BOSELIX 125 mg 56 film kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir film kaplı tablet 125 mg bosentana eşdeğer 129,08 mg bosentan monohidrat içerir.

Sodyum nişasta glikolat 10,00 mg

Lesitin (soya (E322)) 0,21 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

Beyaz renkli, bikonveks, yuvarlak film kaplı tabletler

4.1. Terapötik endikasyonlar

-Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYF(A II, III veya IV olan;

-Primer (idiyopatik ve familyal) pulmoner arteriyel hipertansiyon,

-Belirgin intersitisyel pulmoner hastalığın eşlik etmediği, sklerodermaya bağlı p|ulmoner arteriyel hipertansiyon,

-Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen p|ulmoner arteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloj i/uygu lam a sıklığı ve süresi:

Tabletler oral olarak sabahlan ve akşamlan yiyeceklerle birlikte ya da yalnız başına alınabilir. Tabletler su ile birlikte yutulmalıdır.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon:

Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzmah hekim tarafından başlatılıp, izlenmelidir. Erişkinlerde BOSELİX tedavisi 4 hafta boyunca iünde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg’lık idame dozuna çıkanlmemdır.

2 yaşında ve daha büyük pediyatrik hastalar için optimal idame dozu kontrollü çalı ^malarda belirlenmemiştir. Ancak pediyatrik farmakokinetik veriler, bosentan plazma konsantrasyonunun ortalama olarak çocuklarda yetişkinlerden daha düşük olduğunu ve bosentan dozunun günde iki defa 2 mg/kg’ın üzerine çıkarılması ile yükselmediğini

göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu farmakokinetik verilere göre, yüksek dozla(nn daha

ı

etkin olmadığı ve dozun artırılmasına bağlı olarak yan etki görülme oranında artışın göz ardı edilemeyeceği ortaya konulmaktadır. Çocuklarda günde iki defa 2 mg/kg’dan 4 mg/kg’a kadar dozda ilacın etkililik/güvenlilik oranının incelendiği klinik çalışma bulunmamaktadır.

2 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda sınırlı sayıda klinik deneyim bulunmaktadır.

En az 8 haftalık BOSELIX tedavisine rağmen (en az 4 haftalık hedef doz) klinik bozulma olması durumunda (öm. 6 dakika yürüme testi mesafesinde tedavi ö kıyaslandığında en az %10 azalma), alternatif tedaviler düşünülmelidir. Bununla haftalık BOSELİX tedavisine cevap vermeyen bazı hastalar ilave 4 ile 8 haftalık ek olumlu yanıt verebilmektedir.

tabloda ncesi ile raber, 8 tedaviye

be

BOSELlX tedavisine rağmen (birkaç aylık tedavi sonrasında) gecikmiş klinik bozulma tablosunun oluşması durumunda, tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Günde iki kezj 125 mg BOSELİX tedavisine iyi yanıt vermeyen bazı hastalarda doz günde iki kez 250 mg’a çıkarıldığında egzersiz kapasitelerinde hafif iyileşme olduğu gözlenmiştir. Karaciğer

toksisitesinin doza bağlı olduğu göz önüne alınarak dikkatli bir risk-fayda değerlendirmesi

j

yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). j

Süregelen dijital ülserli sistemik skleroz

Tedavi yalnızca sistemik skleroz konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp izlenmelidir.

BOSELİX tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve g]ünde iki kez 125 mg’lık idame dozuna çıkarılmalıdır.

Bu endikasyon için kontrollü klinik çalışma deneyimi 6 ay ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5

.1).

Hastanın tedaviye yanıtı ve devam tedavisinin gerekliliği belirli atalıklarla değerlendirilmelidir. Bosentanın karaciğer toksisitesi göz Önünde bulundurularak ıjisk/yarar

değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). S

i

j

ı

18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili veri yoktur. Bu hastalığa sahip

genç çocuklarda bosentan için kinetik veri bulunmamaktadır. |

i

j

Tedavinin kesilmesi j

Bosentan tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak sınırlı deneyim bulunmaktaıjhr. Akut rebound (geri tepme) ile ilgili olarak herhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Bununl^ beraber olası rebound etkisine bağlı klinik bozulmayı önlemek üzere, kademeli doz azaltılmadı (3 ile 7 gün boyunca dozun yarıya indirilmesi) düşünülmelidir. Tedavinin kesilmesi esnasırjda hasta daha sıkı bir şekilde takip edilmelidir. BOSELIX tedavisinin kesilmesine karar gerilmesi halinde alternatif tedaviye başlanırken, BOSELİX tedavisine kademeli olajak son

ı

verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği: !

i

Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasııjıa gerek yoktur (öm. Child-Pugh Sınıf A) (Bkz. Bölüm 5.2). BOSELİX, orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği: j

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyaliz hastalarında herhangi bir doz ayarlamasına gerek

)

yoktur (Bkz. Bölüm 5.2). |

)

i

Geriyatrik popüiasyon: j

65 yaş üzeri hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. ]

Ş

4.3. Kontrendikasyonlar

- Bosentan ya da ürünün içeriğindeki maddelerinden herhangi birisine karşı aşırı hassasiyet

- Orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B veya C), (Bkz. Bölüm 5.2)

- Normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferaz değerleri: aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (Bkz. Bölüm 4.4)

- Siklosporin A ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.5)

- Hamilelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6) |

j

- Gebelikten korunmak için güvenilir bir korunma yöntemi kullanmayan ve gejbe olma

i

olasılığı bulunan kadınlar (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.6). I

BOSELİX ürünü soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya aleıjiniz varsa bu tıljbi ürünü

kullanmayınız. ]

ı

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bosentamn etkililiği ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda gösterilmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi durumunda hastalığın ileri safhasında tavsiye edilen jüğer bir tedaviye (örmepoprostenol) geçilmesi göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.^).

WHO fonksiyonel sınıf I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda bcsentanın risk/fayda dengesi belirlenmemiştir. j

]

BOSELİX tedavisi sistemik sistolik kan basıncının sadece 85 mmHg’den yükselt olması

halinde başlatılmalıdır. i

i

Bosentamn var olan dijital ülserlerin iyileşmesinde yararlı etkilerinin olduğu gösterilmemiştir.

Karaciğer fonksiyonu S

j

Bosentan ile ilişkin karaciğer aminotransferaz (örneğin aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) değerlerinde yükselmeler doza bağlıdır. Tipile olarak, karaciğer enzimlerindeki değişiklikler tedavinin ilk 26 haftasında görülmektedir ancak

tedavinin ilerleyen safhalarında da ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu artışlar] kısmen

!

