BOSELIX 62.5 mg 56 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

-Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYF|A II, III veya IV olan;

-Primer (idiyopatik ve familyal) pulmoner arteriyel hipertansiyon, j

-Belirgin intersitisyel pulmoner hastalığın eşlik etmediği, sklerodermala bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon, i

-Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen pulmoner arteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tabletler oral olarak sabahlan ve akşamlan yiyeceklerle birlikte ya da yalnız başına afınabilir. Tabletler su ile birlikte yutulmahdır.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon;

Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzmarj hekim tarafından başlatılıp, izlenmelidir. Erişkinlerde BOSELİX tedavisi 4 hafta boyunca dünde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg’lık idame dozuna çıkarılmalıdır.

2 yaşında ve daha büyük pediyatrik hastalar için optimal idame dozu kontrollü çalınmalarda belirlenmemiştir. Ancak pediyatrik farmakokinetik veriler, bosentan il plazma

konsantrasyonunun ortalama olarak çocuklarda yetişkinlerden daha düşük olduğunu ve bosentan dozunun günde iki defa 2 mg/kg’ın üzerine çıkarılması ile yükselmediğini göstermektedir (Bkz. Bölüm 5,2). Bu farmakokinetik verilere göre, yüksek dozlaim daha etkin olmadığı ve dozun artırılmasına bağlı olarak yan etki görülme oranında artışın igöz ardı edilemeyeceği ortaya konulmaktadır. Çocuklarda günde iki defa 2 mg/kg’dan 4 mg/kg’a kadar dozda ilacın etkililik/güvenlilik oranının incelendiği klinik çalışma bulunmamaktadır.

2 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda sınırlı sayıda klinik deneyim bulunmaktadır.

En az 8 haftalık BOSELİX tedavisine rağmen (en az 4 haftalık hedef doz) klinik bozulma olması durumunda (öm. 6 dakika yürüme testi mesafesinde tedavi ö kıyaslandığında en az %10 azalma), alternatif tedaviler düşünülmelidir. Bununla haftalık BOSELİX tedavisine cevap vermeyen bazı hastalar ilave 4 ile 8 haftalık ek olumlu yanıt verebilmektedir.

tabloda İçesi ile raber, 8 tedaviye

bk

BOSELİX tedavisine rağmen (birkaç aylık tedavi sonrasında) gecikmiş klinik bozulma tablosunun oluşması durumunda, tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Günde iki kei 125 mg BOSELİX tedavisine iyi yanıt vermeyen bazı hastalarda doz günde iki kez 2İ>0 mg’a çıkarıldığında egzersiz kapasitelerinde hafif iyileşme olduğu gözlenmiştir, karaciğer toksisitesinin doza bağlı olduğu göz önüne alınarak dikkatli bir risk-fayda değerlendirmesi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Süregelen dijital ülserli sistemik skleroz

Tedavi yalnızca sistemik skleroz konusunda deneyimli uzman hekim tarafından izlenmelidir.

taşlatılıp

BOSELİX tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve ğünde iki kez 125 mg’hk idame dozuna çıkarılmalıdır.

Bu endikasyon için kontrollü klinik çalışma deneyimi 6 ay ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm i.l).

Hastanın tedaviye yanıtı ve devam tedavisinin gerekliliği belirli aralıklarla değerlendirilmelidir. Bosentamn karaciğer toksisitesi göz önünde bulundurularak rjsk/yarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili veri yoktur. Bu hastalığa sahip genç çocuklarda bosentan için kinetik veri bulunmamaktadır.

Tedavinin kesilmesi

Bosentan tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak sınırlı deneyim bulunmaktadır. Akut rebound (geri tepme) ile ilgili olarak herhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Bununla beraber olası rebound etkisine bağlı klinik bozulmayı önlemek üzere, kademeli doz azaltılmadı (3 ile 7 gün boyunca dozun yarıya indirilmesi) düşünülmelidir. Tedavinin kesilmesi esnasında hasta daha sıkı bir şekilde takip edilmelidir, BOSELIX tedavisinin kesilmesine karar verilmesi halinde alternatif tedaviye başlanırken, BOSELIX tedavisine kademeli olajrak son verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasıjıa gerek yoktur (öm. Child-Pugh Sımf A) (Bkz. Bölüm 5.2). BOSELİX, orta düzeyden ileti düzeye kadar karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.4).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyaliz hastalannda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popüiasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

- Bosentan ya da ürünün içeriğindeki maddelerinden herhangi birisine karşı aşırı hassasiyet

- Orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sımf B veya C), (Bkz. Bölüm 5.2)

- Normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferaz değerleri| aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (Bkz. Bölüm 4.4)

- Siklosporin A ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.5)

- Hamilelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

- Gebelikten korunmak için güvenilir bir korunma yöntemi kullanmayan ve ge olasılığı bulunan kadınlar (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.6).

