BORACTIB 3.5 mg IV/SC enjeksiyonluk çözelti için toz 1 flakon Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Subkütan enjeksiyon için sulandırılan çözelti 2.5 mg/ml bortezomib içerir.

Intravenöz enjeksiyon için sulandırılan çözelti 1 mg/ml bortezomib içerir.

Yardımcı maddeler

Mannitol (E421)    35.0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti için toz.

Beyaz ila kirli beyaz kek veya toz.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

65 yaş üzeri ve otolog transplantasyon şansı olmayan multiple myelom hastalarında veya 13.delesyonu saptanan multiple myelom hastalarında çoklu ajanlı kemoterapi şeması yanında ilk basamakta talidomid veya yine uygun kombinasyon kemoterapi şemasıyla BORACTİB (bortezomib) eklenebilir.

Diğer tüm multiple myelom hastalarında en az 2 kür VAD ve/veya melfalan/prednizolon tedavisi sonrası hastalık progresyonu geliştiğinde talidomid veya BORACTİB (bortezomib) tedavileri başlanabilir.

Durumu uygun olan hastalar yüksek doz tedavisi uygulamaları açısından değerlendirilmelidir.

BORACTİB (bortezomib) daha önceden antrasiklin ve/veya alkilleyici ajan veya bu tedavilerin rituksimab ile kombinasyonlarını içeren tedavilerden en az birini uygun dozda ve uygun süre almış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi kemoterapötik ajanların kullanımı konusunda uzman ve deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve uygulanmalıdır. BORACTİB’in sulandırma işlemi sağlık personelince yapılmalıdır.

BORACTİB 3.5 mg IV/SC enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan uygulanabilir.

BORACTİB diğer yollardan uygulanmamalıdır. İntratekal uygulama ölümle sonuçlanmıştır.

Pozoloji:

Monoterapide önerilen dozaj

BORACTIB’in iki hafta süreyle, haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. günler) olmak üzere 1,3 mg/m /doz olarak uygulanması ve bunun ardından 10 günlük bir dinlenme dönemi (12-21. günler) bırakılması önerilmektedir. Bu üç haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak alınmalıdır. Birbirini izleyen BORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Tam remisyonu doğrulanan hastaların, tam remisyon doğrulanması sonrası 2 ek siklus daha BORACTİB almaları önerilir. BORACTİB ile tedavi sırasında tam remisyon elde edilemeyen hastaların da toplamda 8 siklus olana kadar BORACTİB ile tedaviye devam etmeleri önerilir.

BORACTİB ile yeniden tedavi konusunda bilgiler kısıtlıdır.

Dozun değiştirilmesi ve tedavinin yeniden başlatılması

Aşağıda belirtildiği gibi, nöropati dışında herhangi bir Evre 3 hematolojik-olmayan ya da Evre 4 hematolojik toksisitenin başlaması durumunda BORACTİB tedavisi bırakılmaldır (Bkz. 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri). Toksisite semptomları düzeltildikten sonra, BORACTİB

0    0    o

tedavisi %25 oranında azaltılmış bir doz (1,3 mg/m /doz, 1,0 mg/m /doz’a düşürülür; 1,0 mg/m /doz

0,7 mg/m /doz ’a düşürülür) kullanılarak yeniden başlatılabilir. En düşük dozda toksisite semptomları düzelmezse ve tedaviden sağlanacak yarar olası riskten belirgin bir şekilde yüksek değilse BORACTİB tedavisini sonlandırma düşünülmelidir.

Nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati

BORACTİB ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati ortaya çıkan hastaların tedavisi Tablo l’deki gibi yapılmalıdır. Önceden ciddi nöropatisi bulunan hastalar, ancak dikkatli bir risk/yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra BORACTİB ile tedavi edilmelidir.

Tablo 1: BORACTİB ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik duyusal veya motor nöropati için önerilen* doz değişiklikleri

Faz II ve III multipl myelom çalışmalarındaki doz ayarlamaları ve pazarlama sonrası deneyim temel alınmıştır.

Evrelemede NCI Ortak Toksisite Kriterleri CTCAE v 4.0 temel alınmıştır.

Aletli GYA: yemek pişirilmesi, yiyecek ve giysiler için alışveriş yapılması, telefon kullanılması, paranın idaresi ve bunun gibi aktivitelerdir.

Kişisel bakım GYA: yatağa bağımlı olmama ve yıkanma, giyinip soyunma, kendi yemeğini yiyebilme, tuvaleti kullanabilme ile ilaçlarını alabilme gibi aktivitelerdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur ve önerilen BORACTİB dozuna göre tedavi edilmelidirler. Orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda BORACTİB ile tedaviye, ilk tedavi siklusunda 0,7 mg/m Tik azaltılmış dozla başlanarak hastanın toleransına göre 1,0 mg/m Tik dozlara yükseltilerek ya da 0,5 mg/m Tik dozlara düşürülerek tedaviye devam edilir (bkz Tablo 2 ve Bölüm 4.4 ve 5.2)

Tablo 2:    Karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen BORACTİB başlangıç dozu

modifikasyonu

SGOT = serum glutamik oksaloasetik transaminaz; AST = aspartat aminotransferaz; NÜS = normal aralık üst sının.

* karaciğer yetmezliğinin kategorizasyonu için NCI Organ Disfonksiyon Çalışma Grubunun sınıflaması (hafif, orta derecede, ciddi) temel alınmıştır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Bortezomibin farmakokinetik özellikleri hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliğinden (kreatinin klerensi > 20 ml/dakika/1.73 m ) etkilenmez; bu nedenle, bu tür hastalarda dozun ayarlaması gerekli değildir. Bortezomibin farmakokinetik özelliklerinin diyaliz tedavisi görmeyen ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 20 ml/dakika/1.73 m ) olan hastalarda etkilenip etkilenmediği bilinmemektedir. Diyaliz BORACTİB konsantrasyonlarını azaltabileceğinden ilaç diyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır (bkz bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

BORACTİB’in 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşından yaşlı hastalarda doz ayarlaması yapılmasını önerebilecek herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında önerilen dozaj

BORACTİB (bortezomib) Tablo 3’de gösterildiği gibi, dokuz tedavi siklusu boyunca oral melfalanla ve oral prednizonla kombinasyon halinde uygulanır. 6 haftalık bir periyod bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. BORACTİB siklus 1-4’te haftada iki defa uygulanır (gün 1,4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32). BORACTİB siklus 5-9’da haftada bir defa uygulanır (gün 1, 8, 22 ve 29). Melfalan ve prednizon her siklusun ilk haftasındaki ilk 4 günde (gün 1, 2, 3 ve 4) oral yoldan uygulanır. Birbirini izleyen BORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Tablo 3: Önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BORACTİB için önerilen pozoloji

Kombine tedavide ve yeniden kombine tedaviye başlarken doz ayarlamaları

Yeni bir tedavi siklusunun başlatılmasından önce:

•    Trombosit sayımı >70 x 10⁹/L, MNS (mutlak nötrofıl sayısı) >1,0 x 10⁹/L olmalıdır

•    Hematolojik olmayan toksi sitelerde Evre l’e ya da başlangıç noktasınadüzelme meydana gelmiş olmalıdır.

