BOSELIX 62.5 mg 56 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler ATC kodu: C02KX01 Etki mekanizması:

Bosentan ikili endotelin reseptör antagonisti (ERA) olup endotelin A ve B (ETa ye ETb) reseptörlerine bağlanır. Bosentan kalp atış hızım artırmaksızın hem pulmoner hem de bistemik vasküler direnci azaltır.

Nörohormon endotelin-1 (ET-1) bilinen en etkili vazokonstrüktörlerden bir tanesi o up aynı zamanda fibröz, hücre üremesi, kalp hipertrofisini ilerletir ve proinflamatuvardır. Bu etkiler endotelyum ve vasküler düz kas hücreleri içerisinde bulunan ETA ve ETb reseptörlerine bağlanan ET-1 aracılığı ile oluşur. Doku ve plazmalarda bulunan ET-1 konsantrasyonları pulmoner arteriyel hipertansiyon, skleroderma, akut ve kronik kalp yetmezliği, miyokardiyal iskemi, sistemik hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzere pek çok kardiyovasküler rahatsızlıklar ve bağ dokusu hastalıklarında artmaktadır ve bu ET-Tin bu hastalıklarda patojenik rol oynadığına işaret eder. Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve kalp yetmekliğinde, endotelin reseptör antagonizmasının bulunmaması durumunda yükselen ET-1 konsantrasyonları hastalığın ciddiyeti ve prognozu ile yakından ilgilidir.

Bosentan, ET-1 ve diğer ET peptidlerin ETA ve ETb reseptörlerine bağlanmaları içir ancak ETA reseptörlerine karşı ETb reseptörlerinden biraz daha fazla afiniteye Bosentan özellikle ET reseptörlerini antagonize eder, diğer reseptörlere bağlanmaz.

yarışır,

sahiptir.

Etkililik

Hayvan modelleri

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hayvan modellerinde, bosentamn kronik oral alımı p vasküler direnci azaltır ve pulmoner vasküler ve sağ ventriküler hipertrofiyi tersine Pulmoner fibroz hayvan modellerinde, bosentan akciğerlerdeki kollajen birikimini aza

rlmoner

çevirir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu yetişkin hastalarda etkililiği

İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma WHO fonksiyonel iımf III-IV pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 32 (Çalışma AC-052-351) ve 213 (Çalışma AC-052-352, BREATHE-1) yetişkin hasta üzerinde gerçekleştirildi. Günde iki kez 52.5 mg bosentan alınan 4 haftadan sonra, bu çalışmalarda idame doz olarak AC-052-351’de günde iki kez 125 mg ve AC-052-352’de ise günde iki kez 250 mg kullanılmıştır.

Bosentan, hastaların antikoagülan kombinasyonları, vazodilatör (kalsiyum kanal blckerleri), diüretikler, oksijen ve digoksin içeren ancak epoprostenol içermeyen mevcut tedavilerine ilave edilmiştir. Kontrol grubu, plaseboya ilaveten mevcut tedavi uygulanan gruptur.

Her çalışmanın primer sonlanım noktası ilk çalışma için 12 haftada ve ikinci çalışma için 16 haftada 6 dakika yürüme mesafesindeki değişikliktir. Her iki çalışmada da, bosentan f e tedavi egzersiz kapasitesinde anlamlı artışla sonuçlanmıştır. Yürüme mesafesinde plasebo ile doğrulanan artışlar tedavi öncesi ile karşılaştınldığmda sırasıyla her çalışma için 76 metre (p=0.02; t-testi) ve 44 metre (p=0.0002; Mann-Whitney U testi) olmuştur. Günde iki kez 125 mg ve 250 mg alan iki grup arasındaki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı değildir ancak günde iki kez 250 mg ile tedavi gören grupta egzersiz kapasitesinde artış eğilimi görülmüştür.

Yürüme mesafesindeki gelişme tedavinin ilk 4 haftasından sonra belirgindir ve 8 haftalık tedaviden sonra da oldukça açıktır ve hasta popülasyonunun alt grubundaki çift-kör tedavinin 28. haftasına kadar da devam etmeyi sürdürmüştür.