)

hepatositlerden safra tuzlan eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna bağlıj olarak

gerçekleşebilmektedir ve kesin olarak saptanmamış olmakla birlikte, başka mekanizmaların da karaciğer yetmezliği ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir. Bosentamn hepatositlerde birikeceği ve olası ciddi karaciğer hasarına ya da immünolojik mekanizmaya varanj sitolize neden olabileceği göz önüne alınmalıdır. Karaciğer yetmezliği riski aynı zamanda bosentamn, rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu atım pompası (BSEP) inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte alınması durumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler şınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında aylık aralıklarla karaciğer aminotra|nsferaz seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yanı sıra, karaciğer aminotransferaz sejviyeleri herhangi bir doz artışından 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir. ;

ALT/AST yükselmesi durumunda tavsiyeler

ALT/AST seviyeleri Tedavi ve gözlem tavsiyeleri

doğrulanır; doğrulanması j

> 3 ve < 5 x ULN Bir başka karaciğer testi ile doğrulanır; doğrulanması jıalinde

Im 4.2)

günlük dozu azaltılır ya da tedavi durdurulur (Bkz. Böl ve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerlej-e geri dönmesi halinde tedaviye devam edilmesi ya da aşağıda açıklanan şartlar doğrultusunda BOSELİX tedavisine peniden başlaması değerlendirilir. i

i

> 5 ve < 8 x ULN Bir başka karaciğer testi ile doğrulanır, doğrulanması halinde,

tedavi durdurulur ve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavij öncesi

değerlere geri dönmesi halinde aşağıda açıklanan

şartlar

doğrultusunda BOSELİX tedavisine devam edilip edilmeyeceği

j

değerlendirilir. j

ı

> 8 x ULN Tedavi durdurulmalıdır ve yeniden BOSELİX tedavisine

başlanması düşünülmemelidir. i

Karaciğerin zarar görmesi ile ilgili klinik semptomların oluşması halinde öm. mide bulantısı, kusma, ateş, kann ağrısı, sarılık, sıra dışı letaıji ya da yorgunluk, grip Jbenzeri sendromlar (artralji, miyalji, ateş) gibi tedavi durdurulmalı ve yeniden BO|SELİX

İ

tedavisine başlanması düşünülmemelidir.

Tedaviye yeniden başlanması BOSELİX tedavisine yeniden başlanması yalnızca BOSELIX tedavisinin olası faydalarının olası risklerden çok daha fazla olması ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerler içerisinde olması halinde düşünülmelidir. Hepatoloji uzmanının görüşleri alınmalıdır. Yeniden tedavi, bölüm 4.2’de açıklanan detaylar doğrultusunda uygulanmalıdır. Tedaviye yeniden başlanmasının ardından 3 gün içerisinde ve tekrar 2 hafta sonra ve yukarıdaki tavsiyeye uygun olarak karaciğer aminotransferaz seviyeleri kontrol edilmelidir.

JLN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti

Hemoglobin konsantrasyonu Bosentan ile tedavide doza bağlı olarak hemoglobin konsantrasyonunda azalma olabilir (Bkz.

Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonlarında bbsentana

)

bağlı düşüşler ilerleyici değildir, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabil hajle gelir. Hemoglobin konsantrasyonlarının tedaviye başlamadan önce, tedaviye başladıktan sonraki ilk 4 ay boyunca her ay ve bunun ardından üç ayda bir düzenli olarak kontrol edilmes i tavsiye edilir. Hemoglobin konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir düşüş olursa bunujı nedeni ve özel bir tedavi gerekliliği değerlendirilmeli ve araştırılmalıdır. İlacın pazarlanıp sonrası döneminde kırmızı kan hücresi transfıizyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmişjir (Bkz.

j

Bölüm 4.8). |

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı J

Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan (Bkz. Bölüm 4.5) ve tedavi öncesi gebelik testi negatif çıkmayan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.6) BOSELİX tedavisi başlatılmamalıdır.

)

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda tedaviye başlamadan önce hamileliğin blmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma yöntemlerine dair tavsiyede bulunulmalı ve güvenilir bir

korunma yöntemi kullanılmaya başlanmalıdır. Hasta ve hekimler, BOSELİX Jn olası

farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma pj anlarını

ı

(oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkatfe almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmalıdır. Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekologa danışılması tavsiye edilir.

BOSELİX tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve ayrıca pjulmoner

)

arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden dolayı, hamileliği^ erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, BOSELİX tedavisi sırasında her ay gebejlik testi

i

yapılması tavsiye edilir. i

I

j

Pulmoner ven tıkanıklığı I

Vazodilatör ilaçlar (özellikle prostasiklin) pulmoner ven tıkanıklığı olan hestalarda kullanıldığında pulmoner ödem vakaları rapor edilmiştir. Sonuç olarak, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda BOSELİX kullanıldığında pulmoner Ödem belirtilerinin ortaya çıkması halinde, buna bağlı olarak ven tıkanıklığı hastalığı olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Pazarlama sonrası dönemde, pulmoner ven tıkanıklığı şüphesi olan ve bosentan ile tedavi edilen hastalarda nadiren pulmoner ödem bildirilmiştir.

)

Sol ventrıküler yetmezliği olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları j

Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve aynı zamanda sol ventriküler yetmezliği bulunanj hastalar üzerinde belirli bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla beraber, ciddi kroıjıik kalp yetmezliği bulunan 1611 hasta (804 bosentan ve 807 plasebo) ortalama 1.5 yıl (boyunca plasebo kontrollü bir çalışma ile tedavi edilmiştir (Çalışma AC-052-301/302 [ENABLE 1&2]). Bu çalışmada bosentan ile tedavide ilk 4-8 hafta boyunca kronik kalp yetmezliğine bağlı olarak hastaneye yatışta bir artış olmuş ve bunun muhtemel nedeni olarakj da sıvı tutulması gösterilmiştir. Bu çalışmada, sıvı tutulması, hızlı kilo alımı, düşen hemoglobin konsantrasyonu ve bacak ödeminde artışla kendini göstermiştir. Bu çalışmanın sonuıjda, kalp rahatsızlığı ile hastaneye yatan vakalarda ve ölümlerde bosentan ya da plasebo alanl hastalar arasında herhangi bir fark görülmemiştir. Sonuç olarak, hastaların özellikle ciddi Idüzeyde sistolik yetmezliği bulunması durumunda kilo alma vb. şeklinde sıvı tutulması semptomlarına karşı kontrol altında tutulmaları tavsiye edilir. Sıvı tutulması görülmesi halinde, j diüretik tedavisine başlanması ya da mevcut diüretik dozunun arttırılması önerilir. Diüretik (tedavisi sıvı tutulması bulgulan olan hastalarda BOSELİX tedavisinden önce başlatılmalıdır. |

HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalan Antiretroviral ilaç kullanan HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentan kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda klinik çalışma deneyimi bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Sağlıklı kişiler ile yapılan bosentan ve lopinavir+ritonavir arasındaki etkileşim çalışmasında, bosentamn plazma konsantrasyonunda tedavinin ilk 4 günü ^oyunca maksimum olmak üzere artış görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5). Proteaz inhibitörleri desteği ile birlikte ritonavir tedavisine ihtiyaç duyan hastalarda BOSELİX tedavisi başlandığında başlangıç safhasında hipotansiyon riski ve karaciğer fonksiyon testleri açısından pastanın BOSELİX’e karşı toleransı yakından izlenmelidir. Bosentan antiretroviral ilaçlar ilej birlikte kullanılırken uzun vadede hepatik toksisite ve hematolojik yan etkilerin artışı ^öz ardı edilemez. Bosentamn CYP450 üzerine indükleyici etkisinin (Bkz. Bölüm 4.5) sonucu olarak potansiyel etkileşim nedeniyle antiretroviral tedavinin etkinliği değişebileceği için bu hastalar HIV enfeksiyonlan açısından da yakından izlenmelidir.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) bağlı pulmoner hipertansiyon j

ı

Ciddi KOAH (GOLD sınıflandırmasına göre evre III)’a bağlı pulmoner hipertansiyonu olan

ı

11 hastada yapılan araştırma amaçlı, kontrolsüz 12 haftalık bir çalışma ile bosentamn güvenliliği ve toleransı incelenmiştir. Dakikadaki ventilasyonda artış ve j oksijen

saturasyonunda azalma gözlenmiştir. En sık görülen advers olay, bosentan kullanımının

ı

bırakılmasıyla iyileşen dispnedir. j

ı

|

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı |

Glibenklamid: Karaciğer aminotransferazl arında artış riski nedeniyle b|)SELİX

glibenklamidle birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Antidiyabetik tedavi gerektiren

hastalarda alternatif bir antidiyabetik tıbbi ürün kullanılmalıdır.