Tablo 4: Takip eden sikluslar sırasındaki doz değişiklikleri

Melfalan ve prednizon konusunda daha fazla bilgi için üreticinin ürün bilgisine bakın.

Uygulama sekli:

Intravenöz enjeksiyonla uygulama:

BORACTİB 3.5 mg periferik veya santral intravenoz bir kateterden 3-5 saniyelik bolus enjeksiyon şeklinde ve bunu takiben enjeksiyonluk %0,9’luk sodyum klorür çözeltisi ile yıkanarak uygulanır. Birbirini izleyen BORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Subkütan enjeksiyonla uygulama:

BORACTİB 3.5 mg sulandırılmış solüsyonu uyluktan (sağ veya sol) veya karından (sağ veya sol) subkütan olarak uygulanır. Solüsyon 45-90 derece açıyla subkütan olarak uygulanmalıdır. Takip eden enjeksiyonlar için farklı uygulama bölgesi seçilmelidir.

BORACTİB’in subkütan olarak uygulanması sonrasında yerel enjeksiyon bölgesi reaksiyonu oluşursa, bir sonraki subkütan uygulamanın ya daha düşük konsantrasyonla yapılması (BORACTİB 3.5 mg sulandırılmış solüsyonu 2.5 mg/ml konsantrasyon yerine 1 mg/ml konsantrasyonda olacak şekilde hazırlanmalıdır) ya da intravenoz enjeksiyona geçilmesi önerilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

BORACTİB, bortezomib, boron ya da mannitole karşı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Akut diffüz infıltratif pulmoner ve perikardiyal rahatsızlığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bu tıbbi ürün mannitol içerir. Ancak kullanım yolu ve dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

Intratekal uygulama:

Bortezomibin yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. BORACTİB 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenoz veya subkütan uygulama için kullanılabilir.

BORACTİB intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Gastrointestinal toksisite:

BORACTİB tedavisi çok yaygın sıklıkta, bulantı, diyare, konstipasyon ve kusmaya neden olabilir. Barsak tıkanması vakaları çok az rapor edilmiş olmakla birlikte (bkz bölüm 4.8) konstipasyon şikayeti olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Hematolojik toksisite:

BORACTİB tedavisi çok yaygın olarak hematolojik toksisitelere (trombositopeni, nötropeni ve anemi) neden olur. Bortezomib (intravenöz olarak enjekte edilen) ile deksametazonun karşılaştırıldığı bir faz 3 çalışmasında en sık görülen hematolojik toksisite geçici trombositopeniydi. Gerçekleştirilen bir faz 2 çalışmasında trombositlerin her bir Bortezomib tedavi siklusunun 11. gününde en düşük düzeyde olduğu saptanmıştır. Faz 2 çalışmasının devam çalışması da dahil kümülatif trombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır. Ölçülen ortalama en düşük trombosit sayısı yaklaşık olarak başlangıcın %40’ı düzeyinde olmuştur. İleri evre multipl myelomu olan hastalarda trombositopeninin şiddeti tedavi öncesi değerlerle ilişkiliydi: başlangıçtaki trombosit sayısı <75,000/mikroL olan 21 hastanın %90’mın trombosit sayısı çalışma sırasında 25,000/mikroL veya altına indi (10,000/ mikroL altına inen %14 hasta dahil); bunun tersine başlangıçtaki trombosit sayısı >75,000/ mikroL olan 309 hastanın yalnızca %14’ünün trombosit sayısı çalışma sırasında 25xl0⁹ /L düzeyine veya altına indi. Trombosit sayımlan her bir BORACTİB dozundan önce izlenmelidir. Trombosit sayısı <25.000/mikroL olduğunda (melfalan ve prednizonla kombine kullanıldığında <30.000/ mikroL olduğunda) BORACTİB tedavisi durdurulmalı ve azaltılmış bir dozda tekrar başlatılmalıdır (bkz bölüm 4.2). Tedavinin potansiyel yararlan risklerine karşı özellikle orta ve ciddi trombositopeni ve kanama risk faktörlerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir.

Bundan dolayı, BORACTİB ile tedavi süresince trombosit değerlerini içeren ayırıcı tam kan sayımı (CBC) sık sık takip edilmelidir.

Herpes zoster virüs reaktivasyonu:

BORACTİB ile tedavi edilen hastalarda antiviral profılaksi yapılması düşünülmelidir. Daha önceden tedavi görmemiş multipl myelomlu hastalarda yapılan faz 3 çalışmasında herpes zoster reaktivasyonunun toplam insidansı, Bortezomib + Melfalan + Prednizon tedavisi alanlarda, Melfalan + Prednizon tedavisi alanlara göre daha sıktı (sırasıyla %14’e karşılık %4).

Periferik nöropati:

BORACTİB tedavisi, çok yaygın olarak başlıca duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik nöropati ile birlikte veya olmaksızın ciddi motor nöropati olguları da bildirilmiştir. Tedavinin erken dönemlerinde periferik nöropati artar ve tedavinin beşinci siklusunda en üst seviyeye ulaştığı gözlenmiştir.

Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir.

Bortezomibin intravenöz kullanımıyla subkütan kullanımı karşılaştırılan faz 3 çalışmasında, Evre 2 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı subkütan enjeksiyon grubunda %24 iken, intravenöz enjeksiyon grubunda %41 idi (p=0.0124). Evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı ise subkütan enjeksiyon grubunda %6 iken, intravenöz enjeksiyon grubunda %16 olarak bulundu (p=0.0264). MMY-3021 çalışmasında intravenöz yoldan uygulanan Bortezomib ile görülen tüm evrelerdeki periferik nöropati insidansı, BORACTİB’in intravenöz yoldan uygulandığı önceki çalışmalardan daha düşüktü.

Yeni bir periferik nöropati ya da periferik nöropatide kötüye gidiş yaşayan hastalarda nörolojik değerlendirme yapılmalıdır; BORACTİB dozunda, tedavi şemasında veya uygulama yolunun subkütana değiştirilmesi şeklinde değişiklik yapılması gerekli olabilir (bkz bölüm 4.2). Bortezomib (intravenöz olarak uygulanan) ile deksametazonu karşılaştıran faz 3 multipl myelom araştırmasında, > Evre 2 periferik nöropati bulunan hastaların %51’inde destek tedavisi ve diğer tedavilerle periferik nöropatinin düzeldiği ya da iyileştiği bildirilmiştir. Faz 2 Bortezomib (intravenöz olarak uygulanan) araştırmalarında, periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakan ya da > Evre 3 periferik nöropatisi olan hastaların %7l’inde düzelme ya da iyileşme olduğu bildirilmiştir.

