BOSELIX 125 mg 56 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

-Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYF(A II, III veya IV olan;

-Primer (idiyopatik ve familyal) pulmoner arteriyel hipertansiyon,

-Belirgin intersitisyel pulmoner hastalığın eşlik etmediği, sklerodermaya bağlı p|ulmoner arteriyel hipertansiyon,

-Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen p|ulmoner arteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloj i/uygu lam a sıklığı ve süresi:

Tabletler oral olarak sabahlan ve akşamlan yiyeceklerle birlikte ya da yalnız başına alınabilir. Tabletler su ile birlikte yutulmalıdır.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon:

Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzmah hekim tarafından başlatılıp, izlenmelidir. Erişkinlerde BOSELİX tedavisi 4 hafta boyunca iünde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg’lık idame dozuna çıkanlmemdır.

2 yaşında ve daha büyük pediyatrik hastalar için optimal idame dozu kontrollü çalı ^malarda belirlenmemiştir. Ancak pediyatrik farmakokinetik veriler, bosentan plazma konsantrasyonunun ortalama olarak çocuklarda yetişkinlerden daha düşük olduğunu ve bosentan dozunun günde iki defa 2 mg/kg’ın üzerine çıkarılması ile yükselmediğini

göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu farmakokinetik verilere göre, yüksek dozla(nn daha

ı

etkin olmadığı ve dozun artırılmasına bağlı olarak yan etki görülme oranında artışın göz ardı edilemeyeceği ortaya konulmaktadır. Çocuklarda günde iki defa 2 mg/kg’dan 4 mg/kg’a kadar dozda ilacın etkililik/güvenlilik oranının incelendiği klinik çalışma bulunmamaktadır.

2 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda sınırlı sayıda klinik deneyim bulunmaktadır.

En az 8 haftalık BOSELIX tedavisine rağmen (en az 4 haftalık hedef doz) klinik bozulma olması durumunda (öm. 6 dakika yürüme testi mesafesinde tedavi ö kıyaslandığında en az %10 azalma), alternatif tedaviler düşünülmelidir. Bununla haftalık BOSELİX tedavisine cevap vermeyen bazı hastalar ilave 4 ile 8 haftalık ek olumlu yanıt verebilmektedir.

tabloda ncesi ile raber, 8 tedaviye

be

BOSELlX tedavisine rağmen (birkaç aylık tedavi sonrasında) gecikmiş klinik bozulma tablosunun oluşması durumunda, tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Günde iki kezj 125 mg BOSELİX tedavisine iyi yanıt vermeyen bazı hastalarda doz günde iki kez 250 mg’a çıkarıldığında egzersiz kapasitelerinde hafif iyileşme olduğu gözlenmiştir. Karaciğer

toksisitesinin doza bağlı olduğu göz önüne alınarak dikkatli bir risk-fayda değerlendirmesi

j

yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). j

Süregelen dijital ülserli sistemik skleroz

Tedavi yalnızca sistemik skleroz konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp izlenmelidir.

BOSELİX tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve g]ünde iki kez 125 mg’lık idame dozuna çıkarılmalıdır.

Bu endikasyon için kontrollü klinik çalışma deneyimi 6 ay ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5

.1).

Hastanın tedaviye yanıtı ve devam tedavisinin gerekliliği belirli atalıklarla değerlendirilmelidir. Bosentanın karaciğer toksisitesi göz Önünde bulundurularak ıjisk/yarar

değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). S

i

j

ı

18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili veri yoktur. Bu hastalığa sahip

genç çocuklarda bosentan için kinetik veri bulunmamaktadır. |

i

j

Tedavinin kesilmesi j

Bosentan tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak sınırlı deneyim bulunmaktaıjhr. Akut rebound (geri tepme) ile ilgili olarak herhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Bununl^ beraber olası rebound etkisine bağlı klinik bozulmayı önlemek üzere, kademeli doz azaltılmadı (3 ile 7 gün boyunca dozun yarıya indirilmesi) düşünülmelidir. Tedavinin kesilmesi esnasırjda hasta daha sıkı bir şekilde takip edilmelidir. BOSELIX tedavisinin kesilmesine karar gerilmesi halinde alternatif tedaviye başlanırken, BOSELİX tedavisine kademeli olajak son

ı

verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği: !

i

Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasııjıa gerek yoktur (öm. Child-Pugh Sınıf A) (Bkz. Bölüm 5.2). BOSELİX, orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği: j

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyaliz hastalarında herhangi bir doz ayarlamasına gerek

)

yoktur (Bkz. Bölüm 5.2). |

)

i

Geriyatrik popüiasyon: j

65 yaş üzeri hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. ]

Ş

4.3. Kontrendikasyonlar

- Bosentan ya da ürünün içeriğindeki maddelerinden herhangi birisine karşı aşırı hassasiyet

- Orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B veya C), (Bkz. Bölüm 5.2)

- Normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferaz değerleri: aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (Bkz. Bölüm 4.4)

- Siklosporin A ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.5)

- Hamilelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6) |

j

- Gebelikten korunmak için güvenilir bir korunma yöntemi kullanmayan ve gejbe olma

i

olasılığı bulunan kadınlar (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.6). I

BOSELİX ürünü soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya aleıjiniz varsa bu tıljbi ürünü

kullanmayınız. ]

ı

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bosentamn etkililiği ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda gösterilmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi durumunda hastalığın ileri safhasında tavsiye edilen jüğer bir tedaviye (örmepoprostenol) geçilmesi göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.^).

WHO fonksiyonel sınıf I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda bcsentanın risk/fayda dengesi belirlenmemiştir. j

]

BOSELİX tedavisi sistemik sistolik kan basıncının sadece 85 mmHg’den yükselt olması

halinde başlatılmalıdır. i

i

Bosentamn var olan dijital ülserlerin iyileşmesinde yararlı etkilerinin olduğu gösterilmemiştir.

Karaciğer fonksiyonu S

j

Bosentan ile ilişkin karaciğer aminotransferaz (örneğin aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) değerlerinde yükselmeler doza bağlıdır. Tipile olarak, karaciğer enzimlerindeki değişiklikler tedavinin ilk 26 haftasında görülmektedir ancak

tedavinin ilerleyen safhalarında da ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu artışlar] kısmen

!

)

hepatositlerden safra tuzlan eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna bağlıj olarak

gerçekleşebilmektedir ve kesin olarak saptanmamış olmakla birlikte, başka mekanizmaların da karaciğer yetmezliği ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir. Bosentamn hepatositlerde birikeceği ve olası ciddi karaciğer hasarına ya da immünolojik mekanizmaya varanj sitolize neden olabileceği göz önüne alınmalıdır. Karaciğer yetmezliği riski aynı zamanda bosentamn, rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu atım pompası (BSEP) inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte alınması durumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler şınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında aylık aralıklarla karaciğer aminotra|nsferaz seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yanı sıra, karaciğer aminotransferaz sejviyeleri herhangi bir doz artışından 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir. ;

ALT/AST yükselmesi durumunda tavsiyeler

ALT/AST seviyeleri Tedavi ve gözlem tavsiyeleri

doğrulanır; doğrulanması j

> 3 ve < 5 x ULN Bir başka karaciğer testi ile doğrulanır; doğrulanması jıalinde

Im 4.2)

günlük dozu azaltılır ya da tedavi durdurulur (Bkz. Böl ve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerlej-e geri dönmesi halinde tedaviye devam edilmesi ya da aşağıda açıklanan şartlar doğrultusunda BOSELİX tedavisine peniden başlaması değerlendirilir. i

i

> 5 ve < 8 x ULN Bir başka karaciğer testi ile doğrulanır, doğrulanması halinde,

tedavi durdurulur ve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavij öncesi

değerlere geri dönmesi halinde aşağıda açıklanan

şartlar

doğrultusunda BOSELİX tedavisine devam edilip edilmeyeceği

j

değerlendirilir. j

ı

> 8 x ULN Tedavi durdurulmalıdır ve yeniden BOSELİX tedavisine

başlanması düşünülmemelidir. i

Karaciğerin zarar görmesi ile ilgili klinik semptomların oluşması halinde öm. mide bulantısı, kusma, ateş, kann ağrısı, sarılık, sıra dışı letaıji ya da yorgunluk, grip Jbenzeri sendromlar (artralji, miyalji, ateş) gibi tedavi durdurulmalı ve yeniden BO|SELİX

İ

tedavisine başlanması düşünülmemelidir.

Tedaviye yeniden başlanması BOSELİX tedavisine yeniden başlanması yalnızca BOSELIX tedavisinin olası faydalarının olası risklerden çok daha fazla olması ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerler içerisinde olması halinde düşünülmelidir. Hepatoloji uzmanının görüşleri alınmalıdır. Yeniden tedavi, bölüm 4.2’de açıklanan detaylar doğrultusunda uygulanmalıdır. Tedaviye yeniden başlanmasının ardından 3 gün içerisinde ve tekrar 2 hafta sonra ve yukarıdaki tavsiyeye uygun olarak karaciğer aminotransferaz seviyeleri kontrol edilmelidir.

JLN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti

Hemoglobin konsantrasyonu Bosentan ile tedavide doza bağlı olarak hemoglobin konsantrasyonunda azalma olabilir (Bkz.

Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonlarında bbsentana

)

bağlı düşüşler ilerleyici değildir, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabil hajle gelir. Hemoglobin konsantrasyonlarının tedaviye başlamadan önce, tedaviye başladıktan sonraki ilk 4 ay boyunca her ay ve bunun ardından üç ayda bir düzenli olarak kontrol edilmes i tavsiye edilir. Hemoglobin konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir düşüş olursa bunujı nedeni ve özel bir tedavi gerekliliği değerlendirilmeli ve araştırılmalıdır. İlacın pazarlanıp sonrası döneminde kırmızı kan hücresi transfıizyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmişjir (Bkz.

j

Bölüm 4.8). |

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı J

Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan (Bkz. Bölüm 4.5) ve tedavi öncesi gebelik testi negatif çıkmayan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.6) BOSELİX tedavisi başlatılmamalıdır.

)

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda tedaviye başlamadan önce hamileliğin blmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma yöntemlerine dair tavsiyede bulunulmalı ve güvenilir bir

korunma yöntemi kullanılmaya başlanmalıdır. Hasta ve hekimler, BOSELİX Jn olası

farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma pj anlarını

ı

(oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkatfe almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmalıdır. Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekologa danışılması tavsiye edilir.

BOSELİX tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve ayrıca pjulmoner

)

arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden dolayı, hamileliği^ erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, BOSELİX tedavisi sırasında her ay gebejlik testi

i

yapılması tavsiye edilir. i

I

j

Pulmoner ven tıkanıklığı I

Vazodilatör ilaçlar (özellikle prostasiklin) pulmoner ven tıkanıklığı olan hestalarda kullanıldığında pulmoner ödem vakaları rapor edilmiştir. Sonuç olarak, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda BOSELİX kullanıldığında pulmoner Ödem belirtilerinin ortaya çıkması halinde, buna bağlı olarak ven tıkanıklığı hastalığı olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Pazarlama sonrası dönemde, pulmoner ven tıkanıklığı şüphesi olan ve bosentan ile tedavi edilen hastalarda nadiren pulmoner ödem bildirilmiştir.

)

Sol ventrıküler yetmezliği olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları j

Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve aynı zamanda sol ventriküler yetmezliği bulunanj hastalar üzerinde belirli bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla beraber, ciddi kroıjıik kalp yetmezliği bulunan 1611 hasta (804 bosentan ve 807 plasebo) ortalama 1.5 yıl (boyunca plasebo kontrollü bir çalışma ile tedavi edilmiştir (Çalışma AC-052-301/302 [ENABLE 1&2]). Bu çalışmada bosentan ile tedavide ilk 4-8 hafta boyunca kronik kalp yetmezliğine bağlı olarak hastaneye yatışta bir artış olmuş ve bunun muhtemel nedeni olarakj da sıvı tutulması gösterilmiştir. Bu çalışmada, sıvı tutulması, hızlı kilo alımı, düşen hemoglobin konsantrasyonu ve bacak ödeminde artışla kendini göstermiştir. Bu çalışmanın sonuıjda, kalp rahatsızlığı ile hastaneye yatan vakalarda ve ölümlerde bosentan ya da plasebo alanl hastalar arasında herhangi bir fark görülmemiştir. Sonuç olarak, hastaların özellikle ciddi Idüzeyde sistolik yetmezliği bulunması durumunda kilo alma vb. şeklinde sıvı tutulması semptomlarına karşı kontrol altında tutulmaları tavsiye edilir. Sıvı tutulması görülmesi halinde, j diüretik tedavisine başlanması ya da mevcut diüretik dozunun arttırılması önerilir. Diüretik (tedavisi sıvı tutulması bulgulan olan hastalarda BOSELİX tedavisinden önce başlatılmalıdır. |

HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalan Antiretroviral ilaç kullanan HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentan kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda klinik çalışma deneyimi bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Sağlıklı kişiler ile yapılan bosentan ve lopinavir+ritonavir arasındaki etkileşim çalışmasında, bosentamn plazma konsantrasyonunda tedavinin ilk 4 günü ^oyunca maksimum olmak üzere artış görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5). Proteaz inhibitörleri desteği ile birlikte ritonavir tedavisine ihtiyaç duyan hastalarda BOSELİX tedavisi başlandığında başlangıç safhasında hipotansiyon riski ve karaciğer fonksiyon testleri açısından pastanın BOSELİX’e karşı toleransı yakından izlenmelidir. Bosentan antiretroviral ilaçlar ilej birlikte kullanılırken uzun vadede hepatik toksisite ve hematolojik yan etkilerin artışı ^öz ardı edilemez. Bosentamn CYP450 üzerine indükleyici etkisinin (Bkz. Bölüm 4.5) sonucu olarak potansiyel etkileşim nedeniyle antiretroviral tedavinin etkinliği değişebileceği için bu hastalar HIV enfeksiyonlan açısından da yakından izlenmelidir.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) bağlı pulmoner hipertansiyon j