Yürüme mesafesi, WHO fonksiyonel sınıf ve dispnedeki değişiklikleri baz alan retrospektif tedaviye cevap analizinde, plasebo kontrollü çalışmalarda 95 hasta günde 2 kez [125 mg bosentan tedavisine randomize edilmiştir. 8. haftada 66 hastada iyileşme, 22’sinijb stabil olduğu ve 7 tanesinin de kötüleştiği görülmüştür. 8. haftada stabil olan 22 hastankn altısı 12/16. haftalarda iyileşirken, 4 tanesi tedavi öncesine göre kötüleşmiştir, 8. haftada kötüleşen 7 hastadan 3 tanesi hafta 12/16. haftalarda iyileşmiş ve 4’ü ilk zamanlara göre kötüleşmiştir.

İnvaziv hemodinamik parametreler yalnızca ilk çalışmada değerlendirilmiştir. Eosentan tedavisi kardiyak indekste belirgin bir artış sağlamış ve buna bağlı olarak pulmoıjer arter basıncı, pulmoner vasküler direnç ve ortalama arteriyel basınçta belirgin azalma görültıüştür

Bosentan tedavisinde pulmoner arteriyel hipertansiyon semptomlarında gözlemlenmiştir. Yürüme testleri esnasında dispne ölçümleri bosentan ile tedavf hastalarda iyileşme olduğunu göstermiştir. AC-052-352 çalışmasında 213 hastanın

azalma

gören

%92’si

tedavi öncesinde WHO fonksiyonel sınıf III ve %8’i de sınıf IV olarak sınıflandırılmıştır. Bosentan ile tedavi, hastalann %42.4’ünde WHO fonksiyonel sınıfta iyileşme saklamıştır (plasebo %30.4). Her iki çalışmada da, plasebo alan hastalarla karşılaştınldığmda, Bosentan ile tedavi edilen hastalarda WHO fonksiyonel sınıfta genel değişiklik çok daha iyi ollmuştur. Bosentan ile tedavi 28 haftada plasebo ile karşılaştınldığmda klinik kötüleşme oranında belirgin bir azalmaya neden olmuştur (sırasıyla %10.7’ye karşılık %37.1; p=0.0015).

Randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada (AC 052-364 EARIAf) tedavi öncesi WHO fonksiyonel sınıflI, 6 dakika yürüme testi ortalaması 435 m olan 185 pblmoner arteriyel hipertansiyon hastası, 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg ve sonrasında 6 ay boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (n~93) tedavisi görmüş veya plasebo (n=92) ^lmıştır. Çalışmaya alınanlar daha önce pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi görmemiştir (n=156) veya sildenafılin sabit dozunu almışlardır (n=29). Çalışmanın primer sonlanım noktalan plaseboyla karşılaştınldığmda ve tedavi öncesine göre PVR (pulmoner vasküler dirdnç)’deki % değişiklik ve 6 dakika yürüme testinde 6 ay sonraki değişikliktir. Aşağıdaki tablo daha önceden belirlenmiş protokol analizlerini göstermektedir;

Bosentan ile tedavi, plaseboyla karşılaştırıldığında, semptomatik iyileşme, hastaneye katış ve ölüm bileşimi olarak tanımlanan klinik kötüleşme oranında azalmayla ilişkilendirilir [oransal risk azalması %77, %95 GA %20-%94, p=0.0114). Tedavi etkisi, yukandaki bileşimin semptomatik iyileşme unsurundaki gelişmeden kaynaklanmaktadır. Pulmoner arteriyel hipertansiyon kötüleşmesine bağlı olarak, bosentan grubunda 1, plasebo grubunda 3 hasta hastaneye yatırılmıştır. Altı aylık çift-kör çalışma sırasında her iki tedavi grubunda slbdece 1 ölüm olmuştur, bu nedenle sürvi üzerine bir sonuç çıkarılamamaktadır.

Prospektif, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan BRHATHE-5’te, WHO fonksiyonel sınıfı III ve konjenital kalp hastalığına bağlı Eisenmenger fizyolojisi olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalar önce 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg sonra 12 hafta boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (n=37) tedavisi görmüş ya da plasebo (n=T7) almıştır. Ana hedef, bosentamn hipoksemiyi kötüleştirmediğini gösl^rmekti. Plaseboyla karşılaştınldığmda, 16 hafta sonra hipoksemi bosentan grubunda %1 (%95 GA -

0.7; %2.8) oranında artmıştır, bu da bosentamn hipoksemiyi kötüleştin [nediğini

göstermektedir. Ortalama pulmoner vasküler direnç bosentan grubunda belirgin derecede düşmüştür (çift yönlü intrakardiyak şantı olan hasta alt grubunda var olan etki ile) jl6 hafta sonra, plasebo verileri dikkate alınarak hesaplamada, 6 dakika yürüme testind; 53 m (p=0.0079) artış gözlenmiştir, bu da egzersiz kapasitesinin arttığını gösterir.