Periferik nöropatiye ek olarak postural hipotansiyon ve barsak tıkanmasıyla seyreden şiddetli konstipasyon gibi advers reaksiyonlara otonomik nöropatinin katkısı olabilir. Otonomik nöropati ve otonomik nöropatinin istenmeyen etkilere katkısına ilişkin veriler sınırlıdır.

Konvülsiyonlar:

Yaygın olmayan bir şekilde daha önceden konvülsiyon ya da epilepsi anamnezi olmayanlarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Konvülsiyon açısından herhangi bir risk faktörü olan hastaların tedavisinde özel dikkat edilmelidir.

Hipotansiyon:

4.8. İstenmeyen etkiler

in çoğu hafif - orta şiddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir. Bortezomib (intravenöz enjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatik hipotansiyon gelişen hastalarda, Bortezomib tedavisinden önce ortostatik hipotansiyon öyküsü bulunmuyordu. Hastaların çoğunda ortostatik hipotansiyonun tedavi edilmesi gerekmişti. Ortostatik hipotansiyonlu hastaların küçük bir bölümünde senkop görülmüştür. Ortostatik/postüral hipotansiyon Bortezomibin bolus infüzyonuyla doğrudan ilişkisi yoktur. Muhtemel bir komponenti otonomik nöropati olsa da bu olaym mekanizması bilinmemektedir. Otonomik nöropati bortezomib uygulanmasıyla ilişkili olabilir veya bortezomib uygulanması altta yatan diyabetik ya da amiloidotik nöropatiyi alevlendirebilir. Hipotansiyon ile bağlantılı olduğu bilinen ilaçları kullanan hastaların veya tekrarlayan diyare ya da kusmaya bağlı dehidrate olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ortostatik/postüral hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını, hidratasyonu ve mineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir. Baş dönmesi, göz kararması, bayılma gibi semptomları olan hastalar tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidirler.

Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu (PRES):

Bortezomib alan hastalarda Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu nadir, sıklıkla geri dönüşümlü ve nöbet, hipertansiyon, başağrısı, letaıji, konfüzyon, körlük, diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ile ortaya çıkan nörolojik bir rahatsızlıktır. Teşhisin doğrulanmasında beyin görüntüleme için, tercihen MRI (Magnetik Rezonans Görüntüleme) kullanılmaktadır. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu görülen hastalarda BORACTİB tedavisi kesilmelidir.

Kalp yetmezliği:

Bortezomib tedavisi sırasında akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventriktül ejeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir.

Faz 3 randomize kontrollü karşılaştırmalı çalışmada Bortezomib (intravenöz olarak enjekte edilen) grubundaki kalp yetmezliği sıklığı deksametazon grubunda görülenlerle benzer bulunmuştur. Sıvı retansiyonu kalp yetmezliğinin işaret ve semptomları açısından predispozan faktör olabilir. Kalp hastalığı açısından risk faktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığı olanlar yakıdan izlenmelidir.

Elektrokardiyografık araştırmalar:

Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.

Pulmoner bozukluklar:

Bortezomib kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer fıltrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infıltratif pulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur. Ek tanı testleri belirlemek ve temel olarak potansiyel tedavi sonrası akciğer değişikliklerini değerlendirmek için tedavi öncesi göğüs grafısi önerilir.

Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (örn: öksürük, dispne) görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. BORACTİB tedavisine devam etmeden önce yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.

Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için 24 saatlik infüzyon ile verilen yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m ) ile birlikte daunorubisin ve bortezomib verilen her iki hasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüş ve çalışma sonlandırılmıştır. Bu yüzden, bu spesifik tedavinin 24 saatlik yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m ) infüzyonu ile eşzamanlı uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Multipl miyelom hastalarında renal komplikasyonlara sık rastlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidirler (bkz bölüm 4.2 ve 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artmıştır. Bu hastalar azaltılmış dozda BORACTİB ile tedavi edilmelidir ve toksisiteler açısından yakından izlenmelidir (bkz bölüm 4.2 ve 5.2)

Hepatik olaylar:

Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylar karaciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişiklikler BORACTİB tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir (bkz bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu:

Bortezomibin sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri hızla öl dürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir. Tümör lizis- sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçlar:

Bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2C19 substratlarıyla kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.5).

Normal karaciğer fonksiyonları doğrulanmak ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Potansiyel immunokompleks aracılı reaksiyonlar:

Serum hastalığı tipi reaksiyonlar, döküntü ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomerülonefrit gibi potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar seyrek rapor edilmiştir. Ciddi reaksiyonlarla karşılaşılması durumunda bortezomib kullanımı kesilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro çalışmalar bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4’ün zayıf bir inhibitorü olduğunu göstermektedir. CYP2D6’nm bortezomibin metabolizmasına olan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolize edici fenotipinin bortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitorü olan ketokonazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç- ilaç etkileşimi çalışması 12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %35’lik bir ortalama artış meydana geldiğini ortaya koymuştur (CIo_/o9o[l,032-1,772]). Dolayısıyla, bortezomib güçlü CYP3 A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir) kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir.

Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç- ilaç etkileşimi çalışmasında, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Bortezomibin farmakokinetiğine, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin etkisinin değerlendirildiği bir ilaç- ilaç etkileşimi çalışmasında, 6 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %45’lik bir azalma meydana geldiği gösterilmiştir. Bu nedenle BORACTİB ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerin birlikte kullanımı, etkinlikte azalmaya neden olabileceğinden önerilmemektedir. CYP3A4 indükleyicilere örnek olarak rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve St. John’s Wort (sarı kantaron) gösterilebilir.

Aynı ilaç- ilaç etkileşimi çalışmasında, daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun etkisi de değerlendirilmiştir. 7 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Melfalan-prednizonun bortezomib üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç- ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin ortalama EAA değerinde %17’lik bir artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.

Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda yaygın olmayan bir şekilde hipoglisemi ve yaygın bir şekilde hiperglisemi bildirilmiştir. BORACTİB tedavisi sırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerinin yakından izlenmesi ve antidiyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon):

Gebelikte bortezomibe maruz kalmayla ilgili klinik bir veri bulunmamaktadır. Hastalara, gebeliği önlemek için etkili kontraseptif önlemler kullanmaları öğütlenmelidir. BORACTİB’i kullanırken veya tedaviden 3 ay sonrasına kadar hem erkek hem de kadın hastalar doğum kontrolüyle ilgili tüm önlemleri aldıklarından emin olmalıdırlar.