ı

Ciddi KOAH (GOLD sınıflandırmasına göre evre III)’a bağlı pulmoner hipertansiyonu olan

ı

11 hastada yapılan araştırma amaçlı, kontrolsüz 12 haftalık bir çalışma ile bosentamn güvenliliği ve toleransı incelenmiştir. Dakikadaki ventilasyonda artış ve j oksijen

saturasyonunda azalma gözlenmiştir. En sık görülen advers olay, bosentan kullanımının

ı

bırakılmasıyla iyileşen dispnedir. j

ı

|

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı |

Glibenklamid: Karaciğer aminotransferazl arında artış riski nedeniyle b|)SELİX

glibenklamidle birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Antidiyabetik tedavi gerektiren

hastalarda alternatif bir antidiyabetik tıbbi ürün kullanılmalıdır.

Flukonazol: BOSELİX’in flukonazol ile birlikte kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz.

Bölüm 4.5). Her ne kadar bu konuda bir çalışma bulunmasa da bu kombinasyon bcjsentamn

]

plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir. j

Rifampisin: BOSELIX’ in rifampisin ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte alınmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bju dozda

I

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ı

Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4’ü indükler. yjyrıca in vitro veriler CYP2C19’un indüklendiğini gösterir. Buna göre BOSELİX ile j birlikte kullanıldığında, bu izoenzimler ile metabolize olan ilaçların plazma konsantrasyonları düşecektir. Bu izoenzimler ile metabolize olan tıbbi ürünlerin etkililiğinin değişme olasılığı

göz önünde bulundurulmalıdır. Bu ürünlerin dozajı, birlikte BOSELİX tedavisine başlanması,

!

dozunun değişmesi veya kesilmesinden sonra ayarlanmalıdır.

Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu (bkz. ketakonazol) artırabilir. CYP2C9 inhibitörlerinin bosentan konsantrasyonu üzerinde herhangi bir çalışması mevcut değildir. Kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukobazol ile birlikte kullanımı bosentamn plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden | olabilir. Kombinasyon tavsiye edilmez. Aynı nedenden ötürü, güçlü bir CYP3A4 inhibjitörünün

(ketakonazol, itrakonazol ve ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibitörünün (vorikona^ol gibi)

* . . . ! BOSELIX ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir. i

i

!

Spesifik etkileşim çalışmaları sonucunda şunlar görülmüştür: ]

Siklosporin-A

BOSELİX ve siklosporin-A’nın (kalsinürin inhibitörü) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Birlikte alındığında bosentan başlangıç konsantrasyonları, bosentan yalniz başına

alındığında ölçülen konsantrasyondan yaklaşık 30 kat daha yüksektir. Kararlı qurumda,

ı

bosentan plazma konsantrasyonları, bosentan yalnız başına alındığında ölçülenden] 3-4 kat

ı

daha yüksektir. Bu etkileşimin mekanizması büyük ölçüde, bosentamn taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının siklosporin ile inhibe olması ile ilişkilidir. Siklosporin-A kan konsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %50 oranında azalmaktadır. Bu büyük] ölçüde,

CYP3A4’ün bosentan tarafından indüklenmesi ile ilişkilidir. ]

ı

|

Takrolimus, sirolimus S

’ j

Bosentamn takrolimus veya sirolimus ile birlikte kullanımı insanda denenmemişte ancak siklosporin-A ile birlikte kullanımda görüldüğü gibi, takrolimus veya sirolimusun BOSELİX

ile birlikte kullammı da, bosentan konsantrasyonunun artışına sebep olabilir. Takro sirolimusun plazma konsantrasyonunda azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle bu birlikte kullanımı Önerilmez. Birlikte kullanım ihtiyacı olan hastalar, BOSELİX ile ili

ımus ve ilaçların jkili yan

etkiler ile takrolimus ve sirolimus kan konsantrasyonlan açısından yakından gözlenmelidir.

Glibenklamid J

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte kullanımı ile glibenklamiq plazma

ı

konsantrasyonlan (CYP3A4 substratı) %40 oranında azalırken, hipoglisemik etkilinde de belirgin bir azalma görülür. Aynı zamanda bosentan plazma konsantrasyonlan da %29 oranında azalmıştır. Bunun yanı sıra iki ilaçla birlikte tedavi gören hastalarda aminotransferazda yükselme eğilimi gözlemlenmiştir. Hem glibenklamid hem bosent tuzu atım pompasını inhibe eder ki bu aminotransferaz artışını açıklayabilir. Bu bağlamda, bu kombinasyon kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Diğer sülfonilürelerle ilaç etkileşimine ait veri mevcut değildir.

