektedir. İlk doz olarak 1,0 mg/m ve 1.3 mg/m dozlarında uygulandığında ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 102 ve 112 L/saat olmuştur. İzleyen dozlarda 1,0 mg/m ve 1,3 mg/m dozlarında uygulandığında ise ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 15-32 L/saat ile 18-32 L/saat arasında değişmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet (EAA) subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeger olarak bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin bortezomibin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri, primer

olarak solid tümorü ve çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan 61 hastayı içeren bir Faz 1 çalışmasının ilk tedavi siklusunda 0,5 ila 1,3 mg/m aralığındaki değişen doz1arda bortezomib

Hastalar, normal karaciğer fonksiyonlarına sahip ve hafif şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla karşılaştırıldığında bortezomibin doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerinde değişme görülmedi. Buna rağmen orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerinde yaklaşık %60'lık bir artış görülmüştür. Orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda düşük bir başlama dozu önerilmektedir ve bu hastalar yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve Tablo 2).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi (CrCL) değerlerine göre aşağıdaki şekilde gruplara ayrılmış olan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Normal (CrCL ≥60 mL/dak/1,73 m, n=12), Hafif (CrCL=40-59 mL/dak/1,73 m, n=10), Orta seviyeli (CrCL=20-39 mL/dak/1,73 m, n=9) ve Ağır (CrCL< 20 mL/dak/1,73 m, n=3). Doz uygulamaları diyaliz uygulamasından sonra gerçekleştirilen bir grup diyaliz hastası (n=8) da çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalara haftada iki defa intravenöz yolla 0,7 ila 1,3 mg/m seviyesinde bortezomib uygulanmıştır. Bortezomibe maruz kalım (doza göre normalize edilmiş EAA ve C) tüm gruplarda karşılaştırılabilir nitelikteydi (bkz. Bölüm 4.2).

Yaş:

Akut lenfoblastik lösemi (ALL) veya akut myeloid lösemi (AML)'ye sahip 104 pediyatrik (2- 16 yaşlarında) hastaya 1,3 mg/m2 dozunda intravenöz bolus olarak haftada iki kez uygulanan bortezomibin farmakokinetiği tanımlanmıştır. Popülasyon farmakokinetik analizine göre, vücut yüzey alanın (VYA) yükselmesiyle bortezomib klerensi yükselmiştir. Geometrik ortalama (% CV) klerens 7,79 (% 25) L/saat/m, kararlı durumda dağılım hacmi 834 (% 39) L/m ve eliminasyon yarı ömrü 100 (% 44) saattir. VYA etkisi düzeltildikten sonra yaş, vücut ağırlığı ve cinsiyet gibi diğer demografik özeliklerin bortezomib klerensine anlamlı klinik etkisi yoktur. Bortezomibin VYA-normalize klerensinin pediyatrik hastalarda yetişkinlerdekine benzer olduğu gözlemlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi müstahzar Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler bildirilenlerin dışında diğer tıbbi müstahzarlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

BORACTİB antimikrobik prezervatif içermez. Talimatına göre sulandırıldığında 25°C'de saklanabilir. BORACTİB hazırlandıktan sonra ürün 8 saat içinde uygulanmalıdır. Sulandırılmış materyal orijinal flakonunda veya bir şırınga içinde 8 saate kadar saklanabilir. Normal oda içi ışığına maruz kaldığında sulandırılmış materyalin toplam saklama süresi 8 saati geçmemelidir.

Açılmamış flakonlar 25°C altındaki oda sıcaklığında saklanabilir. Işıktan korumak için orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

BORACTİB 3,5 mg bortezomib (mannitol boronik ester olarak) içeren, 10 mL kapasiteli, tip I renksiz cam flakonlarda kullanıma sunulmaktadır.

BORACTİB tek kullanımlık flakon içeren kartonlar içinde sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Genel önlemler

BORACTİB bir antineoplastiktir. Bu nedenle, ürüne elle temas ederken ve hazırlanma sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ciltle teması önlemek için eldiven ve diğer koruyucu giysilerin kullanılması önerilmektedir.

Koruyucu içermediğinden BORACTİB'in hazırlanması sırasında mutlaka aseptik teknik

kullanılmalılıdır.

BORACTİB'in yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. BORACTİB 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan kullanılmalıdır. BORACTİB intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Sulandırma için talimatlar

BORACTİB bir sağlık personelince sulandırılmalıdır. İntravenöz uygulama için sulandırma/hazırlama:

Her bir 10 mL'lik BORACTİB, sodyum klorürün 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözeltisinden uygun ebatta bir enjektör ile 3,5 mL kullanılarak dikkatli bir şekilde flakon kapağı çıkarılmadan sulandırılmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa sürede gerçekleşir.

Sulandırıldıktan sonra her mL çözelti 1 mg bortezomib içerir. Sulandırılmış çözelti berrak ve renksizdir; pH'sı 4 ile 7 arasındadır.

Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açılarından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse, sulandırılmış ilaç kullanılmadan atılmalıdır.

Subkütan uygulama için sulandırma/hazırlama:

Her bir 10 mL'lik BORACTİB, sodyum klorürün 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözeltisinden uygun ebatta bir enjektör ile 1,4 mL kullanılarak dikkatli bir şekilde flakon kapağı çıkarılmadan sulandırılmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa sürede gerçekleşir.

Sulandırıldıktan sonra her mL çözelti 2,5 mg bortezomib içerir. Sulandırılmış çözelti berrak ve renksizdir; pH'sı 4 ile 7 arasıdır.

Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açılarından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse, sulandırılmış ilaç kullanılmadan atılmalıdır.

Uygun imha işlemi:

BORACTİB tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. A.Ş Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak 42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134 Sarıyer/İSTANBUL

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
BORACTIB	8699844792589	15,889.10TL
BORCADE	8699828790273
BORTIREL	8699769790158	12,526.83TL
VELCADE	8699593775017	15,888.94TL
VELTEZO	8699525790095	15,889.10TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.
	Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.
	Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.