BOSELİX ürünü soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıb kullanmayınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bosentamn etkililiği ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda gösterilrhemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi durumunda hastalığın ileri safhasında tavsiye edilen piğer bir tedaviye (öm:epoprostenol) geçilmesi göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2|).

WHO fonksiyonel sınıf I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda bosentamn risk/fayda dengesi belirlenmemiştir.

BOSELİX tedavisi sistemik sistolik kan basıncının sadece 85 mmHg’den yükse): olması halinde başlatılmalıdır.

Bosentamn var olan dijital ülserlerin iyileşmesinde yararlı etkilerinin olduğu gösterilıjıemiştir. Karaciğer fonksiyonu

Bosentan ile ilişkin karaciğer aminotransferaz (örneğin aspartat aminotransferai (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) değerlerinde yükselmeler doza bağlıdır. Tipi t olarak, karaciğer enzimlerindeki değişiklikler tedavinin ilk 26 haftasında görülmektedj r ancak tedavinin ilerleyen safhalarında da ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu artışlaj kısmen hepatositlerden safra tuzlan eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna bağlj olarak gerçekleşebilmektedir ve kesin olarak saptanmamış olmakla birlikte, başka mekanizmaların da karaciğer yetmezliği ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir. Bosentamn hepaiositlerde birikeceği ve olası ciddi karaciğer hasarına ya da immünolojik mekanizmaya varan sitolize neden olabileceği göz önüne alınmalıdır. Karaciğer yetmezliği riski aym zamanda bojsentanın, rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu atım pompası (BSEP) inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte alınması durumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında aylık aralıklarla karaciğer aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yanı sıra, karaciğer aminotransferaz seviyeleri herhangi bir doz artışından 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir.

ALT/AST yükselmesi durumunda tavsiyeler ALT/AST seviyeleri Tedavi ve gözlem tavsiyeleri

> 3 ve < 5 x ULN Bir başka karaciğer testi iİe doğrulanır; doğrulanması Halinde.

günlük dozu azaltılır ya da tedavi durdurulur (Bkz. Böli|.m 4.2) ve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri iilçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerleme geri dönmesi halinde tedaviye devam edilmesi ya da jışağıda açıklanan şartlar doğrultusunda BOSELİX tedavisine peniden başlaması değerlendirilir.

> 5 ve < 8 x ULN Bir başka karaciğer testi ile doğrulanır, doğrulanması halinde,

tedavi durdurulur ve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi i öncesi değerlere geri dönmesi halinde aşağıda açıklanan j şartlar doğrultusunda BOSELİX tedavisine devam edilip edilmeyeceği değerlendirilir.

> 8 x ULN Tedavi durdurulmalıdır ve yeniden BOSELİX tedavisine

başlanması düşünülmemelidir.

Karaciğerin zarar görmesi ile ilgili klinik semptomların oluşması halinde örh. mide bulantısı, kusma, ateş, kann ağnsı, sarılık, sıra dışı letaıji ya da yorgunluk, grip benzeri sendromlar (artralji, miyalji, ateş) gibi tedavi durdurulmalı ve yeniden BOİSELİX tedavisine başlanması düşünülmemelidir.

Tedaviye yeniden başlanması

BOSELİX tedavisine yeniden başlanması yalnızca BOSELİX tedavisinin olası faydalarının olası risklerden çok daha fazla olması ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinin! tedavi öncesi değerler içerisinde olması halinde düşünülmelidir, Hepatoloji uzmanının görüşleri alınmalıdır. Yeniden tedavi, bölüm 4.2’de açıklanan detaylar doğrultusunda uygulanmalıdır. Tedaviye yeniden başlanmasının ardından 3 gün içerisinde ve tekrar 2 hafta sonra ve yukarıdaki tavsiyeye uygun olarak karaciğer aminotransferaz seviyeleri kontrol edilmelidir.

ULN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti

Hemoglobin konsantrasyonu Bosentan ile tedavide doza bağlı olarak hemoglobin konsantrasyonunda azalma olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonlarında h

ısentana

bağlı düşüşler ilerleyici değildir, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabil halle gelir.

Hemoglobin konsantrasyonlarının tedaviye başlamadan önce, tedaviye başladıktan so 4 ay boyunca her ay ve bunun ardından üç ayda bir düzenli olarak kontrol edilmes

ıraki ilk tavsiye

edilir. Hemoglobin konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir düşüş olursa bunujı nedeni

ve özel bir tedavi gerekliliği değerlendirilmeli ve araştın İmalıdır. İlacın pazarlama döneminde kırmızı kan hücresi transfuzyonu gerektiren anemi vakalan bildirilmiş Bölüm 4.8).

sonrası ir (Bkz.

gebelik

dır.