Hormonal kontraseptifler ]

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentamn, 1 mg noretisteron ve 35 mcg etinil esjtradiolün tek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiolün EAA (AUC) değerlerini sırasıyla %14 ve %31 düşürmüştür. Ancak ilaca maruz kalmadaki azalma sırasıyla %56 ve %66 kadardır. Bu nedenle, BOSELİX ile beraber kullanıldığında, hormcn bazlı kontraseptifler tek başına, verildiği yol ne olursa olsun (ağızdan, enjeksiyon, traıjsdermal, implant formlar) kontrasepsiyon için güvenilir metod olarak düşünülmez (Bkz. Bollüm 4.4,

4.6).

Varfarin

6 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanımı hem S-varfarin (pYP2C9 substratı) hem de R-varfarin (CYP3A4 substratı) plazma konsantrasyonlannı sırasıyla %29 ve %38 oranında azaltmıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda bosentanınj varfarin ile birlikte kullanımına ait klinik deneyimler INR’de (Uluslararası Normal Oran) ya da varfarin dozunda (tedavi öncesi değerler klinik çalışmalar sonucu ile karşılaştınldığmda) klinik olarak değişikliklere neden olmamıştır. Bunun yanı sıra, deneyler sırasında INR ya da advers etkilere bağlı olarak varfarin dozundaki değişiklik sıklığı bosentan ve plasebo alan

hastalarda benzerlik göstermiştir. Bosentan tedavisine başlandığında varfarin ya d^ benzer

■

oral antikoagülan ajanlar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur ancak özellikle bosentan tedavisine başlama ve üst titrasyon dönemlerinde yoğunlaştın İmiş INR kontrolü tavsiye edilmektedir.

Simvastatin

i

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte alımı simvastatin plazma konsantrasyonlannı (CYP3A4 substratı) ve onun aktif (3-hidroksi asit metabolitini sırasıyla %34 ve %46 oranında azaltmıştır. Bosentan plazma konsantrasyonları simvastatin il^ birlikte kullanımdan etkilenmemiştir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesi ve buna göre doz ayarlaması yapılması göz önünde tutulmalıdır.

Ketakonazol

6 gün boyunca günde iki kez 62.5 mg bosentan ile birlikte ketakonazol (güçlü bir ÇYP3A4 inhibitörü) alımı bosentan plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırır. BOSELİX doz ayan yapılması gerekli görülmemektedir. Her ne kadar in vivo çalışmalarda gösterilmiş olmasa da, diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (örneğin itrakonazol ve ritonavir) bosentan plazma konsantrasyonlarında benzer artışlar görülmesi beklenir. Bununla beraber CYP3A4

inhibitörü ile kombine edildiğinde zayıf CYP2C9 metabolizörleri olan hastalar j bosentan plazma konsantrasyonlarında artış riski altında olup, bu durum zararlı advers etkilere neden olmaktadır. j

!

Rifampisin j

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü olan rifampisini alan 9 sağlıklı denekte bosentan plazma konsantrasyonu % 58 azalmıştır ve bu azalma bazı bireylerde %90’a kadar çıkabilir. Sonuç olarak bosentan etkisinin rifampisin ile birlikte kullanıldığında belirgin olarak azalması beklenmektedir. Diğer CYP3A4 indükleyicilere (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, St. John’s Worth) ait veri yoktur ama beraber kullanılmaları durumunda bosentana sistemik maruz kalmada azalmaya sebjp olması beklenir. Klinik olarak anlamlı bir etki azalması göz ardı edilemez.

Epoprostenol

10 pediyatrik hastanın bosentan ve epoprostenol kombinasyonu kullandığı çalışmadan (AC-052-356, BREATHE-3) elde edilen sınırlı veriler hem tek hem çok doz alımın krdından, -bosentan Cmaks ve EAA değerlerinin sürekli epoprostenol infuzyonu olsun ya da olmasın tüm hastalarda benzer olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Sildenafıl

Sağlıklı deneklerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (kararlı durum) ile günde 3 kez 80 mg sildenafıl (kararlı durum) uygulandığında, sildenafıl EAA’da %63 a5;alma ve bosentan EAA’ da %50 artış olmuştur. Birlikte kullanımda dikkatli olunması önerilir. |

Digoksin

7 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanım digoksinin EAA,

Cmaks Ve

Cmin değerlerini sırasıyla %12, %9 ve %23 oranında düşürmektedir. Bu etkileşimin mekanizması P-glikoprotein indüksiyonu olabilir. Bu etkileşimin klinik olarak anlamlı olması düşünülmez. j

j

Antiretroviral ajanlar |

Lopinavir+Ritonavir (ve diğer destekleyici proteaz inhibitörleri):

Sağlıklı gönüllülere 9.5 gün boyunca günde iki defa bosentan 125 mg ve günde iki defa lopinavir+ritonavir 400+100 mg verildiğinde bosentan plazma konsantrasyonu bcjsentanm yalnız başına verilmesinden yaklaşık 48 kat daha yüksek bulunmuştur. 9. günde bosentan plazma konsantrasyonu bosentamn yalnız uygulanmasına oranla 5 kat daha fazladır. Ritonavir tarafından taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının ve CYP3A4’ün inhibisyonu ile bosentan klerensinin azalması büyük ölçüde bu etkileşime neden olmaktadır. Lopinavir+ritonavir kombinasyonunun veya diğer ritonavir+destekleyici proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hastaların BOSELİX’e karşı duyarlılığı izlenmelidir.