Flukonazol: BOSELİX’in flukonazol ile birlikte kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz.

Bölüm 4.5). Her ne kadar bu konuda bir çalışma bulunmasa da bu kombinasyon bcjsentamn

]

plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir. j

Rifampisin: BOSELIX’ in rifampisin ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte alınmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bju dozda

I

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ı

Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4’ü indükler. yjyrıca in vitro veriler CYP2C19’un indüklendiğini gösterir. Buna göre BOSELİX ile j birlikte kullanıldığında, bu izoenzimler ile metabolize olan ilaçların plazma konsantrasyonları düşecektir. Bu izoenzimler ile metabolize olan tıbbi ürünlerin etkililiğinin değişme olasılığı

göz önünde bulundurulmalıdır. Bu ürünlerin dozajı, birlikte BOSELİX tedavisine başlanması,

!

dozunun değişmesi veya kesilmesinden sonra ayarlanmalıdır.

Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu (bkz. ketakonazol) artırabilir. CYP2C9 inhibitörlerinin bosentan konsantrasyonu üzerinde herhangi bir çalışması mevcut değildir. Kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukobazol ile birlikte kullanımı bosentamn plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden | olabilir. Kombinasyon tavsiye edilmez. Aynı nedenden ötürü, güçlü bir CYP3A4 inhibjitörünün

(ketakonazol, itrakonazol ve ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibitörünün (vorikona^ol gibi)

* . . . ! BOSELIX ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir. i

i

!

Spesifik etkileşim çalışmaları sonucunda şunlar görülmüştür: ]

Siklosporin-A

BOSELİX ve siklosporin-A’nın (kalsinürin inhibitörü) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Birlikte alındığında bosentan başlangıç konsantrasyonları, bosentan yalniz başına

alındığında ölçülen konsantrasyondan yaklaşık 30 kat daha yüksektir. Kararlı qurumda,

ı

bosentan plazma konsantrasyonları, bosentan yalnız başına alındığında ölçülenden] 3-4 kat

ı

daha yüksektir. Bu etkileşimin mekanizması büyük ölçüde, bosentamn taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının siklosporin ile inhibe olması ile ilişkilidir. Siklosporin-A kan konsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %50 oranında azalmaktadır. Bu büyük] ölçüde,

CYP3A4’ün bosentan tarafından indüklenmesi ile ilişkilidir. ]

ı

|

Takrolimus, sirolimus S

’ j

Bosentamn takrolimus veya sirolimus ile birlikte kullanımı insanda denenmemişte ancak siklosporin-A ile birlikte kullanımda görüldüğü gibi, takrolimus veya sirolimusun BOSELİX

ile birlikte kullammı da, bosentan konsantrasyonunun artışına sebep olabilir. Takro sirolimusun plazma konsantrasyonunda azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle bu birlikte kullanımı Önerilmez. Birlikte kullanım ihtiyacı olan hastalar, BOSELİX ile ili

ımus ve ilaçların jkili yan

etkiler ile takrolimus ve sirolimus kan konsantrasyonlan açısından yakından gözlenmelidir.

Glibenklamid J

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte kullanımı ile glibenklamiq plazma

ı

konsantrasyonlan (CYP3A4 substratı) %40 oranında azalırken, hipoglisemik etkilinde de belirgin bir azalma görülür. Aynı zamanda bosentan plazma konsantrasyonlan da %29 oranında azalmıştır. Bunun yanı sıra iki ilaçla birlikte tedavi gören hastalarda aminotransferazda yükselme eğilimi gözlemlenmiştir. Hem glibenklamid hem bosent tuzu atım pompasını inhibe eder ki bu aminotransferaz artışını açıklayabilir. Bu bağlamda, bu kombinasyon kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Diğer sülfonilürelerle ilaç etkileşimine ait veri mevcut değildir.

Hormonal kontraseptifler ]

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentamn, 1 mg noretisteron ve 35 mcg etinil esjtradiolün tek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiolün EAA (AUC) değerlerini sırasıyla %14 ve %31 düşürmüştür. Ancak ilaca maruz kalmadaki azalma sırasıyla %56 ve %66 kadardır. Bu nedenle, BOSELİX ile beraber kullanıldığında, hormcn bazlı kontraseptifler tek başına, verildiği yol ne olursa olsun (ağızdan, enjeksiyon, traıjsdermal, implant formlar) kontrasepsiyon için güvenilir metod olarak düşünülmez (Bkz. Bollüm 4.4,

4.6).

Varfarin

6 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanımı hem S-varfarin (pYP2C9 substratı) hem de R-varfarin (CYP3A4 substratı) plazma konsantrasyonlannı sırasıyla %29 ve %38 oranında azaltmıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda bosentanınj varfarin ile birlikte kullanımına ait klinik deneyimler INR’de (Uluslararası Normal Oran) ya da varfarin dozunda (tedavi öncesi değerler klinik çalışmalar sonucu ile karşılaştınldığmda) klinik olarak değişikliklere neden olmamıştır. Bunun yanı sıra, deneyler sırasında INR ya da advers etkilere bağlı olarak varfarin dozundaki değişiklik sıklığı bosentan ve plasebo alan

hastalarda benzerlik göstermiştir. Bosentan tedavisine başlandığında varfarin ya d^ benzer

■

oral antikoagülan ajanlar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur ancak özellikle bosentan tedavisine başlama ve üst titrasyon dönemlerinde yoğunlaştın İmiş INR kontrolü tavsiye edilmektedir.

Simvastatin

i

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte alımı simvastatin plazma konsantrasyonlannı (CYP3A4 substratı) ve onun aktif (3-hidroksi asit metabolitini sırasıyla %34 ve %46 oranında azaltmıştır. Bosentan plazma konsantrasyonları simvastatin il^ birlikte kullanımdan etkilenmemiştir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesi ve buna göre doz ayarlaması yapılması göz önünde tutulmalıdır.

Ketakonazol

6 gün boyunca günde iki kez 62.5 mg bosentan ile birlikte ketakonazol (güçlü bir ÇYP3A4 inhibitörü) alımı bosentan plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırır. BOSELİX doz ayan yapılması gerekli görülmemektedir. Her ne kadar in vivo çalışmalarda gösterilmiş olmasa da, diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (örneğin itrakonazol ve ritonavir) bosentan plazma konsantrasyonlarında benzer artışlar görülmesi beklenir. Bununla beraber CYP3A4

inhibitörü ile kombine edildiğinde zayıf CYP2C9 metabolizörleri olan hastalar j bosentan plazma konsantrasyonlarında artış riski altında olup, bu durum zararlı advers etkilere neden olmaktadır. j

!

Rifampisin j

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü olan rifampisini alan 9 sağlıklı denekte bosentan plazma konsantrasyonu % 58 azalmıştır ve bu azalma bazı bireylerde %90’a kadar çıkabilir. Sonuç olarak bosentan etkisinin rifampisin ile birlikte kullanıldığında belirgin olarak azalması beklenmektedir. Diğer CYP3A4 indükleyicilere (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, St. John’s Worth) ait veri yoktur ama beraber kullanılmaları durumunda bosentana sistemik maruz kalmada azalmaya sebjp olması beklenir. Klinik olarak anlamlı bir etki azalması göz ardı edilemez.