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda kullammı

Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan (Bkz. Bölüm 4.5) ve tedavi Önces testi negatif çıkmayan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.6) BOSELİX tedavisi başlatılmamal:

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda tedaviye başlamadan önce hamileliğin Almadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma yöntemlerine dair tavsiyede bulunulmalı ve güvçnİlir bir korunma yöntemi kullanılmaya başlanmalıdır. Hasta ve hekimler, BOSELİX 1in olası farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma ajanlarını (oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkate almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmalıdır. Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekologa danışılması tavsiye edilir.

BOSELİX tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve aynca pjulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden dolayı, hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, BOSELİX tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Pulmoner ven tıkanıklığı Vazodilatör ilaçlar (özellikle prostasiklin) pulmoner ven tıkanıklığı olan hâstalarda kullanıldığında pulmoner ödem vakalan rapor edilmiştir. Sonuç olarak, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda BOSELİX kullanıldığında pulmoner ödem beliıtilerinin

ortaya çıkması halinde, buna bağlı olarak ven tıkanıklığı hastalığı olasılığı göz

önünde

bulundurulmalıdır. Pazarlama sonrası dönemde, pulmoner ven tıkanıklığı şüphesi bosentan ile tedavi edilen hastalarda nadiren pulmoner ödem bildirilmiştir.

Sol ventriküler yetmezliği olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalan Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve aynı zamanda sol ventriküler yetmezliği bulunan

hastalar

üzerinde belirli bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla beraber, ciddi kronik kalp

yetmezliği bulunan 1611 hasta (804 bosentan ve 807 plasebo) ortalama 1.5 yıl plasebo kontrollü bir çalışma ile tedavi edilmiştir (Çalışma AC-052-301/302 [ 1&2]). Bu çalışmada bosentan ile tedavide ilk 4-8 hafta boyunca kronik kalp yetir bağlı olarak hastaneye yatışta bir artış olmuş ve bunun muhtemel nedeni olarak

soyunca ABLE ezl iğine da sıvı

EN.

tutulması gösterilmiştir. Bu çalışmada, sıvı tutulması, hızlı kilo alımı, düşen hemoglobin

konsantrasyonu ve bacak ödeminde artışla kendini göstermiştir. Bu çalışmanın sonur rahatsızlığı ile hastaneye yatan vakalarda ve ölümlerde bosentan ya da plasebo alan arasında herhangi bir fark görülmemiştir. Sonuç olarak, hastaların özellikle ciddi

da, kalp hastalar düzeyde

sistolik yetmezliği bulunması durumunda kilo alma vb. şeklinde sıvı tutulması semptomlarına

karşı kontrol altında tutulmaları tavsiye edilir. Sıvı tutulması görülmesi halinde, tedavisine başlanması ya da mevcut diüretik dozunun arttırılması önerilir. Diüretik sıvı tutulması bulgulan olan hastalarda BOSELİX tedavisinden önce başlatılmalıdır.

diüretik

tedavisi

HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalan Antiretroviral ilaç kullanan HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hiper: hastalannda bosentan kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda klinik çalışma deneyimi bulunşı (Bkz. Bölüm 5.1). Sağlıklı kişiler ile yapılan bosentan ve lopinavir+ritonavir ar etkileşim çalışmasında, bosentamn plazma konsantrasyonunda tedavinin ilk 4 günü maksimum olmak üzere artış görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5). Proteaz inhibitörleri dd birlikte ritonavir tedavisine ihtiyaç duyan hastalarda BOSELİX tedavisi başladı başlangıç safhasında hipotansiyon riski ve karaciğer fonksiyon testleri açısından BOSELİX,e karşı toleransı yakından izlenmelidir. Bosentan antiretroviral ilaçlar ile kullanılırken uzun vadede hepatik toksisite ve hematolojik yan etkilerin artışı edilemez. Bosentamn CYP450 üzerine indükleyici etkisinin (Bkz. Bölüm 4.5) sonuç potansiyel etkileşim nedeniyle antiretroviral tedavinin etkinliği değişebileceği için bu HIV enfeksiyonları açısından da yakından izlenmelidir.

ansıyon aktadır asındaki Doyunca steği ile dığında lastanın birlikte ardı a olarak hastalar

toz

liMı

Kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) bağlı pulmoner hipertansiyon Ciddi KOAH (GOLD sınıflandırmasına göre evre III)’a bağlı pulmoner hipertansiyonu olan 11 hastada yapılan araştırma amaçlı, kontrolsüz 12 haftalık bir çalışma ile bojsentanın güvenliliği ve toleransı incelenmiştir. Dakikadaki ventilasyonda artış ve j oksijen saturasyonunda azalma gözlenmiştir. En sık görülen advers olay, bosentan kullanımının bırakılmasıyla iyileşen dispnedir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı

Glibenklamid; Karaciğer aminotransferazlarında artış riski nedeniyle B(j)SELIX glibenklamidle birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Antidiyabetik tedavi gerektiren hastalarda alternatif bir antidiyabetik tıbbi ürün kullanılmalıdır.