16 HIV enfeksiyonu ile ilişkili PAH WHO fonksiyonel sınıf III hastasında açık j etiketli, karşılaştırmasız (AC-052-362; BREATHE-4) bir çalışma yapılmıştır. Hastalar !4 hafta boyunca günde 2 defa 62.5 mg, devamında ise 12 hafta boyunca günde iki defa 125 mg bosentan ile tedavi edilmişlerdir. Toplam 16 haftalık tedavi ardından egzersiz kapasitesinde başlangıca göre anlamlı düzeyde gelişme gözlemiştir: 6 dakika yürüme testinde ortalama yükselme: ortalama başlangıç değeri olan 332.6 metreden 91.4 metre fazladır (pkO.OOl). Bosentamn antiretroviral ilaçların etkinliği üzerindeki etkisi ile ilgili kesin biri sonuca varılamamaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Bosentan ile tedavinin sağkalım üzerindeki yararlı etkilerini gösteren bir bulunmamaktadır. Ancak, esas iki plasebo kontrollü çalışmada (AC-052-351 ve AC-ve/veya bunlann uzantısı olan iki kontrolsüz, açık etiketli çalışmada bosentan ile teda toplam 235 hastanın uzun süreli hayati durumlan kayıt altına alınmıştır. Ortalama maruziyet süresi 1.9±0.7 yıldır; [min:0.1; maks:3.3 yıl] ve hastalar ortalama 2. boyunca izlenmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu Primer Pulmoner Hipertansiyoıl (%72) olarak tanı almıştır ve WHO fonksiyonel sınıf IIP e (%84) dahildirler. Bu popülasyonda, Kaplan-Meier ile hesaplanan sağkalım, bosentan ile tedaviye başla: sırasıyla 1 ve 2 yıl ardından %93 ve %84’ dür. Hesaplanan sağ kalım sistemik skler gelişen PAH hastalannda daha düşük olmuştur. Bu hesaplamalar 235 hastanın epoprostenol tedavisinin başlatılmasından etkilenmiş olabilir.

çalışma -352) i edilen sentana 0.6 yıl (PPH) toplam asının a bağlı 13’ünde

C52

vı

bo

Ot

nm

oz

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuk hastalar üzerindeki çalışmalar Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuklar üzerinde yalnızca bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Bosentan, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 19 pediyatrik hasta üzerinjde açık-etiketli, kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir (AC-052-356, BREATHE-İ primer pulmoner arteriyel hipertansiyonlu 10 hasta ve konjenital kalp hastalığı ile ilişkili fulmoner arteriyel hipertansiyonlu 9 hasta). Bu çalışma öncelikle farmakokinetik bir çalışma olarak tasarlanmıştır (Bkz, Bölüm 5.2). Hastalar, ilk 12 hafta vücut ağırlıklarına göre |3 gruba ayrılmış ve buna göre doz ayarlaması yapılmıştır. Her gruptaki hastalann yarısı daha önceden damar içi epoprostenol tedavisi görmüş ve epoprostenol dozu çalışma süresirice sabit tutulmuştur. Yaş aralıkları 3-15 arasındadır. Hastaların, tedavi öncesinde WHO fonksiyonel sınıflan II (n-15 hasta %79) ya da IH’tür (n=4 hasta, %21).

17 hasta üzerinde hemodinamik ölçümler yapılmıştır. Kardiyak indekste temel değerden ortalama artış 0.5 1/dak/m , ortalama pulmoner arteriyel basınçtaki ortalama düşüş |S mmHg ve pulmoner vasküler dirençteki ortalama düşüş de 389 dyn*sn*cm‘5 dir. Tedavi öncesine göre bu hemodinamik gelişmeler epoprostenol ile birlikte kullanılsın ya da kullanılmasın birbirine benzer özellik taşımaktadır. Tedavi öncesine göre egzersiz test parametrelerinjdeki 12 haftadaki değişiklik oldukça değişkendir ve bunlardan hiçbirisi belirgin değildir.

Epoprostenol ile kombinasyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Bosentan farmakokinetikleri özellikle sağlıklı denekler üzerinde belgelenmiştir. Hastalarla ilgili sınırlı veriler, yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda bosentana maruz kalmanın sağlıklı yetişkin deneklere göre yaklaşık 2 kat daha fazla olduğunu göstermiştir.