Epoprostenol

10 pediyatrik hastanın bosentan ve epoprostenol kombinasyonu kullandığı çalışmadan (AC-052-356, BREATHE-3) elde edilen sınırlı veriler hem tek hem çok doz alımın krdından, -bosentan Cmaks ve EAA değerlerinin sürekli epoprostenol infuzyonu olsun ya da olmasın tüm hastalarda benzer olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Sildenafıl

Sağlıklı deneklerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (kararlı durum) ile günde 3 kez 80 mg sildenafıl (kararlı durum) uygulandığında, sildenafıl EAA’da %63 a5;alma ve bosentan EAA’ da %50 artış olmuştur. Birlikte kullanımda dikkatli olunması önerilir. |

Digoksin

7 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanım digoksinin EAA,

Cmaks Ve

Cmin değerlerini sırasıyla %12, %9 ve %23 oranında düşürmektedir. Bu etkileşimin mekanizması P-glikoprotein indüksiyonu olabilir. Bu etkileşimin klinik olarak anlamlı olması düşünülmez. j

j

Antiretroviral ajanlar |

Lopinavir+Ritonavir (ve diğer destekleyici proteaz inhibitörleri):

Sağlıklı gönüllülere 9.5 gün boyunca günde iki defa bosentan 125 mg ve günde iki defa lopinavir+ritonavir 400+100 mg verildiğinde bosentan plazma konsantrasyonu bcjsentanm yalnız başına verilmesinden yaklaşık 48 kat daha yüksek bulunmuştur. 9. günde bosentan plazma konsantrasyonu bosentamn yalnız uygulanmasına oranla 5 kat daha fazladır. Ritonavir tarafından taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının ve CYP3A4’ün inhibisyonu ile bosentan klerensinin azalması büyük ölçüde bu etkileşime neden olmaktadır. Lopinavir+ritonavir kombinasyonunun veya diğer ritonavir+destekleyici proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hastaların BOSELİX’e karşı duyarlılığı izlenmelidir.

9.5 gün boyunca bosentamn birlikte verilmesi lopinavir ve ritonavire plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı olmayan düzeyde azalmasına neden olmaktadır (sırasıyla yaklaşık %14 ve %17). Ancak bosentan ile tamamıyla indüksiyona ulaşılamamaktadır ve proteaz inhibitörlerinin daha fazla azalması göz ardı edilemez. HIV tedavisinin uygun bir şekilde izlenmesi tavsiye edilmektedir. Diğer ritonavir destekleyici proteaz inhibitörleri ile de benzer

etkilerin görülmesi beklenir ( Bkz. Bölüm 4.4). i

i

j

Diğer antiretroviral ajanlar j

i

Veri yetersizliğinden dolayı diğer antiretroviral ajanlar ile ilgili bir tavsiye verilmemektedir. Nevirapinin bilinen hepatotoksisitesi olduğundan bosentamn karaciğer toksisitesi ile birlikte

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi X’dir.

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda üretkenlik toksisitesi görülmüştür (teratojenite, embriyotoksisite (Bkz. Bölüm 5.3)). Hamile kadınlarda bosentan kullanımı ile ilgili güvenilir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

BOSELIX gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda BOSELİX tedavisine başlanmadcin önce hamilelik olup olmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma metodlan hakkında tavsiye verilmeli ve güvenilir korunma başlatılmalıdır. Hasta ve hekimler, BOSELİX 1in olası farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma atanlarını (oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkate almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullarmalıdır. Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekologa dar ışı İması

tavsiye edilir. BOSELIX tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kajması ve ayrıca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerindeıj dolayı, hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, BOSELİX tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir. I

Laktasyon dönemi:

Bosentamn insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. BOSELİX ile tedavi kirasında emzirme tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Bkz. Bölüm 5.3. i

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen bulgular |

Altı tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon dışındaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebo kontrollü çalışmada, toplam 677 hasta günlük 100 mg ile 2000 mg arasında değişen dozlarda bosentan ile tedavi edilirken, 288 hasta da plasebo almıştır. Tedavinin öngörülen süresi 2 hafta ile 6 ay arasında değişmektedir. Plaseboya oranla bosentanda daha sık görülen advers reaksiyonlar (> %2’lik farkla > %3 bosentan hastasında) arasında baş ağnsı (%15.8’e karşı %12.8), yüzde kızarma (%6.6’ya karşın %1.7), anormal karaciğer fonksiyonu (%5.9;a karşın %2.1), bacak ödemi (%4.7’ye karşın %1.4) ve anemi (%3.4’e karşın %1.0) görülmüş olup, bunlann tümü doza bağlıdır. j

4.8. İstenmeyen etkiler

görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır: Çok yaygm (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000).

lastanın her bir

S1 < "■>

4.8. İstenmeyen etkiler

görülme sıklığı grubunda, azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Primer (idiyopatik/familyal) PAH ve bağ dokusu hastalıklarına bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyonda plasebo kontrollü çalışmalar

Aşağıdaki tablo, pulmoner arteriyel hipertansiyonda faz 3 plasebo kontrollü çalışmalarda bosentan ile (günde iki kez 125 ve 250 mg) tedavi edilen hastalann >%3’ünde sık görülen advers reaksiyonlan göstermektedir (bosentan n=258, plasebo n=172).

2,X

Odem veya sıvı tutulumu, bosentan alan hastaların %11,6’sında ve plasebo alanların °49,9’unda görülmüştür.

i

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda günde iki kez 125 ve 250 mg dozlar halinde bosentan kullanılan klinik çalışmalarda, yan etkilere bağlı olarak tedavinin kesilmesi, bosentan tedavisi gören hastalar ile plasebo alan hastalarda benzer oranda gözlenmiştir (%5.8).

Konjenital kalp hastalığına bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda plasebo kontrollü çalışmalar (BREATHE-5)

Bosentamn bu gruptaki güvenlilik profili, pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalanndaki deneysel çalışmalarda görülenle benzer durumdadır. 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg ve devamında günde 2 kez 125 mg bosentan tedavisi alan hastalarda (n=37) plaseboya göre

(n=17) büyük oranda görülen advers etkiler: periferal ödem (%18.9’a karşın %5.9), taş ağnsı (%13.5’e karşı %11.8), çarpıntı (10.8’e karşı %0), baş dönmesi (%8.1’e karşı %5.9) ve göğüs ağnsı (%8.1’e karşı %0). 4 hasta yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmıştır (2 hasta bosentan, %5.4, ve 2 hasta plasebo grubu, %11.8 olmak üzere).

HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında kontrolsüz çalışma (BREATHE-4)

Dört hafta boyunca günde iki defa 62.5 mg ve devamında günde iki defa 125 mg bosentan alan bu popülasyondaki (n=16) güvenlilik profili PAH hastalarındaki pivot çalışmalar ile alınan sonuçlar ile benzerlik göstermektedir. En sık görülen yan etkiler periferal Ödem (%31), baş ağrısı (%19), anormal karaciğer fonksiyonu (%13), kas krampları (%13), sıvı tutulumu (%13) ve kusma (%13)’dır. Bazı hastalarda hematolojik anormallikler (anemi ve nötrofil sayısında azalma) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik hastalarda kontrolsüz çalışmalar (BREATHE-3, FUTURE-1)

Bu popülasyonda gözlenen güvenlilik profili yetişkin PAH hastalan ile yapıkın pivot çalışmalar ile benzerlik göstermektedir (BREATHE-3: n=19, günde 2 defa bosentan 2 mg/kg tedavi süresi 12 hafta; FUTURE-1: n=36, 4 hafta boyunca günde iki defa bosentan 2 mg/kg devamında günde iki defa 4 mg/kg; tedavi süresi 12 hafta). BREATHE-3 çalışmasında sıklıkla gözlenen yan etkiler yüzde kızarma (%21), baş ağrısı (%16), anormal karaciğer fonksiyonudur (%16). FUTURE-1 çalışmasında en sık görülen yan etkiler ise enfeksiyonlar (%33) ve karın ağnsı/abdominal rahatsızlıktır (%19). FUTURE-1 çalışmasında karaciğer enzim düzeylerinde yükselme gözlenmemiştir.