Gebelik dönemi:

Bortezomibin teratojenik potansiyeli tam olarak araştırılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalarda bortezomibin sıçan ve tavşanlarda maternal olarak tolere edilebilen en yüksek dozlarında embryonal/fötal gelişim üzerinde bir etkisi olmamıştır. Bortezomibin doğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerini araştıran hayvan çalışmaları yapılmamıştır (bkz bölüm 5.3). BORACTİB, hastanın klinik durumu BORACTİB ile tedaviyi gerekli kılmıyorsa gebelik döneminde kullanılmamalıdır. BORACTİB’in gebelik sırasında kullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fötüs için söz konusu olan potansiyel tehlikeler konusunda bilgilendirilmesi gereklidir.

Laktasyon dönemi:

Bortezomibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle, kadın hastalara BORACTİB ile tedavi sırasında bebeklerini emzirmemeleri öğütlenmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

BORACTİB ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BORACTİB’in araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri olabilir. BORACTİB çok yaygın olarak bitkinlik, yaygın olarak baş dönmesi, yaygın olmayan bir sıklıkla senkopla ve yaygın olarak ortostatik/postural hipotansiyon ya da bulanık görme ile bağlantılı olabilir. Bu nedenle hastalar otomobil ya da makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır.

4.8.Istenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Bortezomib ile tedavi sırasında en yaygın bildirilen ciddi advers etkiler bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, halsizlik/yorgunluk, pireksi, trombositopeni, anemi, notropeni, periferal nöropati (duyusal nöropati dahil), baş ağrısı, parestezi, iştah azalması, dispne, döküntü, herpes zoster ve miyalji olmuştur.

Bortezomib ile tedavi sırasında yaygın olmayan bir şekilde bildirilen ciddi advers etkiler arasında kalp yetmezliği, tümör lizis sendromu, pulmoner hipertansiyon, geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu, akut diffüz pulmoner hastalıklar ve nadiren de otonom nöropati bulunmaktadır.

Aşağıda sıralanan istenmeyen etkiler araştırmacılarca BORACTİB ile nedensellik ilişkisi olarak ilişkili ya da ilişkili olması muhtemel olarak değerlendirilenlerdir. Advers etkiler 2.606’sı 1,3 mg/m dozda bortezomib ile tedavi uygulanan 3.628 hastalık entegre bir veri setinden alınmıştır. Bortezomib uygulanan bu 2.606 hastanın dağılımı aşağıdaki şekildedir:

•    Bortezomibin tek intravenöz ajan olarak kullanıldığı 2.068 multipl myelomlu hasta

•    Bortezomibin melfalan ve prednizonla kombine olarak intravenöz yoldan kullanıldığı 369 multipl myelomlu hasta

•    Bortezomibin subkütan yoldan tek ajan olarak kullanıldığı 147 multipl myelomlu hasta

•    Bortezomibin tek intravenöz ajan olarak kullanıldığı 22 B-hücreli kronik lenfositik lösemili (KLL) hasta

BORACTİB toplamda 2.584 multipl myelomlu hastanm tedavisinde kullanılmıştır.

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygm (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sıralaması içinde istenmeyen etkiler şiddetliden hafife doğru azalan sırayla yer almaktadır. Advers etkilerin tanımlanmasında MeDRA versiyon 13.1 kullanılmıştır. Listede klinik çalışmalarda görülmemesine rağmen pazarlama sonrası deneyim sırasında görülen advers reaksiyonlar da yer almaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:    Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), pnömoni*, herpes

simplex*, fungal enfeksiyon*

Yaygın olmayan:    Sepsis*, bronkopnömoni, herpes    virüs enfeksiyonu*, bakteriyemi

(stafılokoklara bağlı olanlar dahil), hordeolum, influenza, selülit, tıbbi cihazla ilişkili enfeksiyon, cilt enfeksiyonu*, kulak enfeksiyonu*, diş enfeksiyonu*

Menenjit (bakteriyel dahil), Epstein-Barr virüs enfeksiyonu, erizipel, genital herpes, Stafılokok enfeksiyonu, tonsillit, varisella, mastoidit, post viral halsizlik sendromu, progresif multifokal lökoensefalopati

Seyrek:

İyi ve kötü huylu tümörler (Kistler ve Polipler dahil)

Yaygın olmayan:    Malign neoplazm

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:    Trombositopeni*, nötropeni*, anemi*, lökopeni*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:    Hipersensitivite*

Seyrek:    Anafılaktik ok, tip-III immün-kompleks aracılı reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan:    Hipertiroidizm*, düzensiz antidüretik hormon (ADH) sekresyonu

Seyrek:    Cushing sendromu*,    hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:    İştah azalması

Yaygın:    Mizaçta değişiklik*, anksiyete bozukluğu*, uyku bozukluğu*

Sinir Sistemi hastalıkları

Çok yaygın:    Periferik nöropati*, periferik sensör nöropati, disestezi*, nöralji*, baş ağrısı*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:    Vertigo*

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:    Kalp yetmezliği*, taşikardi*

Yaygın olmayan:    Kardiyopulmoner arest*, kalp fıbrilasyonu (atriyal fıbrilasyon dahil), aritmi*,

çarpıntı, anjina pektoris, perikardit, kardiyomiyopati*, ventiküler disfonksiyon*, bradikardi

Seyrek:    Atriyal flutter, miyokard enfarktüsü*, atrioventriküler blok*, kardiyovasküler

hastalık (kardiyojenik şok dahil), Torsade de pointes, anstabil anjina, koroner arter yetmezliği, sol ventriktül yetmezliği, mitral kapak yetersizliği, sinüs aresti

Vasküler hastalıklar

Yaygın:    Hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon*

Yaygın olmayan:    Derin ven trombozu*, hemoraji*, trombofılebit (yüzeysel olan dahil), dolaşım

kolapsı (hipovolemik şok dahil), fılebit, yüzde kızarma, hematom*, periferik dolaşım zayıflaması, sıcak basmaları, vaskülit, solukluk

Seyrek:    Periferik embolizm, lenfödem, eritromelalji, vazodilatasyon, ven

diskolarasyonu, venöz yetmezlik

Solunum, göğüs

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

ve mediastinal hastalıklar

Dispne*, burun kanaması, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, öksürük* Pulmoner embolizm, plevral effüzyon, pulmoner ödem (akut dahil), bronkospazm, kronik obstrüktif akciğer hastalığı*, hipoksemi, pulmoner hipertansiyon, solunum yolu konjesyonu*, hipoksi, plörezi*, pulmoner fıbrozis, hıçkırık, rinore, disfoni, hırıltılı solunum