Sağlıklı deneklerde, bosentan doza ve süreye bağlı farmakokinetik özellikler gösterir. Klerensi ve dağılım hacmi artan intravenöz dozla azalır ve zamanla artar. Ağızdan kullanım ardından sistemik maruz kalma 500 mg’a kadar doğru orantılıdır. Daha yüksek dozlafda CmakS ve EAA değerleri doza oranla daha az artış göstermiştir.

Emilim:

Sağlıklı deneklerde bosentamn mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50’dir ve yiyeceklerle alınmasından etkilenmez. Maksimum plazma konsantrasyonuna 3-5 saat ilerisinde ulaşmaktadır.

Dağılım:

Bosentan plazma proteinlerine, özellikle albümine yüksek oranda (>%98) bağlanır, tosentan eritrositler içerisine nüfuz etmemektedir.

Dağılım hacmi olan yaklaşık 18 litre intravenöz verilen 250 mg dozun ardından belirlenmiştir. Biyotransformasyon ve eliminasyon:

250 mg tek doz intravenöz uygulamasının ardından klerens değeri 8.2 l/saat|;ir. Son eliminasyon yan ömrü (tı/2) ise 5.4 saattir.

Çoklu doz uygulanmasında, bosentan plazma konsantrasyonlan kademeli olarak tek doz uygulamasının ardından olanın %50-%65’ine azalır. Bu düşüş muhtemelen metabol.ze eden karaciğer enzimlerinin oto-indüksiyonunun bir sonucudur. Kararlı duruma 3-5 güı içinde ulaşılır.

Bosentan karaciğerde sitokrom P450 izoenzimleri, CYP2C9 ve CYP3A4 ile elimine olur. Alman oral dozun %3’ünden daha azı idrar ile atılır. j

Bosentan üç metabolit oluşturur ve bunlardan yalnızca bir tanesi farmakolojik olarak] aktiftir. Bu metabolit esas olarak safra ile değişmeden atılır. Yetişkin hastalarda, aktif m^tabolite maruz kalma oranı sağlıklı deneklere oranla daha yüksektir. Kolestaz bulgusu olan hastalarda, aktif metabolite maruz kalma oranı daha da artabilir.

Bosentan, CYP2C9 ve CYP3A4 ve muhtemelen de CYP2C19 ve P-glikoproteini indükler. In vitro ortamda, bosentan hepatosit kültürlerinde safra tuzu atım pompasını inhibe etmektedir.

In vitro veriler bosentamn test edilen CYP izoenzimleri (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1,3A4) üzerinde herhangi bir inhibitör etkisinin bulunmadığını göstermektedir Sonuç olarak, bosentamn bu izoenzimler tarafından metabolize edilen ilaçların plazma konsantrasyonlannı artırması beklenmez.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik Her bir değişken incelendiğinde, bosentamn farmakokinetik özelliklerinin cinsiyet ağırlığı, ırk ya da yaş gibi özelliklerden hiçbir şekilde etkilenmesi beklenmez, altındaki çocuklarla ilgili olarak kinetik veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

vücut 2 yaşın

Pediyatrik popüiasyon:

Tekli ve çoklu oral dozların farmakokinetik özellikleri pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan ve vücut ağırlıklarına göre doz ayarlaması yapılan pediyatrik hastalar üzerinde incei erimiştir (Bkz. Bölüm 5.1 BREATHE-3). Bosentana maruz kalma zaman içerisinde bosentamiı bilinen

oto indüksiyon özelliklerine uyumlu olarak azalmıştır. Günde iki defa 31.25, 62.5 \ mg ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda bosentamn ortalama EAA (%CV) değerleri 3496 (49), 5428 (79), 6124 (27) ng*saat/ml olmuş ve günde 2 kez 125 mg alan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda gözlemlenen 8149 (47) ng*saat/ml de

eya 125 sırasıyla yetişkin terinden

daha düşük kalmıştır. Kararlı durumda 10-20 kg, 20-40 kg ve >40 kg ağırlığındaki pediyatrik hastalardaki sistemik maruz kalma, yetişkin sistemik maruz kalmanın sırasıyla %43,|%67 ve %75’ine karşılık gelmiştir.