Flukonazol: BOSELİX’in flukonazol ile birlikte kullanılması tavsiye edilmemekte^ Bölüm 4.5). Her ne kadar bu konuda bir çalışma bulunmasa da bu kombinasyon bcjs’ plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir.

ir (Bkz. entanın

Rifampisin: BOSELİX’ in rifampisin ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez (Bkz. Bölüjn 4.5).

Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte alınmasından kaçın (Bkz. Bölüm 4.5).

İmalıdır

li dozda

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4’ü indükler. Ay vitro veriler CYP2C19’un indüklendiğini gösterir. Buna göre BOSELİX ile birlikte kullanıldığında, bu izoenzimler ile metabolize olan ilaçların plazma konsantrasyonları düşecektir. Bu izoenzimler ile metabolize olan tıbbi ürünlerin etkililiğinin değişme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Bu ürünlerin dozajı, birlikte BOSELİX tedavisine başlanması, dozunun değişmesi veya kesilmesinden sonra ayarlanmalıdır.

Tica ın

Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu (bkz. ketakonazol) artırabilir. CYP2C9 inhibitörlerinin bosentan konsantrasyonu üzerinde herhangi bir çalışması mevcut değildir. Kombinasyon [dikkatle kullanılmalıdır. Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukoiazol ile birlikte kullanımı bosentamn plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir. Kombinasyon tavsiye edilmez. Aynı nedenden ötürü, güçlü bir CYP3A4 inhibİtörünün (ketakonazol, itrakonazol ve ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibİtörünün (vorikonazol gibi) BOSELİX ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Spesifik etkileşim çalışmalan sonucunda şunlar görülmüştür:

Siklosporin-A

BOSELİX ve siklosporin-A’nın (kalsinürin inhibitörü) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Birlikte alındığında bosentan başlangıç konsantrasyonları, bosentan yalnız başına alındığında ölçülen konsantrasyondan yaklaşık 30 kat daha yüksektir. Kararlı dprumda, bosentan plazma konsantrasyonları, bosentan yalnız başına alındığında ölçülenden! 3-4 kat daha yüksektir. Bu etkileşimin mekanizması büyük ölçüde, bosentamn taşıyıcı protein aracılı

olarak hepatositlerin içine alınmasının siklosporin ile inhibe olması ile ilişkilidir. Siki A kan konsantrasyonlan (CYP3A4 substratı) %50 oranında azalmaktadır. Bu büyük CYP3A4’ün bosentan tarafından indüklenmesi ile ilişkilidir.

osporm-

ölçüde,

Takrolimus, sirolimus

Bosentamn takrolimus veya sirolimus ile birlikte kullanımı insanda denenmemiştir ancak siklosporin-A ile birlikte kullanımda görüldüğü gibi, takrolimus veya sirolimusun B(J)SELIX ile birlikte kullanımı da, bosentan konsantrasyonunun artışına sebep olabilir. Takrolimus ve sirolimusun plazma konsantrasyonunda azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle bu İlaçların birlikte kullanımı önerilmez. Birlikte kullanım ihtiyacı olan hastalar, BOSELİX ile ilişkili yan etkiler ile takrolimus ve sirolimus kan konsantrasyonları açısından yakından gözlenmelidir.

Glibenklamid

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte kullanımı ile glibenklamid plazma konsantrasyonlan (CYP3A4 substratı) %40 oranında azalırken, hipoglisemik etkişinde de belirgin bir azalma görülür. Aynı zamanda bosentan plazma konsantrasyonlan da %29 oranında azalmıştır. Bunun yanı sıra iki ilaçla birlikte tedavi gören hastalarda aminotransferazda yükselme eğilimi gözlemlenmiştir. Hem glibenklamid hem bosentjan safra tuzu atım pompasını inhibe eder ki bu aminotransferaz artışını açıklayabilir. Bu bağla nda, bu kombinasyon kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Diğer sülfonilürelerle ilaç etkileşiftıme ait veri mevcut değildir.