Dijital ülser ile ilgili plasebo kontrollü çalışmalar

Aşağıdaki tabloda bosentamn (günde iki defa 125 mg) kullanıldığı dijital ülser ile ilgilji iki pivotal plasebo kontrollü çalışmada >%3 ve daha yüksek sıklıkta ortaya çıkan yan etkiler gösterilmektedir (bosentan n = 175, plasebo n = 133).

Laboratuar anormallikleri Karaciğer testi anormallikleri Bosentan, karaciğer aminotransferazlarında (aspartat ve alanin aminotransferazlan) ddza bağlı yükselmelere neden olmaktadır. Karaciğer enzim değişiklikleri genel olarak tedavinin ilk 26 haftasında görülmekte ve çoğunlukla kademeli gelişmekte olup, asemptomatik özellik taşımaktadır. Klinik uygulama esnasında tüm vakalarda birkaç gün ile 9 hafta |arasmda tedavinin aniden ya da doz azaltılarak kesilmesi ile sekel bırakmadan tedavi öncesi seviyelere

dönülmüştür. Pazarlama sonrası dönemde nadiren karaciğer sirozu ve karaciğer ye: bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8’in sonu).

mezliği

Bu yan etkinin mekanizması belirgin değildir. Aminotransferazlardaki bu yükselmeler BOSELİX devam dozu ile tedavi sürerken ya da doz azalmasından sonra birdenbire; tersine dönebilir ancak tedavinin kesilmesi ya da bırakılması da gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Altı tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon dışındaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebo kontrollü çalışmada, karaciğer aminotransferazlarında normalin üst limitinin 3 katıra kadar olan yükselmeler bosentan ile tedavi gören hastaların %11.2’sinde görülürken, plasebo

alanlarda bu oran %1.8’dir. Bosentan ile tedavi gören 658 hastadan (%0.3) 2’sinde görülen bilirubin artışı (>3 x ULN’ye kadar) aminotransferaz artışı (>3 x ULN) ile ilişkilidir. Bosentan tedavisi gören ve karaciğer aminotransferazlarında artış görülen (>3 x ULN) 74 hastanın 9’unda aynı zamanda karın ağrısı, bulantı/kusma ve ateş görülmüştür.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalan üzerinde yapılan çalışmalarda, yükselen karaciğer aminotransferazian (>3 x ULN) bosentan tedavisi gören hastalarda %12.8 oranında iken (n=257) günde iki kez 125 mg bosentan alan hastalarda %12.3 ve günde iki kez 250 mg ile tedavi edilenlerde de %14.3’tür. Günde iki kez 125 mg alan pulmoner arteriyel hipeıtansiyon hastalannın %3.7’sinde ve günde iki kez 250 mg bosentan alan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannın %7. Tinde sekiz kat artış görülmüştür.

Dijital ülser hastalannda yapılan iki çalışmada karaciğer aminotransferaz yükselme (>3 x ULN) insidansı bosentan ile tedavi edilen hastalarda %11.3 (n=168) iken plasebo alan hastalarda %0.8’dir (n=129). >8 x ULN değerlerine yükselme bosentan ile tedavi gören dijital ülser hastalarının %2.4’ünde görülmüştür.

Hemoglobin

Hemoglobin konsantrasyonunda tedavi öncesinden çalışma bitimine dek olan ortalama düşüş, bosentan tedavisi görenlerde 0.9 g/dl iken plasebo alan hastalarda 0.1 g/dl değerinded ir.

Sekiz plasebo kontrollü çalışmada bosentan tedavisi gören hastalann %5.6’sına karşılık plasebo alan hastalann %2.6’smda (<11 g/dl değerler ile sonuçlanan başlangıca göre ’kol 5’den büyük azalma) hemoglobin seviyesinde klinik olarak anlamlı düzeyde azalma gözlenmiştir. Günde iki kez 125 ve 250 mg dozları ile tedavi gören pulmoner arteriyel hipeıtansiyon hastalannda klinik olarak anlamlı düzeyde hemoglobin düşüşü, bosentan ve plasebo alanlarda sırasıyla %3.0 ve %1.3 olarak tespit edilmiştir.

j

Dijital ülser hastalannda yapılan iki çalışmada bosentan ile tedavi edilen hastaların (n=167) %4.2’sinde, plasebo alan hastaların (n=129) ise %3.Tinde hemoglobin düzeyinin klinik olarak anlamlı düzeyde azaldığı (hemoglobin düzeyinin başlangıca göre azalması ve f 10 g/dL düzeyinde olması) görülmüştür.

Pazarlama sonrası dönemde kırmızı kan hücresi transfuzyonu gerektiren anemi vakaları görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası bildirilen advers etkilerin çoğu klinik çalışmalarda bildirilenlerle benzerdir. İstenmeyen etkiler, aşağıdaki şekilde ve görülme sıklığı başlığı altında verilmiştir; i Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek

(>1/10.000, <1/1000), çok seyrek (<1/10.000). |

S

!

j

Gastrointestinal hastalıkları: i

i

Yaygm: Bulantı j

Yaygın olmayan: Kusma, karın ağrısı, diyare j

Hepato-bilier hastalıklan |

Yaygın olmayan: Hepatit ve/veya sarılığa bağlı aminotransferaz yükselmesi j Seyrek: Karaciğer sirozu, karaciğer yetmezliği i

Deri ve deri altı doku hastalıklan: J

Yaygın olmayan: Dermatit, kaşıntı ve kızanklık gibi aşırı duyarlılık reaksiyonljan Bağışıklık sistemi hastalıklan: j

Seyrek: Anaflaksi ve/veya anjiyoödem j

Kan ve lenf sistemi hastalıklan: i

!

>

Yaygm: Bazen kırmızı kan hücresi transfuzyonu gerektiren anemi veya henjıoglobin

!

düşüşü (Bkz. Bölüm 4.4) j

j

Yaygm olmayan: Trombositopeni j

i

Seyrek: Nötropeni, lökopeni j

j

Pazarlama sonrası dönemde, çok sayıda hastalığı olan ve birden fazla ilaç teda\jisi alan hastalarda uzun süreli bosentan tedavisi sonrasında ve nadiren, açıklanamayan hepatik siroz bildirilmiştir. Aynca nadiren karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Bu vakalar B(pSELİX tedavisi boyunca aylık olarak ve düzenli karaciğer fonksiyon testleri yapılmasının lönemini işaret etmektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

J

Bosentan sağlıklı deneklerde 2400 mg’a kadar tek doz olarak ve pulmoner arteriyel hipertansiyon dışında bir başka rahatsızlığı olan hastalarda da 2 ay boyunca günde 2000 mg’a kadar uygulanmıştır. En yaygın görülen yan etki hafiften orta şiddete kadar olan baş ağnsı olmuştur.