9.5 gün boyunca bosentamn birlikte verilmesi lopinavir ve ritonavire plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı olmayan düzeyde azalmasına neden olmaktadır (sırasıyla yaklaşık %14 ve %17). Ancak bosentan ile tamamıyla indüksiyona ulaşılamamaktadır ve proteaz inhibitörlerinin daha fazla azalması göz ardı edilemez. HIV tedavisinin uygun bir şekilde izlenmesi tavsiye edilmektedir. Diğer ritonavir destekleyici proteaz inhibitörleri ile de benzer

etkilerin görülmesi beklenir ( Bkz. Bölüm 4.4). i

i

j

Diğer antiretroviral ajanlar j

i

Veri yetersizliğinden dolayı diğer antiretroviral ajanlar ile ilgili bir tavsiye verilmemektedir. Nevirapinin bilinen hepatotoksisitesi olduğundan bosentamn karaciğer toksisitesi ile birlikte

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi X’dir.

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda üretkenlik toksisitesi görülmüştür (teratojenite, embriyotoksisite (Bkz. Bölüm 5.3)). Hamile kadınlarda bosentan kullanımı ile ilgili güvenilir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

BOSELIX gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda BOSELİX tedavisine başlanmadcin önce hamilelik olup olmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma metodlan hakkında tavsiye verilmeli ve güvenilir korunma başlatılmalıdır. Hasta ve hekimler, BOSELİX 1in olası farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma atanlarını (oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkate almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullarmalıdır. Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekologa dar ışı İması

tavsiye edilir. BOSELIX tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kajması ve ayrıca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerindeıj dolayı, hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, BOSELİX tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir. I

Laktasyon dönemi:

Bosentamn insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. BOSELİX ile tedavi kirasında emzirme tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Bkz. Bölüm 5.3. i

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen bulgular |

Altı tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon dışındaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebo kontrollü çalışmada, toplam 677 hasta günlük 100 mg ile 2000 mg arasında değişen dozlarda bosentan ile tedavi edilirken, 288 hasta da plasebo almıştır. Tedavinin öngörülen süresi 2 hafta ile 6 ay arasında değişmektedir. Plaseboya oranla bosentanda daha sık görülen advers reaksiyonlar (> %2’lik farkla > %3 bosentan hastasında) arasında baş ağnsı (%15.8’e karşı %12.8), yüzde kızarma (%6.6’ya karşın %1.7), anormal karaciğer fonksiyonu (%5.9;a karşın %2.1), bacak ödemi (%4.7’ye karşın %1.4) ve anemi (%3.4’e karşın %1.0) görülmüş olup, bunlann tümü doza bağlıdır. j

4.8. İstenmeyen etkiler

görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır: Çok yaygm (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000).

lastanın her bir

S1 < "■>

4.8. İstenmeyen etkiler

görülme sıklığı grubunda, azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Primer (idiyopatik/familyal) PAH ve bağ dokusu hastalıklarına bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyonda plasebo kontrollü çalışmalar

Aşağıdaki tablo, pulmoner arteriyel hipertansiyonda faz 3 plasebo kontrollü çalışmalarda bosentan ile (günde iki kez 125 ve 250 mg) tedavi edilen hastalann >%3’ünde sık görülen advers reaksiyonlan göstermektedir (bosentan n=258, plasebo n=172).

2,X

Odem veya sıvı tutulumu, bosentan alan hastaların %11,6’sında ve plasebo alanların °49,9’unda görülmüştür.

i

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda günde iki kez 125 ve 250 mg dozlar halinde bosentan kullanılan klinik çalışmalarda, yan etkilere bağlı olarak tedavinin kesilmesi, bosentan tedavisi gören hastalar ile plasebo alan hastalarda benzer oranda gözlenmiştir (%5.8).