Solunum yetmezliği, akut respiratuvar distres sendromu, apne, pnömotoraks, atelektazi, hemoptizi, hiperventilasyon, ortopne, taşipne, pnömoni, respiratuvar alkalöz, hipokapni*, interstisiyel akciğer hastalığı, akciğer infıltrasyonu, boğazda gerginlik, boğazda kuruma, bronşiyal hiperaktivite, üst solunum yolunda sekresyon artışı, boğazda tahriş

Çokyaygın:    Kusma, diyare*, mide bulantısı, konstipasyon, karın ağrısı (mide-bağırsak

Hepato-bilier hastabklar

Yaygın:    Hepatik enzim anormalliği*

Deri ve deri- altı doku hastalıkları

Çok yaygın:    Döküntü*

Çok yaygın:    Kas-iskelet ağrısı*

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın:    Renal bozukluk*, kronik böbrek yetmezliği*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan:    Vajinal kanama, genital ağrı* erektil disfonksiyon, testis hastalığı*

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Seyrek:    Aplazi, gastrointestinal malformasyon, ihtiyozis

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın:    Pireksi*, yorgunluk, asteni

Kiloda azalma

Araştırmalar

Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek:

Hiperbilirubinemi*, vücut ağırlığında artış, C-reaktif proteinde artma Megakoryasit sayısında azalma, PO2 artışı, kan bikarbonatında azalma, kan kreatininde artış*, elektrokardiyografide anormallikler, INR anormalleşmesi, beta 2 mikroglobulin düzeylerinde yükselme, kan kreatininde azalma, sitomegalovirüs testinde pozitifleşme, mide pH’smda azalma, trombosit agregasyonunda artış, troponin I düzeyinde yükselme, kan testosteron düzeyinde azalma, idrarda protein pozitifliği, serum ferritin düzeyinde yükselme, idrar pH’smda yükselme

Yaralanma ve zehirlenmeler

Yaygın olmayan:    Düşme, kontüzyon

Seyrek:    Kafatası kırığı, transfüzyon reaksiyonu,    sertlikler*, yüzde yaralanma,

eklem yaralanması, laserasyon, işleme bağlı ağrı, radyasyon yaralanması*

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Seyrek:    Makrofaj aktivasyonu

*    MedDRA terminolojisine göre birden fazla yerde sınıflandırılmış

#    Pazarlama sonrası görülen advers reaksiyon

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması:

Herpes zoster virüsü reaktivasyonu:

Vc+M+P kolundaki hastaların %26’sına antiviral profılaksi uygulanmıştır. Vc+M+P tedavisi grubundaki antiviral profılaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı %17 iken, antiviral profllaksi almış olan hastalarda insidans %3 olmuştur.

Subkütan yoldan uygulanan ile intravenöz yoldan tek ajan olarak kullanılan bortezomibin güvenlilik profilinde hatırı sayılır farklılıklar:

Faz 3 çalışmasında subkütan yoldan bortezomib alan hastalarda tedaviyle ilişkili evre 3 ve daha şiddetli advers reaksiyonların toplam sıklığı bortezomibin intravenöz yoldan uygulandığı hastalardakine göre %13 azalmış; tedaviyi bırakma sıklığı da %5 daha az olmuştur. Subkütan uygulamanın yapıldığı grupta diyare, gastrointestinal ve abdominal ağrı, astenik durumlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve periferik nöropatinin toplam sıklığı, intravenöz uygulamanın yapıldığı gruptakinden %12-15 kadar daha az olmuştur. Buna ek olarak subkütan uygulamanın yapıldığı grupta intravenöz yoldan uygulama yapılan gruba kıyasla evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropati oranı %10 ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma oranı da %8 daha az olmuştur.

Subkütan uygulama yapılan hastaların %6’sında çoğunlukla kızarıklık olmak üzere yerel bir advers reaksiyon görülmüştür. Vakalarda ortalama 6 günde düzelme görülmüş, iki hastada doz ayarlanması gerekmiştir. Hastaların ikisinde yani %1’inde (kaşıntı olan 1 vaka ile kızarıklık olan bir vakada) reaksiyonlar şiddetliydi.

Subkütan uygulama yapılan hastalarda tedavi sırasında ölüm oram %5 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %7 olmuştur. Progresif hastalık nedeniyle ölüm subkütan uygulama yapılan hastalarda %18 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %9 olmuştur.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda önerilen dozun iki katından daha yüksek düzeydeki doz aşımı, ölümcül sonuçlan olan akut başlangıçtı semptomatik hipotansiyon ve trombositopeni ile ilişkili bulunmuştur. Preklinik kardiyovasküler güvenlilik çalışmaları için bölüm 5.3’e bakınız.

Bortezomib doz aşımı için bilinen spesifik antidot mevcut değildir. Bir doz aşımı durumunda, hastanın vital bulgulan izlenmeli ve kan basıncı (sıvılar, pressörler ve/veya inotropik ajanlar gibi) ve vücut sıcaklığını korumak için uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır (bkz bölüm 4.2 ve 4.4).

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX32

Etki mekanizması

Bortezomib bir proteazom inhibitörüdür. Memeli hücrelerindeki 26S proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesini spesifik olarak inhibe etmek üzere tasarlanmıştır. 26S proteazom, ubikitinlenmiş proteinleri degrade eden büyük bir protein kompleksidir. Ubikitin-proteazom yolakları, spesifik proteinlerin intrasellüler konsantrasyonunun regülasyonunda, dolayısıyla hücrelerin içindeki homeostazın sürdürülmesinde temel bir rol oynar. 26S proteazomun inhibisyonu, hedeflenmiş proteolizi önler ve hücre içindeki çoklu sinyal kaskatını (dizisini) etkileyerek nihayetinde kanser hücrelerinin ölümüne yol açar.

Bortezomib proteazom için ileri derecede selektiftir. Bortezomib 10 mikroM konsantrasyonda, geniş bir seri reseptör ve proteazdan hiçbirini inhibe etmez ve proteazom için tercih edilebilen bir sonraki enzimden 1500 defa daha spesifiktir. Proteazom inhibisyonunun kinetiği in vitro olarak değerlendirilmiş ve bortezomibin proteazom inhibisy onunun geri dönüşümlü olduğunu gösterir şekilde proteazomdan 20 dakikalık bir fi/2 süresi ile disosiye olduğu gösterilmiştir.

Bortezomib ile oluşturulan proteazom inhibisyonunun kanser hücrelerini, aralarında hücre siklusunda progresyonu ve nükleer faktör kappa B’yi (NF-kB) kontrol eden düzenleyici proteinleri değiştirmek de olmak üzere (bununla kısıtlı olmaksızın) bir dizi yoldan etkiler. Proteazom inhibisyonu hücre siklusunda durma ve apopitozla sonuçlanır. NF-kB, tümorogenezis için aralarında hücre gelişimi ve sağ kalımı, anjiyogenezis, hücre-hücre etkileşimi ve metastaz gibi birçok açıdan aktive olması gereken bir transkripsiyon faktörüdür. Myelomda bortezomib myeloma hücrelerinin kemik iliğinin mikro evresi ile etkileşim yeteneğini etkilemektedir.