Hormonal kontraseptifler 7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentamn, 1 mg noretisteron ve 35 mcg etinil es^radiolün tek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiolün EAA (AUC) değerlerini sırasıyla %14 ve %31 düşürmüştür. Ancak ilaca maruz kalmadaki azalma sırasıyla %56 ve %66 kadardır. Bu nedenle, BOSELİX ile beraber kullanıldığında, hormön bazlı kontraseptifler tek başına, verildiği yol ne olursa olsun (ağızdan, enjeksiyon, tranJsdermal, implant formlar) kontrasepsiyon için güvenilir metod olarak düşünülmez (Bkz. Böfüm 4,4, 4.6).

Varfarin

6 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanımı hem S-varfarin (CYP2C9 substratı) hem de R-varfarin (CYP3 A4 substratı) plazma konsantrasyonlarım sırasıyla %29 ve %38 oranında azaltmıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda bosentamn varfarin ile birlikte kullanımına ait klinik deneyimler INR’de (Uluslararası Normal OrarJ) ya da varfarin dozunda (tedavi öncesi değerler klinik çalışmalar sonucu ile karşılaştınldığmda) klinik olarak değişikliklere neden olmamıştır. Bunun yanı sıra, deneyler sırasında INR ya da advers etkilere bağlı olarak varfarin dozundaki değişiklik sıklığı bosentan ve plasibo alan hastalarda benzerlik göstermiştir. Bosentan tedavisine başlandığında varfarin ya di benzer oral antikoagülan ajanlar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur ancak özellikle bosentan tedavisine başlama ve üst titrasyon dönemlerinde yoğunlaştırılmış INR kontrolü tavsiye edilmektedir.

Simvastatin

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte alımı simvastatin | plazma konsantrasyonlannı (CYP3A4 substratı) ve onun aktif p-hidroksi asit metabolitini brasıyla %34 ve %46 oranında azaltmıştır. Bosentan plazma konsantrasyonlan simvastatin ilel birlikte kullanımdan etkilenmemiştir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesi ve buna göre doz ayarlaması yapılması göz önünde tutulmalıdır.

YP3A4 doz gerilmiş sentan YP3A4

LIX

bo

Ketakonazol

6 gün boyunca günde iki kez 62.5 mg bosentan ile birlikte ketakonazol (güçlü bir C inhibitörü) alımı bosentan plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırır. BOSE ayan yapılması gerekli görülmemektedir. Her ne kadar in vivo çalışmalarda gö olmasa da, diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (örneğin itrakonazol ve ritonavir) plazma konsantrasyonlarında benzer artışlar görülmesi beklenir. Bununla beraber C

inhibitörü ile kombine edildiğinde zayıf CYP2C9 metabolizörleri olan hastalar bosentan plazma konsantrasyonlarında artış riski altında olup, bu durum zararlı advers etkileıje neden olmaktadır.

Rifampisin

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü olan rifampisini alan 9 sağlıklı denekte bosentan plazma konsantrasyonu % 58 azalmıştir ve bu azalma bazı bireylerde %90’a kadar çıkabilir. Sonuç olarak bosentan etkisinin rifampisin ile birlikte kullanıldığında belirgin olarak azalması beklenmektedir. Diğer CYP3A4 indükleyicilere (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, St. John’s Worth) ait veri yoktur ama beraber kullanılmaları durumunda bosentana sistemik maruz kalmada azalmaya sebebi olması beklenir. Klinik olarak anlamlı bir etki azalması göz ardı edilemez.

Epoprostenol

10 pediyatrik hastanın bosentan ve epoprostenol kombinasyonu kullandığı çalışmadkn (AC-052-356, BREATHE-3) elde edilen sınırlı veriler hem tek hem çok doz alımın ardından, bosentan CmakS ve EAA değerlerinin sürekli epoprostenol infuzyonu olsun ya da olmasın tüm hastalarda benzer olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Sildenafıl

Sağlıklı deneklerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (kararlı durum) ile günde 3 kez 80 mg sildenafıl (kararlı durum) uygulandığında, sildenafıl EAA’da %63 azalma ve bosentan EAA’ da %50 artış olmuştur. Birlikte kullanımda dikkatli olunması önerilir.

Digoksin

7 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanım digoksinin EAA, Cmin değerlerini sırasıyla %12, %9 ve %23 oranında düşürmektedir. Bu etk mekanizması P-glikoprotein indüksiyonu olabilir. Bu etkileşimin klinik olarak anlaml düşünülmez.