Konjenital kalp hastalığına bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda plasebo kontrollü çalışmalar (BREATHE-5)

Bosentamn bu gruptaki güvenlilik profili, pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalanndaki deneysel çalışmalarda görülenle benzer durumdadır. 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg ve devamında günde 2 kez 125 mg bosentan tedavisi alan hastalarda (n=37) plaseboya göre

(n=17) büyük oranda görülen advers etkiler: periferal ödem (%18.9’a karşın %5.9), taş ağnsı (%13.5’e karşı %11.8), çarpıntı (10.8’e karşı %0), baş dönmesi (%8.1’e karşı %5.9) ve göğüs ağnsı (%8.1’e karşı %0). 4 hasta yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmıştır (2 hasta bosentan, %5.4, ve 2 hasta plasebo grubu, %11.8 olmak üzere).

HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında kontrolsüz çalışma (BREATHE-4)

Dört hafta boyunca günde iki defa 62.5 mg ve devamında günde iki defa 125 mg bosentan alan bu popülasyondaki (n=16) güvenlilik profili PAH hastalarındaki pivot çalışmalar ile alınan sonuçlar ile benzerlik göstermektedir. En sık görülen yan etkiler periferal Ödem (%31), baş ağrısı (%19), anormal karaciğer fonksiyonu (%13), kas krampları (%13), sıvı tutulumu (%13) ve kusma (%13)’dır. Bazı hastalarda hematolojik anormallikler (anemi ve nötrofil sayısında azalma) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik hastalarda kontrolsüz çalışmalar (BREATHE-3, FUTURE-1)

Bu popülasyonda gözlenen güvenlilik profili yetişkin PAH hastalan ile yapıkın pivot çalışmalar ile benzerlik göstermektedir (BREATHE-3: n=19, günde 2 defa bosentan 2 mg/kg tedavi süresi 12 hafta; FUTURE-1: n=36, 4 hafta boyunca günde iki defa bosentan 2 mg/kg devamında günde iki defa 4 mg/kg; tedavi süresi 12 hafta). BREATHE-3 çalışmasında sıklıkla gözlenen yan etkiler yüzde kızarma (%21), baş ağrısı (%16), anormal karaciğer fonksiyonudur (%16). FUTURE-1 çalışmasında en sık görülen yan etkiler ise enfeksiyonlar (%33) ve karın ağnsı/abdominal rahatsızlıktır (%19). FUTURE-1 çalışmasında karaciğer enzim düzeylerinde yükselme gözlenmemiştir.

Dijital ülser ile ilgili plasebo kontrollü çalışmalar

Aşağıdaki tabloda bosentamn (günde iki defa 125 mg) kullanıldığı dijital ülser ile ilgilji iki pivotal plasebo kontrollü çalışmada >%3 ve daha yüksek sıklıkta ortaya çıkan yan etkiler gösterilmektedir (bosentan n = 175, plasebo n = 133).

Laboratuar anormallikleri Karaciğer testi anormallikleri Bosentan, karaciğer aminotransferazlarında (aspartat ve alanin aminotransferazlan) ddza bağlı yükselmelere neden olmaktadır. Karaciğer enzim değişiklikleri genel olarak tedavinin ilk 26 haftasında görülmekte ve çoğunlukla kademeli gelişmekte olup, asemptomatik özellik taşımaktadır. Klinik uygulama esnasında tüm vakalarda birkaç gün ile 9 hafta |arasmda tedavinin aniden ya da doz azaltılarak kesilmesi ile sekel bırakmadan tedavi öncesi seviyelere

dönülmüştür. Pazarlama sonrası dönemde nadiren karaciğer sirozu ve karaciğer ye: bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8’in sonu).

mezliği

Bu yan etkinin mekanizması belirgin değildir. Aminotransferazlardaki bu yükselmeler BOSELİX devam dozu ile tedavi sürerken ya da doz azalmasından sonra birdenbire; tersine dönebilir ancak tedavinin kesilmesi ya da bırakılması da gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Altı tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon dışındaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebo kontrollü çalışmada, karaciğer aminotransferazlarında normalin üst limitinin 3 katıra kadar olan yükselmeler bosentan ile tedavi gören hastaların %11.2’sinde görülürken, plasebo

alanlarda bu oran %1.8’dir. Bosentan ile tedavi gören 658 hastadan (%0.3) 2’sinde görülen bilirubin artışı (>3 x ULN’ye kadar) aminotransferaz artışı (>3 x ULN) ile ilişkilidir. Bosentan tedavisi gören ve karaciğer aminotransferazlarında artış görülen (>3 x ULN) 74 hastanın 9’unda aynı zamanda karın ağrısı, bulantı/kusma ve ateş görülmüştür.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalan üzerinde yapılan çalışmalarda, yükselen karaciğer aminotransferazian (>3 x ULN) bosentan tedavisi gören hastalarda %12.8 oranında iken (n=257) günde iki kez 125 mg bosentan alan hastalarda %12.3 ve günde iki kez 250 mg ile tedavi edilenlerde de %14.3’tür. Günde iki kez 125 mg alan pulmoner arteriyel hipeıtansiyon hastalannın %3.7’sinde ve günde iki kez 250 mg bosentan alan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannın %7. Tinde sekiz kat artış görülmüştür.