Yoğun doz aşımı kardiyovasküler destek gerektiren hipotansiyonla sonuçlanabilnjıektedir. Pazarlama sonrası dönemde, adolesan erkek hasta tarafından 10.000 mg’lık boseıjtan doz aşımı bildirilmiştir. Hastada bulantı, kusma, hipotansiyon, baş dönmesi, terleme, j bulanık görme görülmüş, 24 saat içinde kan basıncı desteğiyle hasta tamamen iyileşmiştir, ijiosentan diyalizle temizlenmemiştir. j

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler |

ATC kodu: C02KX01 j

Etki mekanizması: i

ı

(

Bosentan ikili endotelin reseptör antagonisti (ERA) olup endotelin A ve B (ETa jve ETb) reseptörlerine bağlanır. Bosentan kalp atış hızını artırmaksızın hem pulmoner hem dejsistemik vasküler direnci azaltır. i

Nörohormon endotelin-1 (ET-1) bilinen en etkili vazokonstrüktörlerden bir tanesi cjlup aynı zamanda fıbröz, hücre üremesi, kalp hipertrofı sini ilerletir ve proinflamatuvardır. b|u etkiler endotelyum ve vasküler düz kas hücreleri içerisinde bulunan ETA ve ETb reseptörlerine bağlanan ET-1 aracılığı ile oluşur. Doku ve plazmalarda bulunan ET-1 konsantrasyonları pulmoner arteriyel hipertansiyon, skleroderma, akut ve kronik kalp yetmezliği, miyokardiyal iskemi, sistemik hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzere pek çok kardiyovasküler rahatsızlıklar ve bağ dokusu hastalıklarında artmaktadır ve bu ET-Tin bu hastalıklarda patojenik rol oynadığına işaret eder. Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve kalp yetmezliğinde, endotelin reseptör antagonizmasmın bulunmaması durumunda yükselenj ET-1

konsantrasyonları hastalığın ciddiyeti ve prognozu ile yakından ilgilidir. |

j

Bosentan, ET-1 ve diğer ET peptidlerin ETA ve ETb reseptörlerine bağlanmaları içijı yarışır, ancak ETA reseptörlerine karşı ETb reseptörlerinden biraz daha fazla afıniteye J sahiptir. Bosentan özellikle ET reseptörlerini antagonize eder, diğer reseptörlere bağlanmaz. [

Etkililik

Hayvan modelleri

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hayvan modellerinde, bosentamn kronik oral alımı pulmoner vasküler direnci azaltır ve pulmoner vasküler ve sağ ventriküler hipertrofıyi tersin^ çevirir. Pulmoner fıbroz hayvan modellerinde, bosentan akciğerlerdeki kollajen birikimini azaltır.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu yetişkin hastalarda etkililiği j

İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma WHO fonksiyonel sınıf III-IV pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 32 (Çalışma AC-052-351) ve 213 (Çalışma AC-052-352, BREATHE-1) yetişkin hasta üzerinde gerçekleştirildi. Günde iki kez 62.5 mg bosentan alınan 4 haftadan sonra, bu çalışmalarda idame doz olarak AC-052-35Tde günde iki kez 125 mg ve AC-052-352’de ise günde iki kez 250 mg kullanılmıştır.

i

ı

Bosentan, hastalann antikoagülan kombinasyonlan, vazodilatör (kalsiyum kanal blokerleri), diüretikler, oksijen ve digoksin içeren ancak epoprostenol içermeyen mevcut tedavilerine ilave edilmiştir. Kontrol grubu, plaseboya ilaveten mevcut tedavi uygulanan gruptur.

Her çalışmanın primer sonlanım noktası ilk çalışma için 12 haftada ve ikinci çalışmL için 16 haftada 6 dakika yürüme mesafesindeki değişikliktir. Her iki çalışmada da, bosentan ile tedavi egzersiz kapasitesinde anlamlı artışla sonuçlanmıştır. Yürüme mesafesinde plajsebo ile doğrulanan artışlar tedavi öncesi ile karşılaştınldığmda sırasıyla her çalışma için 76 metre (p=0.02; t-testi) ve 44 metre (p=0.0002; Marnı-Whitney U testi) olmuştur. Günde iki kez 125 mg ve 250 mg alan iki grup arasındaki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı değildir ancak günde iki kez 250 mg ile tedavi gören grupta egzersiz kapasitesinde artış eğilimi görüjmüştür.

Yürüme mesafesindeki gelişme tedavinin ilk 4 haftasından sonra belirgindir ve 8| haftalık tedaviden sonra da oldukça açıktır ve hasta popülasyonunun alt grubundaki çift-kör tjedavinin 28. haftasına kadar da devam etmeyi sürdürmüştür.

Yürüme mesafesi, WHO fonksiyonel sınıf ve dispnedeki değişiklikleri baz alan retrospektif

tedaviye cevap analizinde, plasebo kontrollü çalışmalarda 95 hasta günde 2 kez] 125 mg

ı

bosentan tedavisine randomize edilmiştir. 8. haftada 66 hastada iyileşme, 22’sinjin stabil olduğu ve 7 tanesinin de kötüleştiği görülmüştür. 8. haftada stabil olan 22 hastajıın altısı 12/16. haftalarda iyileşirken, 4 tanesi tedavi öncesine göre kötüleşmiştir. 8. haftada kjö tül eşen 7 hastadan 3 tanesi hafta 12/16. haftalarda iyileşmiş ve 4’ü ilk zamanlara göre kötüleşjniştir.

İnvaziv hemodinamik parametreler yalnızca ilk çalışmada değerlendirilmiştir. Bosentan tedavisi kardiyak indekste belirgin bir artış sağlamış ve buna bağlı olarak pulmoner arter basıncı, pulmoner vasküler direnç ve ortalama arteriyel basınçta belirgin azalma görülmüştür.

Bosentan tedavisinde pulmoner arteriyel hipertansiyon semptomlarında azalma gözlemlenmiştir. Yürüme testleri esnasında dispne ölçümleri bosentan ile tedavi gören hastalarda iyileşme olduğunu göstermiştir. AC-052-352 çalışmasında 213 hastanın %92’si tedavi öncesinde WHO fonksiyonel sınıf III ve %8’i de sınıf IV olarak sınıflandırılmıştır. Bosentan ile tedavi, hastaların %42.4’ünde WHO fonksiyonel sınıfta iyileşme sağlamıştır (plasebo %30.4). Her iki çalışmada da, plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında, Bosentan ile tedavi edilen hastalarda WHO fonksiyonel sınıfta genel değişiklik çok daha iyi olmuştur. Bosentan ile tedavi 28 haftada plasebo ile karşılaştırıldığında klinik kötüleşme oranında belirgin bir azalmaya neden olmuştur (sırasıyla %10.7’ye karşılık %37.1; p=0.0015). [

Randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada (AC 052-364 EARL" öncesi WHO fonksiyonel sınıflI, 6 dakika yürüme testi ortalaması 435 m olan 185 arteriyel hipertansiyon hastası, 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg ve sonrası] boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (n=93) tedavisi görmüş veya plasebo (n-92)| Çalışmaya alınanlar daha önce pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi görmemiştiı veya sildenafilin sabit dozunu almışlardır (n=29). Çalışmanın primer sonlanım plaseboyla karşılaştınldığmda ve tedavi öncesine göre PVR (pulmoner vasküler diri % değişiklik ve 6 dakika yürüme testinde 6 ay sonraki değişikliktir. Aşağıdaki taji önceden belirlenmiş protokol analizlerini göstermektedir;

Bosentan ile tedavi, plaseboyla karşılaştınldığmda, semptomatik iyileşme, hastaneye yatış ve ölüm bileşimi olarak tanımlanan klinik kötüleşme oranında azalmayla ilişkilendirilir (oransal risk azalması %77, %95 GA %20-%94, p=0.0114). Tedavi etkisi, yukandaki tjileşimin semptomatik İyileşme unsurundaki gelişmeden kaynaklanmaktadır. Pulmoner Jarteriyel hipertansiyon kötüleşmesine bağlı olarak, bosentan grubunda 1, plasebo grubunda 3 hasta hastaneye yatırılmıştır. Altı aylık çift-kör çalışma sırasında her iki tedavi grubunda sadece 1 ölüm olmuştur, bu nedenle sürvi üzerine bir sonuç çıkanlamamaktadır. 1

al di

Prospektif, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan BREATHE-5’te, WHO fonksiyonel sınıfı III ve konjenital kalp hastalığına bağlı Eisenmenger fizyolojisi olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalar önce 4 hafta boyunca günde 2 kez |62.5 mg sonra 12 hafta boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (n=37) tedavisi görmüş ya daj plasebo (n=17) almıştır. Ana hedef, bosentamn hipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermekti.