Yapılan deneylerde, bortezomibin çeşitli kanser hücresi tiplerine karşı sitotoksik olduğu ve kanser hücrelerinin proteazom inhibisyonunun pro-apoptotik etkilerine normal hücrelerden daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bortezomib klinik dışı tümör modellerinde, multipl myelom da dahil olmak üzere tümör büyümesinde in vivo olarak azalmaya neden olur.

In vitro, ex vivo ve hayvan modellerinden alınan veriler; bortezomibin osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini arttırdığı ve osteoklast fonksiyonunu inhibe ettiğini göstermektedir. Bu etkiler bortezomib ile tedavi edilen ilerlemiş bir osteolitik hastalığı olan multipl myelom hastalarında gözlemlenmiştir.

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında melfalan (9 mg/m ) ve prednizon (60 mg/m ) ile kombinasyon halinde uygulanan bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen 1,3 mg/m ) melfalan (9 mg/m ) ve prednizona (60 mg/m ) kıyasla progresyona kadar geçen sürede (TIP) iyileşme sağlayıp sağlamadığını belirlemek için 682 hastayı içeren bir prospektif Faz III, uluslararası, randomize (1:1), açık etiketli klinik çalışma (VISTA) yürütülmüştür. Tedavi maksimum 9 döngü (yaklaşık olarak 54 hafta) uygulanmıştır ve hastalık progresyonu veya kabul edilemez düzeyde toksisite görüldüğünde erken kesilmiştir. Çalışmadaki hastaların ortalama yaşı 71, %50’si erkek, %88’i beyaz ırktandır ve hastalar için medyan Kamofsky performans durumu skoru 80’dir. Hastalar vakaların %63/%25/%8’inde IgG/IgA/Hafıf zincir mi yel omu, 105 g/L medyan hemoglobin ve 221,5 x 10⁹/1 medyan trombosit sayımına sahiptir. Benzer oranlarda hasta < 30 ml/dak (her kolda %3) kreatinin klerensine sahiptir.

Önceden belirlenen ara analiz zamanında, birincil son nokta olan progresyona kadar geçen süre karşılanmıştır ve M+P kolundaki hastalara Vc+M+P tedavisi sunulmuştur. Medyan takip süresi 16,3 aydır. Nihai sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresi ile gerçekleştirilmiştir. Bortezomib tabanlı rejimler dahil olmak üzere takip eden tedavilere rağmen Vc+M+P tedavi grubu lehine istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım yararı gözlenmiştir (HR=0,695; p=0,00043). Vc+M+P tedavi grubu için medyan sağkalım 56,4 ay, buna karşılık M+P tedavi grubu için 43,1 aydır. Etkililik sonuçlan Tablo 5’de sunulmuştur.

Tablo 5: VISTA çalışmasında nihai sağkalım güncellemesini takiben etkililik sonuçlan

^aKaplan-Meier tahmini

^b Tehlike oranı tahmini katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox orantılı tehlike modeli temelinde hesaplamıştır. B2- mikroglobülin, albümin ve bölge. 1 ’den az bir tehlike oranı VMP için bir avantaj göstermektedir.

^c B2 -mikroglobülin, albümin ve bölge katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış katmanlı log-rank testi temelinde nominal p-değeri

^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden Yanıt Oranı (CR + PR) için p- değeri

⁶ Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastaları içerir ^f CR = Tam Yanıt; PR = Kısmi Yanıt. EBMT kriterleri ^g Sekretuar hastalığı olan bütün hastalar

* Sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresine dayanmaktadrr.

CI = Güven Aralığı

Nükseden veya refrakter multipl miyelomda klinik etkililik

Bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen) güvenlilik ve etkinliği önerilen 1,3 mg/m dozda 2 çalışmada değerlendirilmiştir: daha önce 1-3 tedavi almış hastalığı nükseden veya refrakter multipl miyelom olan 669 hastada deksametazona karşı bir Faz III randomize, karşılaştırmalı çalışma (APEX) ve daha önce en az 2 tedavi basamağı almış ve en son tedavisinde progresyon gösteren, hastalığı nükseden veya refrakter multipl miyelom olan 202 hastada bir Faz II tek kollu çalışma.

Faz III çalışmada, daha önce 1 basamak tedavi almış olan hastalar dahil olmak üzere tüm hastalarda deksametazon ile tedaviye (bkz. Tablo 6) kıyasla bortezomib ile tedavi, progresyona kadar geçen sürede önemli anlamlı uzamaya yol açmış, sağkalımı anlamlı ölçüde uzatmış ve anlamlı ölçüde daha yüksek yanıt oranı sağlamıştır. Önceden planlanan ara analizin bir sonucu olarak, veri izleme kurulunun tavsiyesi ile deksametazon kolu durdurulmuştur ve deksametazona randomize edilmiş bütün hastalara hastalık durumuna bakılmaksızın bortezomib tedavisi verilmiştir. Bu erken geçiş

nedeniyle, sağ kalan hastalar için ortalama takip süresi 8,3 aydır. Önceki son tedavilerine refrakter ve refrakter olmayan hastalarda, bortezomib kolunda genel sağkalım anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranı anlamlı ölçüde daha yüksektir.

Kaydolan 669 hastadan 245’i (%37) 65 yaş ve üzeridir. Yaştan bağımsız olarak bortezomib için yanıt parametrelerinin yanı srra TTP önemli ölçüde daha iyi kalmıştır. Başlangıçtaki B₂-mikroglobülin düzeylerine bakılmaksızın, bütün etkililik parametreleri (progresyona kadar geçen süre ve genel sağkalımın yanı sıra yanıt oranı) bortezomib kolunda anlamlı olarak iyileşmiştir.

Faz II çalışmasının refrakter popülasyonunda, yanıtlar bağımsız bir inceleme kurulu tarafından belirlenmiştir ve yanıt kriterleri Avrupa Kemik İliği Transplant Grubunun kriterleridir. Kaydolan bütün hastaların ortalama sağkalımı 17 aydır (<1 ila 36 + ay aralığında). Bu sağkalım benzer bir hasta popülasyonu için danışman klinik araştırmacıların beklediği altı ila dokuz aylık ortalama sağkalımdan daha uzundur. Çok değişkenli analize göre, yanıt oranı miyelom türü, performans durumu, kromozom 13 delesyon durumu veya önceki tedavilerin sayısı veya türünden bağımsızdır. Daha önce 2 ila 3 tedavi rejimi alan hastalar %32 (10/32) ve daha önce 7’den fazla tedavi rejimi alan hastalar %31 (21/67) yanıt oranına sahiptir.