^maks ve ileşimin ı olması

Antiretroviral ajanlar

Lopinavir+Ritonavir (ve diğer destekleyici proteaz inhibitörleri):

Sağlıklı gönüllülere 9.5 gün boyunca günde iki defa bosentan 125 mg ve günde

iki defa

lopinavir+ritonavir 400+100 mg verildiğinde bosentan plazma konsantrasyonu bosentamn

yalnız başına verilmesinden yaklaşık 48 kat daha yüksek bulunmuştur. 9. günde t

osentan

plazma konsantrasyonu bosentamn yalnız uygulanmasına oranla 5 kat daha fazladır. Ritonavir

tarafından taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının ve CY|>3A4,ün inhibisyonu ile bosentan klerensinin azalması büyük ölçüde bu etkileşime neden olriaktadır. Lopinavir+ritonavir kombinasyonunun veya diğer ritonavir+destekleyici I proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hastaların BOSELİX’e karşı duyarlılığı izlenmelidir.

9.5 gün boyunca bosentamn birlikte verilmesi lopinavir ve ritonavire plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı olmayan düzeyde azalmasına neden olmaktadır (sırasıyla yakl^ık %14 ve %17). Ancak bosentan ile tamamıyla indüksiyona ulaşılamamaktadır ve proteaz inhibitörlerinin daha fazla azalması göz ardı edilemez. HIV tedavisinin uygun birj şekilde izlenmesi tavsiye edilmektedir. Diğer ritonavir destekleyici proteaz inhibitörleri ile dji benzer etkilerin görülmesi beklenir ( Bkz. Bölüm 4.4).

Diğer antiretroviral ajanlar Veri yetersizliğinden dolayı diğer antiretroviral ajanlar ile ilgili bir tavsiye verilmen Nevirapinin bilinen hepatotoksisitesi olduğundan bosentamn karaciğer toksisitesi ile karaciğerde birikeceği düşünülmektedir, bu nedenle bu kombinasyon önerilmez.

tektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi X’dir.

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda üretkenlik toksisitesi görülmüştür (teratojenite, embriyotoksisite (Bkz. Bölüm 5.3)). Hamile kadınlarda bosentan kullanımı ile ilgili gifvenilir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

BOSELİX gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda BOSELİX tedavisine başlanmadan önce hamilelik olup olmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma metodlan hakkında tavsiye verilmeli ve güvenilir korunma başlatılmalıdır. Hasta ve hekimler, BOSELİX ’İn olası farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma ajanlarım (oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkate almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmalıdır. Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekologa danışılması tavsiye edilir. BOSELIX tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz ka aynca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, BOSELİX tedavisi sırasınci gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Laktasyon dönemi:

ması ve dolayı, a her ay

Bosentamn insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. BOSELİX ile tedavi emzirme tavsiye edilmez.

ırasında

Üreme yeteneği / Fertilite:

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bosentamn araç ve makine kullanımı becerisi üzerindeki etkileri hakkında herli çalışma gerçekleştirilmemiştir. BOSELİX, baş dönmesine neden olabileceğinden b araç ve makine kullanımını etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen bulgular Altı tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon dışındaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebo kontrollü çalışmada, toplam 677 hasta günlük 100 mg ile 2000 mg arasında değişen bozlarda bosentan ile tedavi edilirken, 288 hasta da plasebo almıştır. Tedavinin öngörülen süresi 2 hafta ile 6 ay arasında değişmektedir. Plaseboya oranla bosentanda daha sık görüleı advers reaksiyonlar (> %2’lik farkla > %3 bosentan hastasında) arasında baş ağnsı (%15.ii’e karşı %12.8), yüzde kızarma (%6.6’ya karşın %1.7), anormal karaciğer fonksiyonu (%5.9 a karşın %2.1), bacak ödemi (%4.7’ye karşın %1.4) ve anemi (%3.4’e karşın %1.0) görülmüş olup, bunlann tümü doza bağlıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıraların ıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000).

4.8. İstenmeyen etkiler

görülme sıklığı grubunda, azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

hastanın her bir

Primer (idiyopatik/familyal) PAH ve bağ dokusu hastalıklarına bağlı pulmoner hipertansiyonda plasebo kontrollü çalışmalar

Aşağıdaki tablo, pulmoner arteriyel hipertansiyonda faz 3 plasebo kontrollü çalış bosentan ile (günde iki kez 125 ve 250 mg) tedavi edilen hastaların >%3’ünde sık advers reaksiyonları göstermektedir (bosentan n=258, plasebo n-172).

ırteriyel

malarda

görülen

2Ödem veya sıvı tutulumu, bosentan alan hastaların %11,6’sında ve plasebo alanların % görülmüştür.

9,9’unda

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında günde iki kez 125 ve 250 mg dozlar halinde bosentan kullanılan klinik çalışmalarda, yan etkilere bağlı olarak tedavinin kdsilmesi, bosentan tedavisi gören hastalar ile plasebo alan hastalarda benzer oranda gözlenmiştir (%5.8).