Plaseboyla karşılaştınldığmda, 16 hafta sonra hipoksemi bosentan grubunda %1 (%95 GA -

)

0.7; %2.8) oranında artmıştır, bu da bosentamn hipoksemiyi kötüleştirmediğini

göstermektedir. Ortalama pulmoner vasküler direnç bosentan grubunda belirgin derecede düşmüştür (çift yönlü intrakardiyak şantı olan hasta alt grubunda var olan etki ile) 16 hafta sonra, plasebo verileri dikkate alınarak hesaplamada, 6 dakika yürüme testinde 53 m (p=0.0079) artış gözlenmiştir, bu da egzersiz kapasitesinin arttığını gösterir. J

16 HIV enfeksiyonu ile ilişkili PAH WHO fonksiyonel sınıf III hastasında açık etiketli, karşılaştırmasız (AC-052-362; BREATHE-4) bir çalışma yapılmıştır. Hastalar 4 hafta boyunca günde 2 defa 62.5 mg, devamında ise 12 hafta boyunca günde iki defa 125 mg bosentan ile tedavi edilmişlerdir. Toplam 16 haftalık tedavi ardından egzersiz kapasitesinde başlangıca göre anlamlı düzeyde gelişme gözlemiştir; 6 dakika yürüme testinde ortalama yükselme; ortalama başlangıç değeri olan 332.6 metreden 91.4 metre fazladır (pKO.OOl). Bosentamn antiretroviral ilaçların etkinliği üzerindeki etkisi ile ilgili kesin biıj sonuca varılamamaktadır (Bkz. Bölüm 4.4). j

Bosentan ile tedavinin sağkalım üzerindeki yararlı etkilerini gösteren bir j çalışma bulunmamaktadır. Ancak, esas iki plasebo kontrollü çalışmada (AC-052-351 ve AC-052-352) ve/veya bunlann uzantısı olan iki kontrolsüz, açık etiketli çalışmada bosentan ile tedavi edilen

toplam 235 hastanın uzun süreli hayati durumlan kayıt altına alınmıştır. Ortalama b maruziyet süresi 1.9±0.7 yıldır; [min:0.1; maks:3.3 yıl] ve hastalar ortalama 2.0 boyunca izlenmiştir. Hastalann büyük çoğunluğu Primer Pulmoner Hipertansiyojı (PPH) (%72) olarak tanı almıştır ve WHO fonksiyonel sınıf IITe (%84) dahildirler. Bu toplam popülasyonda, Kaplan-Meier ile hesaplanan sağkalım, bosentan ile tedaviye başlanmasının

ısentana £0.6 yıl

I

sırasıyla 1 ve 2 yıl ardından %93 ve %84’ dür. Hesaplanan sağ kalım sistemik sklercjza bağlı gelişen PAH hastalannda daha düşük olmuştur. Bu hesaplamalar 235 hastanın |43’ünde epoprostenol tedavisinin başlatılmasından etkilenmiş olabilir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuk hastalar üzerindeki çalışmalar j

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuklar üzerinde yalnızca bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Bosentan, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 19 pediyatrik hasta üzerinde açık-etiketli, kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir (AC-052-356, BREATHE-3 primer pulmoner arteriyel hipertansiyonlu 10 hasta ve konjenital kalp hastalığı ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyonlu 9 hasta). Bu çalışma öncelikle farmakokinetik bir çalışma olarak tasarlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.2). Hastalar, ilk 12 hafta vücut ağırlıklarına göre 3 gruba ayrılmış ve buna göre doz ayarlaması yapılmıştır. Her gruptaki hastalann yansı dahajönceden damar içi epoprostenol tedavisi görmüş ve epoprostenol dozu çalışma süresinbe sabit tutulmuştur. Yaş aralıklan 3-15 arasındadır. Hastalann, tedavi öncesinde WHO fonjksiyonel

sınıflan II (n=15 hasta %79) ya da IIFtür (n=4 hasta, %21). ]

!

17 hasta üzerinde hemodinamik ölçümler yapılmıştır. Kardiyak indekste temel (jleğerden

J

ortalama artış 0.5 1/dak/m2, ortalama pulmoner arteriyel basınçtaki ortalama düşüş ji mmHg ve pulmoner vasküler dirençteki ortalama düşüş de 389 dyn*sn*cm"5 dir. Tedavi öncekine göre bu hemodinamik gelişmeler epoprostenol ile birlikte kullanılsın ya da kullanılmasın [birbirine benzer özellik taşımaktadır. Tedavi öncesine göre egzersiz test parametrelerimdeki 12

ı

haftadaki değişiklik oldukça değişkendir ve bunlardan hiçbirisi belirgin değildir. j

j

Epoprostenol ile kombinasyon j

5.2. Farmakokinetik özellikler

(

Genel özellikler j

ı

Bosentan farmakokinetikleri özellikle sağlıklı denekler üzerinde belgelenmiştir. Hastalarla ilgili sınırlı veriler, yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda bosentanja maruz kalmanın sağlıklı yetişkin deneklere göre yaklaşık 2 kat daha fazla olduğunu göstermiştir.

Sağlıklı deneklerde, bosentan doza ve süreye bağlı farmakokinetik özellikler gösterir. Klerensi ve dağılım hacmi artan intravenöz dozla azalır ve zamanla artar. Ağızdan kullanım ardından sistemik maruz kalma 500 mg’a kadar doğru orantılıdır. Daha yüksek dozlarda Cmaks ve EAA değerleri doza oranla daha az artış göstermiştir. j

Emilim: j

Sağlıklı deneklerde bosentamn mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50’dir ve yiyeceklerle alınmasından etkilenmez. Maksimum plazma konsantrasyonuna 3-5 saat içerisinde ulaşmaktadır.

Dağılım: |

Bosentan plazma proteinlerine, özellikle albümine yüksek oranda (>%98) bağlanır. Bosentan eritrositler içerisine nüfuz etmemektedir.

Dağılım hacmi olan yaklaşık 18 litre intravenöz verilen 250 mg dozun ardından belirlenmiştir.

Biyotransformasyon ve eliminasyon: j

250 mg tek doz intravenöz uygulamasının ardından klerens değeri 8.2 l/saattir. Son eliminasyon yan ömrü (tı/2) ise 5.4 saattir.

Çoklu doz. uygulanmasında, bosentan plazma konsantrasyonlan kademeli olarak tek doz uygulamasının ardından olanın %50-%65’ine azalır. Bu düşüş muhtemelen metabolize eden karaciğer enzimlerinin oto-indüksiyonunun bir sonucudur. Kararlı duruma 3-5 gün içinde ulaşılır.

Bosentan karaciğerde sitokrom P450 izoenzimleri, CYP2C9 ve CYP3A4 ile elimine olur. Alınan oral dozun %3’ünden daha azı idrar ile atılır.