Dijital ülser hastalannda yapılan iki çalışmada karaciğer aminotransferaz yükselme (>3 x ULN) insidansı bosentan ile tedavi edilen hastalarda %11.3 (n=168) iken plasebo alan hastalarda %0.8’dir (n=129). >8 x ULN değerlerine yükselme bosentan ile tedavi gören dijital ülser hastalarının %2.4’ünde görülmüştür.

Hemoglobin

Hemoglobin konsantrasyonunda tedavi öncesinden çalışma bitimine dek olan ortalama düşüş, bosentan tedavisi görenlerde 0.9 g/dl iken plasebo alan hastalarda 0.1 g/dl değerinded ir.

Sekiz plasebo kontrollü çalışmada bosentan tedavisi gören hastalann %5.6’sına karşılık plasebo alan hastalann %2.6’smda (<11 g/dl değerler ile sonuçlanan başlangıca göre ’kol 5’den büyük azalma) hemoglobin seviyesinde klinik olarak anlamlı düzeyde azalma gözlenmiştir. Günde iki kez 125 ve 250 mg dozları ile tedavi gören pulmoner arteriyel hipeıtansiyon hastalannda klinik olarak anlamlı düzeyde hemoglobin düşüşü, bosentan ve plasebo alanlarda sırasıyla %3.0 ve %1.3 olarak tespit edilmiştir.

j

Dijital ülser hastalannda yapılan iki çalışmada bosentan ile tedavi edilen hastaların (n=167) %4.2’sinde, plasebo alan hastaların (n=129) ise %3.Tinde hemoglobin düzeyinin klinik olarak anlamlı düzeyde azaldığı (hemoglobin düzeyinin başlangıca göre azalması ve f 10 g/dL düzeyinde olması) görülmüştür.

Pazarlama sonrası dönemde kırmızı kan hücresi transfuzyonu gerektiren anemi vakaları görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası bildirilen advers etkilerin çoğu klinik çalışmalarda bildirilenlerle benzerdir. İstenmeyen etkiler, aşağıdaki şekilde ve görülme sıklığı başlığı altında verilmiştir; i Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek

(>1/10.000, <1/1000), çok seyrek (<1/10.000). |

S

!

j

Gastrointestinal hastalıkları: i

i

Yaygm: Bulantı j

Yaygın olmayan: Kusma, karın ağrısı, diyare j

Hepato-bilier hastalıklan |

Yaygın olmayan: Hepatit ve/veya sarılığa bağlı aminotransferaz yükselmesi j Seyrek: Karaciğer sirozu, karaciğer yetmezliği i

Deri ve deri altı doku hastalıklan: J

Yaygın olmayan: Dermatit, kaşıntı ve kızanklık gibi aşırı duyarlılık reaksiyonljan Bağışıklık sistemi hastalıklan: j

Seyrek: Anaflaksi ve/veya anjiyoödem j

Kan ve lenf sistemi hastalıklan: i

!

>

Yaygm: Bazen kırmızı kan hücresi transfuzyonu gerektiren anemi veya henjıoglobin

!

düşüşü (Bkz. Bölüm 4.4) j

j

Yaygm olmayan: Trombositopeni j

i

Seyrek: Nötropeni, lökopeni j

j

Pazarlama sonrası dönemde, çok sayıda hastalığı olan ve birden fazla ilaç teda\jisi alan hastalarda uzun süreli bosentan tedavisi sonrasında ve nadiren, açıklanamayan hepatik siroz bildirilmiştir. Aynca nadiren karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Bu vakalar B(pSELİX tedavisi boyunca aylık olarak ve düzenli karaciğer fonksiyon testleri yapılmasının lönemini işaret etmektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

J

Bosentan sağlıklı deneklerde 2400 mg’a kadar tek doz olarak ve pulmoner arteriyel hipertansiyon dışında bir başka rahatsızlığı olan hastalarda da 2 ay boyunca günde 2000 mg’a kadar uygulanmıştır. En yaygın görülen yan etki hafiften orta şiddete kadar olan baş ağnsı olmuştur.

Yoğun doz aşımı kardiyovasküler destek gerektiren hipotansiyonla sonuçlanabilnjıektedir. Pazarlama sonrası dönemde, adolesan erkek hasta tarafından 10.000 mg’lık boseıjtan doz aşımı bildirilmiştir. Hastada bulantı, kusma, hipotansiyon, baş dönmesi, terleme, j bulanık görme görülmüş, 24 saat içinde kan basıncı desteğiyle hasta tamamen iyileşmiştir, ijiosentan diyalizle temizlenmemiştir. j

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.