Konjenital kalp hastalığına bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında [plasebo kontrollü çalışmalar (BREATHE-5)

Bosentamn bu gruptaki güvenlilik profili, pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaliinndaki deneysel çalışmalarda görülenle benzer durumdadır. 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg ve

U 1, ,ı. , u ], devamında günde 2 kez 125 mg bosentan tedavisi alan hastalarda (n-37) plaseboya göre (n=17) büyük oranda görülen advers etkiler: periferal ödem (%18.9’a karşın %5.9), h^ş ağnsı (%13.5’e karşı %11.8), çarpıntı (10.8’e karşı %0), baş dönmesi (%8.1’e karşı %5.9) ve gogus ağnsı (%8.1’e karşı %0). 4 hasta yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmıştır (2 hasta tosentan, %5.4, ve 2 hasta plasebo grubu, %11.8 olmak üzere).

HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında kontrolsüz çalışma (BREATHE-4)

Dört hafta boyunca günde iki defa 62.5 mg ve devamında günde iki defa 125 mg bosentan alan bu popülasyondaki (n=16) güvenlilik profili PAH hastalanndaki pivot çalışmalar ile alman sonuçlar ile benzerlik göstermektedir. En sık görülen yan etkiler periferal ödem (%31), baş ağnsı (%19), anormal karaciğer fonksiyonu (%I3), kas kramplan (%13), sıvı lutulumu (%13) ve kusma (%13)’dır. Bazı hastalarda hematolojik anormallikler (anemi ve nötrofil sayısında azalma) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik hastalarda kontrolsüz çalışmalar (BREATHE-3, FUTURE-1)

Bu popülasyonda gözlenen güvenlilik profili yetişkin PAH hastalan ile yapılin pivot çalışmalar ile benzerlik göstermektedir (BREATHE-3: n=19, günde 2 defa bosentan [2 mg/kg tedavi süresi 12 hafta; FUTURE-1: n=36, 4 hafta boyunca günde iki defa bosentan p mg/kg devamında günde iki defa 4 mg/kg; tedavi süresi 12 hafta). BREATHE-3 çalışmasında sıklıkla gözlenen yan etkiler yüzde kızarma (%21), baş ağrısı (%16), anormal karaciğer fonksiyonudur (%16). FUTURE-1 çalışmasında en sık görülen yan etkiler ise enfeksiyonlar (%33) ve kann ağnsı/abdominal rahatsızlıktır (%19). FUTURE-1 çalışmasında ijaracıger enzim düzeylerinde yükselme gözlenmemiştir.

Dijital ülser ile ilgili plasebo kontrollü çalışmalar

Aşağıdaki tabloda bosentamn (günde iki defa 125 mg) kullanıldığı dijital ülser ile ilgili iki pivotal plasebo kontrollü çalışmada >%3 ve daha yüksek sıklıkta ortaya çıkan yan etkiler gösterilmektedir (bosentan n = 175, plasebo n = 133).

Laboratuar anormallikleri Karaciğer testi anormallikleri Bosentan, karaciğer aminotransferazlarında (aspartat ve alanin aminotransferazları) d<j>za bağlı yükselmelere neden olmaktadır. Karaciğer enzim değişiklikleri genel olarak tedavinin ilk 26 haftasında görülmekte ve çoğunlukla kademeli gelişmekte olup, asemptomatikj Özellik taşımaktadır. Klinik uygulama esnasında tüm vakalarda birkaç gün ile 9 hafta hrasında tedavinin aniden ya da doz azaltılarak kesilmesi ile sekel bırakmadan tedavi öncesi se viyelere

dönülmüştür. Pazarlama sonrası dönemde nadiren karaciğer sirozu ve karaciğer ye bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8’in sonu).

tmezliği

Bu yan etkinin mekanizması belirgin değildir. Aminotransferazlardaki bu yükselmeler BOSELİX devam dozu ile tedavi sürerken ya da doz azalmasından sonra birdenbirç tersine dönebilir ancak tedavinin kesilmesi ya da bırakılması da gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Altı tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon dışındaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebo kontrollü çalışmada, karaciğer aminotransferazlarında normalin üst limitinin 3 katına kadar olan yükselmeler bosentan ile tedavi gören hastaların %\ 1.2’sinde görülürken, plasebo