İkinci bir farmakokinetik çalışmada (FUTURE-1), 2-11 yaş aralığındaki 36 pediyatrik PAH hastası günde iki defa 2 ve 4 mg/kg bosentan ile tedavi edilmişlerdir. Doz orjınsallığı gözlenmemiştir. Bosentamn kararlı plazma konsantrasyonu 2 ve 4 mg/kg oral dcjzlannda benzerdir. EAA değerleri günde iki defa 2 mg/kg için 3577 ng*saat/ml ve günde iki defa 4 mg/kg için ise 3371 ng* saat/mİ’dir. Pediyatrik hastalarda bosentana ortalama maruziyet günde iki defa 125 mg idame dozunda yetişkin hastalann yansı kadardır, ancak diğer bulgularda yetişkinler ile benzerlik göstermiştir. BREATHE-3 ve FUTURE 1 çalışmalannın bul yularına göre pediyatrik hastalarda bosentana maruziyet yetişkinlere göre daha düşük dozlarda plato seviyesine ulaşmaktadır ve günde iki defa 2 mg/kg’dan daha yüksek dozlar pediyatrik hastalarda bosentana daha yüksek oranda maruz kalma ile sonuçlanmaz. Bu bulgulara ait sonuçların hepatotoksisite ile olan ilgisi bilinmemektedir. Cinsiyet ve aynı anda deri (ıhından epoprostenol aliminin bosentamn farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A), farmakoklnetikte herhangi bir belirgin değişiklik gözlemlenmemiştir. Sağlıklı deneklere göre hafif c.üzeyde

karaciğer yetmezliği olan hastalarda kararlı durumdaki bosentamn EAA değeri yo9 daha yüksek ve aktif metabolit olan RO 48-5033’ün EAA değeri ise %33 daha yüksektir. Bosentamn farmakokinetiği Child-Pugh sınıf B ya da C olan karaciğer bozukluğu olan hastalarda incelenmemiştir ve BOSELİX bu hasta popülasyonunda kontrendikec ir (Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek vetmezliği:

İleri düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-30 ml/dak), bosentan plazma konsantrasyonlan yaklaşık %10 oranında azalmaktadır. Bu hastalarda bosentan metabolitlerinin plazma konsantrasyonlan normal böbrek fonksiyonuna sahip deneklerle karşılaştırıldığında 2 kat daha artmaktadır. Böbrek bozukluğu olan hastalar için öze bir doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır. Diyaliz hastalanyla ilgili olarak herhangi bu klinik

deneyim yoktur. Fizikokimyasal özellikleri ve yüksek derecede proteine bağlanma göz önüne alındığında, bosentamn dolaşımdan önemli oranda diyaliz yoluyla beklenmez (Bkz. Bölüm 4.2).

özelliği

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fareler üzerinde yapılan 2 yıllık karsinojenite çalışmaları erkeklerde (dişilerdi değil),

insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 2-4 katli plazma

konsantrasyonlarında, karaciğer hücrelerinde adenom ve karsinom oluşumunda artış cllduğunu göstermiştir. Sıçanlarda, 2 yıl boyunca oral bosentan alımı erkeklerde (dişilerdi değil),

insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 9-14 katı! plazma

konsantrasyonlarında, tiroid foliküler hücre adenom ve karsenomunda küçük ama belirgin artış göstermiştir. Bosentan genotoksisite testlerinde negatif sonuç vermiştir. Sıkanlarda bosentan ile tetiklenen hafif düzeyde tiroid hormonal dengesizlik bulgularına rastlanmıştır. Bununla birlikte, bosentamn insanlarda tiroid fonksiyonunu (tiroksin, TSH) etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Bosentamn mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Bosentan insanlarda terapötik dozda elde edilen plazma konsantrasyonlarının 1.5 li:at daha

j

fazla plazma seviyelerinde sıçanlarda teratojenik etki göstermiştir. Baş, yüz ve ana damarlarda malformasyon da dahil olmak üzere teratojenik etkiler doza bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Malformasyon oluşumundaki benzerlikler diğer ET reseptör antagonistleri ile ve ET geni silinmiş farelerde de gözlemlenmiştir ve bu sonuç sınıf etkisi olduğunu işaret eder^ Hamile kalma olasılığı bulunan kadınlarda gerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4,|4.6).

İnsanlarda beklenen terapötik düzeyin sırasıyla 21 ve 43 katı plazma konsantrasyonuma sahip erkek ve dişi sıçanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmalannda sperm sayısı, motijiitesi ve yaşayabilirliği ya da fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gözlemlenmediği ğibi, ön implantasyon embriyo ya da implantasyon gelişimi üzerinde de herhangi bir adversj etkisine rastlanmamıştır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.