Tablo 6: Faz III (APEX) ve Faz II çalışmalarından hastalık sonuçlarının özeti

^a Tedavi Amaçlı (ITT) popülasyon ^b katmanlı log rank testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanı hariç tutar p<0,0001

^c Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan ve çalışma tıbbi ürününden en az 1 doz almış hastaları içerir.

^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran- Mantel- Haenszel ki-kare testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanınım hariç tutar *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = geçerli değildir, NE = hesaplanmamıştır TTP-İlerleme Süresi (Progresyona kadar geçen süre)

CI = Güven Aralığı

B_r = bortezomib; Deks = deksametazon CR =Tam Yanıt; nCR- Tama yakın yanıt PR = Kısmi Yanıt; MR- Minimum yanıt

Faz II çalışmasında, tek başına bortezomib ile tedaviye optimum yanıt elde edilemeyen hastalar bortezomib ile birlikte yüksek doz deksametazon alabilmiştir. Protokol hastaların tek başına bortezomibe optimumdan daha düşük yanıt vermeleri durumunda deksametazon almalarına olanak sağlamıştır. Değerlendirilebilen toplam 74 hastaya bortezomib ile kombinasyon halinde deksametazon uygulanmıştır. Hastaların %18’i kombinasyon tedavi ile yanıta ulaşmış veya daha iyi yanıta (MR(%11) veya PR’ye (%7) ulaşılmıştır.

Relaps yaşamış/ refrakter multipl miyelom hastalarında subkütan bortezomib uygulaması ile klinik etkililik

Bir açık etiketli, randomize, Faz III eşdeğerlik çalışmasında, bortezomibin subkütan uygulaması ile intravenöz uygulamasının etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Bu çalışma 8 döngü boyunca

subkütan veya intravenöz yolla 1.3 mg/m bortezomib almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş 222 relaps yaşamış / refrakter multipl myelom hastasını içermiştir. Tek başına bortezomib ile 4 siklustan sonra tedaviye optimum bir yanıt vermemiş (Tam Yanıttan [CR] az) hastaların, bortezomib uygulama gününde ve takip eden günde 20 mg deksametazon almasına izin verilmiştir. Başlangıçta Evre > 2 periferik nöropati veya trombosit sayısı <50,000/mikroL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Toplam 218 hasta yanıt için değerlendirilebilir nitelikteydi.

Bu çalışma, her iki grupta %42 ile subkütan ve intravenöz yollan tek başına bortezomib ajanının döngüsünden sonra yanıt oranı için eşdeğerlik (CR+PR) birincil amacını karşılamıştır. Ayrıca, ikincil yanıtla ilgili veya olaya kadar geçen süre ile ilgili sonlamın noktaları, subkütan ve intravenöz uygulaması açısından tutarlı sonuçlar sergilemiştir (Tablo 7).

Tablo 7: Bortezomibin subkütan ve intravenöz uygulamalarını karşılaştıran etkililik analizlerinin özeti

^a p-degeri SC kolunun IV kolundaki yanıt oranının en az %60’ını koruduğu eşdeğerlik hipotezi içindir.

^b Çalışmaya 222 hasta kaydolmuştur; 221 hasta bortezomib ile tedavi edilmiştir ^c Tehlike oranı tahminleri katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox modeli temelinde hesaplanmıştır: ISS evreleme ve önceki alınan tedavi basamaklarının sayısı.

^d Log sıra testi basamaklandırma faktörleri için ayarlanmıştır: ISS evreleme ve önceki alınan tedavi basamaklarının sayısı.

⁶ Medyan takip süresi 11,8 aydır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Kreatinin klerensi 50 ml/dakikadan yüksek olan 11 multipl myelomlu hastaya 1 mg/m ve 1,3 mg/m dozlarıda intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-doz maksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla, 57 ve 112 ng/ml’dir. Bunu izleyen dozlarda, ortalama maksimum gözlenmiş konsantrasyonlar, 1 mg/m dozu için 67-106 ng/ml ve 1,3 mg/m dozu için 89-120 ng/ml arasında bulunmuştur.

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak (intravenöz grupta n=14 ve subkütan grupta n=17) çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet (EAA_son) subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğer olarak bulunmuştur. Subkütan uygulama sonrası C_maks değeri (20,4 ng/ml) intravenöz uygulama sonrası elde edilenden (223 ng/ml) daha düşüktü. EAA_son için geometrik ortalama oranı 0,99 ve %90 güven aralıkları %80,18 ve %122,80 idi.

Dağılım:

2    2

Bortezomibin multipl myelom hastalarında 1,0 mg/m ve 1,3 mg/m ’lık tek veya tekrarlanan intravenöz dozlarından sonra ortalama dağılım hacmi 1659-3294 litre arasındadır. Bu, bortezomibin

periferik dokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibin insan plazma proteinlerine bağlanma oranı 0,01 ile 1,0 mcg/ml’lik konsantrasyon aralığında ortalama %82,9 olarak saptanmıştır. Plazma proteinlerine bağlı bortezomib fraksiyonu konsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasvon:

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA-eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan in vitro araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450, 3A4, 209 ve 1A2 enzimleri aracılığıyla oksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir. Bortezomibin CYP 206 ve 2C9 enzimleri ile metabolizması ikincildir. Majör metabolik yolak, daha sonra hidroksilasyonla çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolit oluşturmaya yönelik deboronasyondur. Deboronize edilmiş bortezomib metabolitleri 26S proteazom inhibitörleri olarak inaktiftir.

Eliminasvon:

Bortezomibin multipl dozlarından sonraki ortalama eliminasyon yanlanma ömrü (tyi) 40 ile 193 saat arasında değişmektedir. Bortezomib ilk dozu, izleyen dozlardan daha hızlı elimine edilmektedir, ilk doz olarak 1,0 mg/m ve 1.3 mg/m dozlannda uygulandığında ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 102 ve 112 1/saat olmuştur, izleyen dozlarda 1,0 mg/m ve 1.3 mg/m dozlannda uygulandığında ise ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 15-32 1/saat ile 18-32 1/saat arasında değişmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet (EAA_son) subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğer olarak bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin bortezomibin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri, primer olarak solid tümörü ve çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan 61 hastayı içeren bir faz I çalışmasının ilk tedavi siklusunda 0,5 ila 1,3 mg/m aralığındaki değişen dozlarda bortezomib kullanılarak değerlendirilmiştir.