alanlarda bu oran %1.8’dir. Bosentan ile tedavi gören 658 hastadan (%0.3) 2’sinde bilirubin artışı (>3 x ULN’ye kadar) aminotransferaz artışı (>3 x ULN) ile il Bosentan tedavisi gören ve karaciğer aminotransferazlarında artış görülen (>3 x L hastanın 9’unda aynı zamanda karın ağrısı, bulantı/kusma ve ateş görülmüştür.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda, yükselen karaciğer aminotransferazlan (>3 x ULN) bosentan tedavisi gören hastalarda %12.8 oranırda iken (n=257) günde iki kez 125 mg bosentan alan hastalarda %12.3 ve günde iki kez 250 mg ile tedavi edilenlerde de % 14.3’tür. Günde iki kez 125 mg alan pulmoner arteriyel hiper ansiyon

görülen şkilidir. LN) 74

hastalarının %3.7’sinde ve günde iki kez 250 mg bosentan alan pulmoner hipertansiyon hastalarının %7.l’inde sekiz kat artış görülmüştür.

arteriyel

Dijital ülser hastalannda yapılan iki çalışmada karaciğer aminotransferaz yükseliri e (>3 x ULN) insidansı bosentan ile tedavi edilen hastalarda %11.3 (n~168) iken plasdlbo alan hastalarda %0.8’dir (n=129). >8 x ULN değerlerine yükselme bosentan ile tedavi gören dijital ülser hastalarının %2.4’ünde görülmüştür.

Hemoglobin

Hemoglobin konsantrasyonunda tedavi öncesinden çalışma bitimine dek olan ortalanu bosentan tedavisi görenlerde 0.9 g/dl iken plasebo alan hastalarda 0.1 g/dl değerindedi

düşüş,

Sekiz plasebo kontrollü çalışmada bosentan tedavisi gören hastalann %5.6’sına karşılık plasebo alan hastalann %2.6’sında (<11 g/dl değerler ile sonuçlanan başlangıca göre %15’den büyük azalma) hemoglobin seviyesinde klinik olarak anlamlı düzeyde azalma gözlenmiştir. Günde iki kez 125 ve 250 mg dozlan ile tedavi gören pulmoner arteriyel hipenansiyon hastalannda klinik olarak anlamlı düzeyde hemoglobin düşüşü, bosentan ve plasebo alanlarda sırasıyla %3.0 ve %1.3 olarak tespit edilmiştir.

Dijital ülser hastalannda yapılan iki çalışmada bosentan ile tedavi edilen hastaların

(n=167)

%4.2’sinde, plasebo alan hastaların (n~129) ise %3.l’inde hemoglobin düzeyiniılı klinik

olarak anlamlı düzeyde azaldığı (hemoglobin düzeyinin başlangıca göre azalması ve < düzeyinde olması) görülmüştür.

lOg/dL

vakalan

Pazarlama sonrası dönemde kırmızı kan hücresi transfuzyonu gerektiren anemi görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası deneyim

Pazarlama sonrası bildirilen advers etkilerin çoğu klinik çalışmalarda bildirilenlerle benzerdir. İstenmeyen etkiler, aşağıdaki şekilde ve görülme sıklığı başlığı altında verilmiştir;

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile <1/10); yaygm olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1000), çok seyrek (<1/10.000).

Gastrointestinal hastalıkları;

Yaygın; Bulantı

Yaygm olmayan: Kusma, kann ağrısı, diyare Hepato-bilier hastalıklan

Yaygın olmayan: Hepatit ve/veya sarılığa bağlı aminotransferaz yükselmesi Seyrek: Karaciğer sirozu, karaciğer yetmezliği Deri ve deri altı doku hastalıklan:

Yaygın olmayan: Dermatit, kaşıntı ve kızanklık gibi aşın duyarlılık reaksiyonlan Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anaflaksi ve/veya anjiyoödem Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Bazen kırmızı kan hücresi transfuzyonu gerektiren anemi veya henjoglobin düşüşü (Bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan: Trombositopeni Seyrek: Nötropeni, lökopeni

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bosentan sağlıklı deneklerde 2400 mg’a kadar tek doz olarak ve pulmoner irteriyel hipertansiyon dışında bir başka rahatsızlığı olan hastalarda da 2 ay boyunca günde 2000 mg’a kadar uygulanmıştır. En yaygm görülen yan etki hafiften orta şiddete kadar olan bt\ş ağnsı olmuştur.

Yoğun doz aşımı kardiyovasküler destek gerektiren hipotansiyonla sonuçlanabilnıektedir. Pazarlama sonrası dönemde, adolesan erkek hasta tarafından 10.000 mg’lık böser tan doz aşımı bildirilmiştir. Hastada bulantı, kusma, hipotansiyon, baş dönmesi, terleme, bulanık görme görülmüş, 24 saat içinde kan basıncı desteğiyle hasta tamamen iyileşmiştir, ^osentan diyalizle temizlenmemiştir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.