Bosentan üç metabolit oluşturur ve bunlardan yalnızca bir tanesi farmakolojik olarak, aktiftir. Bu metabolit esas olarak safra ile değişmeden atılır. Yetişkin hastalarda, aktif mstabolite maruz kalma oranı sağlıklı deneklere oranla daha yüksektir. Kolestaz bulgusu olan hastalarda, aktif metabolite maruz kalma oranı daha da artabilir. |

1

Bosentan, CYP2C9 ve CYP3A4 ve muhtemelen de CYP2C19 ve P-glikoproteini indjikler. In vitro ortamda, bosentan hepatosit kültürlerinde safra tuzu atım pompasını inhibe etmektedir.

In vitro veriler bosentamn test edilen CYP izoenzimleri (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2Ç9, 2D6, 2E1,3A4) üzerinde herhangi bir inhibitör etkisinin bulunmadığını göstermektedir! Sonuç olarak, bosentamn bu izoenzimler tarafından metabolize edilen ilaçların J plazma konsantrasyonlarım artırması beklenmez. I

Özel popülasyonlarda farmakokinetik

Her bir değişken incelendiğinde, bosentamn farmakokinetik özelliklerinin cinsiyit, vücut ağırlığı, ırk ya da yaş gibi özelliklerden hiçbir şekilde etkilenmesi beklenmez. 2 yaşın altındaki çocuklarla ilgili olarak kinetik veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasvon:

Tekli ve çoklu oral dozların farmakokinetik özellikleri pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan ve vücut ağırlıklarına göre doz ayarlaması yapılan pediyatrik hastalar üzerinde incejlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1 BREATHE-3). Bosentana maruz kalma zaman içerisinde bosentamn bilinen oto indüksiyon özelliklerine uyumlu olarak azalmıştır. Günde iki defa 31.25, 62.5 veya 125 mg ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda bosentamn ortalama EAA (%CV) değerleri sırasıyla 3496 (49), 5428 (79), 6124 (27) ng*saat/ml olmuş ve günde 2 kez 125 mg alan yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda gözlemlenen 8149 (47) ng*saat/ml değerinden daha düşük kalmıştır. Kararlı durumda 10-20 kg, 20-40 kg ve >40 kg ağırlığındaki pjediyatrik hastalardaki sistemik maruz kalma, yetişkin sistemik maruz kalmanın sırasıyla %43J %67 ve %75 ’ ine karşılık gelmiştir. j

İkinci bir farmakokinetik çalışmada (FUTURE-1), 2-11 yaş aralığındaki 36 pediyalrik PAH hastası günde iki defa 2 ve 4 mg/kg bosentan ile tedavi edilmişlerdir. Doz o:‘ansal lığı gözlenmemiştir. Bosentamn kararlı plazma konsantrasyonu 2 ve 4 mg/kg oral dozlarında benzerdir. EAA değerleri günde iki defa 2 mg/kg için 3577 ng*saat/ml ve günde iki defa 4 mg/kg için İse 3371 ng-saat/mkdir. Pediyatrik hastalarda bosentana ortalama maruziyet günde iki defa 125 mg idame dozunda yetişkin hastalann yansı kadardır, ancak diğer bulgularda yetişkinler ile benzerlik göstermiştir. BREATHE-3 ve FUTURE 1 çalışmalannın bulgularına göre pediyatrik hastalarda bosentana maruziyet yetişkinlere göre daha düşük dozlarda plato

i

seviyesine ulaşmaktadır ve günde iki defa 2 mg/kg’dan daha yüksek dozlar pediyatrik hastalarda bosentana daha yüksek oranda maruz kalma ile sonuçlanmaz. Bu bulgulara ait sonuçlann hepatotoksisite ile olan ilgisi bilinmemektedir. Cinsiyet ve aynı anda deri altından epoprostenol aliminin bosentamn farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır. j

Karaciğer yetmezliği: {

Hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A), farmakojkinetikte herhangi bir belirgin değişiklik gözlemlenmemiştir. Sağlıklı deneklere göre hafif jdüzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda kararlı durumdaki bosentamn EAA değeri yo9 daha yüksek ve aktif metabolit olan RO 48-5033’ün EAA değeri ise %33 daha >jüksektir.

I

Bosentamn farmakokinetiği Child-Pugh sınıf B ya da C olan karaciğer bozukljığu olan hastalarda incelenmemiştir ve BOSELİX bu hasta popülasyonunda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). j

Böbrek yetmezliği: S

İleri düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-30 ml/dak), bosentan

plazma konsantrasyonlan yaklaşık %10 oranında azalmaktadır. Bu hastalarda posentan

metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonuna sahip deneklerle karşılaştırıldığında 2 kat daha artmaktadır. Böbrek bozukluğu olan hastalar için özel bir doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır. Diyaliz hastalarıyla ilgili olarak herhangi bir klinik deneyim yoktur. Fizikokimyasal özellikleri ve yüksek derecede proteine bağlanma özelliği göz önüne alındığında, bosentamn dolaşımdan önemli oranda diyaliz yoluyla atılması beklenmez (Bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fareler üzerinde yapılan 2 yıllık karsinojenite çalışmaları erkeklerde (dişilerdi değil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 2-4 katı plazma konsantrasyonlarında, karaciğer hücrelerinde adenom ve karsinom oluşumunda artış (j>lduğunu göstermiştir. Sıçanlarda, 2 yıl boyunca oral bosentan alımı erkeklerde (dişilerdi değil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 9-14 katı plazma konsantrasyonlarında, tiroid foliküler hücre adenom ve karsenomunda küçük ama belirgin artış göstermiştir. Bosentan genotoksisite testlerinde negatif sonuç vermiştir. Sıçanlarda bosentan ile tetiklenen hafif düzeyde tiroid hormonal dengesizlik bulgularına rastlanmıştır. Bununla birlikte, bosentamn insanlarda tiroid fonksiyonunu (tiroksin, TSH) etkilediğine dair

T

herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. j

Bosentamn mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Bosentan insanlarda terapötik dozda elde edilen plazma konsantrasyonlarının 1.5 fazla plazma seviyelerinde sıçanlarda teratojenik etki göstermiştir. Baş, yüz ve ana daı malformasyon da dahil olmak üzere teratojenik etkiler doza bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Malformasyon oluşumundaki benzerlikler diğer ET reseptör antagonistleri ile ve ET geni

lat daha narlarda

silinmiş farelerde de gözlemlenmiştir ve bu sonuç sınıf etkisi olduğunu işaret edeıj. Hamile

kalma olasılığı bulunan kadınlarda gerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4J 4.6).

rastlanmamıştır.

İnsanlarda beklenen terapötik düzeyin sırasıyla 21 ve 43 katı plazma konsantrasyon na sahip erkek ve dişi sıçanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmalarında sperm sayısı, mo litesi ve yaşayabilirliği ya da fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gözlemlenmediği gibi, ön implantasyon embriyo ya da implantasyon gelişimi üzerinde de herhangi bir adver etkisine

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Prejelatinize nişasta Sodyum nişasta glikolat

Povidon K-30 Gliseril behenat Magnezyum stearat Opadry II 85G18490 White Polivinil alkol

- Titanyum dioksit (El71)

- Talk

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4.   Saklamaya yönelik Özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmjeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğrne uygun olarak imha edilmelidir.

i

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
CLOKSAR	8699772091266
DIAMOND	8699514092360	17,209.92TL
PRINDAN	8699536092614
TRACLEER	8697542090020
TRACTAN	8680760091177	17,209.92TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.
	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.
	Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.