Hastalar, normal karaciğer fonksiyonlarına sahip ve hafif şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla karşılaştırıldığında bortezomibin doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerinde değişme görülmedi. Buna rağmen orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerinde yaklaşık % 60’lık bir artış görülmüştür. Orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda düşük bir başlama dozu önerilmektedir ve bu hastalar yakından takip edilmelidir (bkz bölüm 4.2 ve Tablo 2).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi (CrCL) değerlerine göre aşağıdaki şekilde gruplara ayrılmış olan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Normal (CrCL >60 ml/dak/1,73 m², n=12), hafif (CrCL=40-59 ml/dak/1,73 m², n=10), orta seviyeli (CrCL=20-39 ml/dak:/l,73 m², n=9) ve Ağır (CrCL< 20 ml/dak:/l,73 m², n=3). Doz uygulamaları diyaliz uygulamasından sonra gerçekleştirilen bir grup diyaliz hastası (n=8) da çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalara haftada iki defa intravenöz yolla 0,7 ila 1,3 mg/m seviyesinde bortezomib uygulanmıştır. Bortezomibe maruz kalım (doza göre normalize edilmiş EAA ve C_mak_s) tüm gruplarda karşılaştırılabilir nitelikteydi (bkz bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bortezomib, değerlendirilen en düşük doz olan 3,125 mcg/ml’lik düşük dozlarda Çin hamsteri över hücrelerinin kullanıldığı in vitro kromozomal bozukluk testinde klastojenik aktivite (yapısal koromozal bozukluklar) göstermiştir. Bortezomibin in vitro mutajenisite testinde (Ames testi) ve farelerde in vivo mikronukleus testinde genotoksik olmadığı görülmüştür.

Sıçan ve tavşanda yapılan gelişimsel toksisite testleri maternal olarak toksik olan dozlarda embriyo-fetal letalite görülmüştür; ancak maternal olarak toksik dozların altındaki dozlarda doğrudan embriyo- fetal letalite görülmemiştir.

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır fakat genel toksisite çalışmalarında reprodüktif dokuların değerlendirilmesi yapılmıştır. Altı aylık sıçan çalışmasında, hem testislerde hem de överlerde dejeneratif etkiler gözlenmiştir. Bu yüzden bortezomibin erkek ve dişi fertilitesi üzerinde potansiyel bir etkisi olabilir. Peri ve postnatal gelişimsel çalışmalar yapılmamıştır.

Sıçan ve maymunlarda yapılan multi-siklus genel toksisite çalışmalarında esas olarak etkilenen organ/sistemler arasında şunlar yer almıştır: kusma ve/veya diyare ile sonuçlanacak şekilde gastrointestinal kanal; periferik kan hücrelerinde azalmalar, lenfatik dokuda atrofı ve hematopoietik kemik iliği hiposellüleritesi ile sonuçlanacak şekilde hematopoietik organlar; duysal sinir

aksonlarını da içerecek şekilde periferal nöropati (maymunlarda, farelerde ve köpeklerde); böbreklerde hafif değişiklikler. Tüm bu hedef organlarda tedavi bırakıldığından kısmi ya da tam iyileşme görülmemiştir.

İnsanlarda ilişkisi bilinmemesine rağmen, yapılan hayvan çalışmalarına göre bortezomib kan-beyin bariyerinden kısıtlı olarak geçer.

Maymunlarda ve köpeklerde yapılan kardiyovasküler güvenlilikle ilgili farmakoloji çalışmalarında mg/m bazında önerilen klinik dozların yaklaşık iki ya da üç katı intravenöz dozlar kalp hızında artış, kontraktilitede azalma, hipotansiyon ve ölümle ilişkili bulunmuştur. Köpeklerde azalmış kardiyak kontraktilite ve hipotansiyon pozitif inotropik veya pressör ajanlarla yapılan akut girişime yanıt vermiştir. Dahası köpek çalışmasında, düzeltilmiş QT aralığında hafif bir artış gözlenmiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi müstahzar Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası ve Diğer Özel Önlemler bildirilenlerin dışında diğer tıbbi müstahzarlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

BORACTİB antimikrobik prezervatif içermez. Talimatına göre sulandırıldığında 25°C’de saklanabilir. % 0.9 Sodyum Klorür çözeltisi ile sulandırılmış BORACTİB hazırlandıktan sonra ürün 8 saat içinde uygulanmalıdır. Sulandırılmış materyal orijinal flakonunda veya bir şırınga içinde 8 saate kadar saklanabilir. Normal oda içi ışığına maruz kaldığında sulandırılmış materyalin toplam saklama süresi 8 saati geçmemelidir.

Açılmamış flakonlar 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanabilir. Işıktan korumak için orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Polipropilen başlıklı alüminyum kapakla kapatılmış ve bromobütil kauçuk tıpalı lOmlTik renksiz cam flakon (tip I).

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Genel önlemler

BORACTİB bir antineoplastiktir. Bu nedenle, ürüne elle temas ederken ve hazırlanma sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ciltle teması önlemek için eldiven ve diğer koruyucu giysilerin kullanılması önerilmektedir.

Koruyucu içermediğinden BORACTİB’in hazırlanması sırasında mutlaka aseptik teknik kullamlmahlıdır.

BORACTİB’in yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. BORACTİB 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan kullanılmalıdır.

BORACTİB bir sağlık personelince sulandırılmalıdır.

İntravenöz uygulama için sulandırma/hazırlama:

Her bir 10 mliik BORACTİB, sodyum klorürün 9 mg/ml (%0.9) enjeksiyonluk çözeltisinden 3,5 ml kullanılarak sulandırılmalıdır. Liyofılize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa sürede gerçekleşir. Sulandırıldıktan sonra her ml çözelti 1 mg bortezomib içerir. Sulandırılmış çözelti berrak ve renksizdir; pH’sı 4 ile 7 arasındadır.

Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açısından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partiktil gözlenirse, sulandırılmış ilaç kullanılmadan atılmaldır.

Subkütan uygulama için sulandırma/hazırlama

Her bir 10 mliik BORACTİB, sodyum klorürün 9 mg/ml (%0.9) enjeksiyonluk çözeltisinden 1,4 ml kullanılarak sulandırılmalıdır. Liyofılize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa sürede gerçekleşir.

Sulandırıldıktan sonra her ml çözelti 2,5 mg bortezomib içerir. Sulandırılmış çözelti berrak ve renksizdir; pH’sı 4 ile 7 arasıdır.

Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açılarından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse, sulandırılmış ilaç kullanılmadan atılmalıdır.

Uygun imha işlemi:

BORACTİB tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış ilaç ya da artık maddeler yerel yönetmeliklere uygun olarak imha edilmelidir.

Atıklar

Ürünün atıklarının yanısıra seyreltilmesi ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” nin tehlikeli atıkların ortadan kaldırılmasıyla ilgili gereklerine göre, sitostatik ajanlar için uygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
BORACTIB	8699844792589	15,010.03TL
BORCADE	8699828790273
VELCADE	8699593775017	15,010.03TL
VELTEZO	8699525790095	15,010.03TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.
	Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.
	Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.