4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Enkorafenib:

-Binimetinib ile kombinasyon halinde, daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, BRAF V600 mutasyonu olan, rezeke edilemeyen veya metastatik malign melanomlu yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

-Setuksimab ile kombinasyon halinde, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, daha önce en az bir basamak sistemik tedavi almış BRAF V600E mutasyonlu metastatik kolorektal kanserli (KRK) yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Enkorafenib tedavisi, antikanser ilaçların kullanımında deneyimli bir hekimin sorumluluğunda başlatılmalı ve gözetimi altında tutulmalıdır.

Pozoloji

Melanom

Önerilen enkorafenib dozu, binimetinib ile birlikte kullanıldığında günde bir kez 450 mg'dır (altı adet 75 mg kapsül).

Kolorektal kanser

Setuksimab ile birlikte kullanıldığında önerilen enkorafenib dozu günde bir kez 300 mg'dır (dört adet 75 mg kapsül).

Doz modifikasyonları

Melanom

Advers reaksiyonların yönetimi, enkorafenibin dozunun azaltılmasını, geçici olarak kesilmesini veya tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. Tablo 1, 3 ve 4).

Binimetinib'in pozolojisi ve önerilen doz değişiklikleri hakkında bilgi için binimetinib KÜB, bölüm

4.2'ye bakınız.

Enkorafenib için doz azaltma önerileri Tablo 1'de sunulmuştur.

Tablo 1: Melanom endikasyonunda binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında enkorafenib için önerilen doz değişiklikleri

Doz seviyesi	Enkorafenib dozu binimetinib ile birlikte kullanıldığında
Başlangıç dozu	450 mg günde bir kez
1. doz azaltma	300 mg günde bir kez
2. doz azaltma	225 mg günde bir kez
Sonraki değişiklik	Dozun günde bir kez 100 mg'a düşürülmesi için sınırlı veri vardır. Hasta günde bir kez 100 mg'ı tolere edemiyorsa, enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.

Enkorafenib'in tek bir ajan olarak günde bir kez 450 mg dozda uygulanması önerilmez. Binimetinibe geçici olarak ara verilirse, enkorafenib, bir doz olarak 450 mg'lık dozda iyi tolere edilmediğinden, binimetinib dozuna ara verildiği sırada günde bir kez 300 mg'da enkorafenib azaltılmalıdır (binimetinib Kısa Ürün Bilgisi [KÜB] bölüm 4.2'ye bakın). Binimetinib kalıcı olarak kesilirse, enkorafenib kesilmelidir.

Enkorafenib geçici olarak kesilirse (bkz. Tablo 3 ve 4), binimetinibe ara verilmelidir. Enkorafenib kalıcı olarak kesilirse, binimetinib kesilmelidir.

Tedaviye bağlı toksisiteler meydana gelirse, enkorafenib ve binimetinib dozu azaltılmalı, ara verilmeli veya kesilmelidir. Binimetinib için doz değişiklikleri sadece aşağıdakiler için gereklidir (öncelikle binimetinib ile ilgili advers reaksiyonlar): Retina pigment epitel dekolmanı (RPED), retinal ven tıkanıklığı (RVT), interstisyel akciğer hastalığı/pnömoni, kardiyak fonksiyon bozukluğu, kreatin fosfokinaz (KK) yükselmesi ve rabdomiyoliz ve venöz tromboembolizm (VTE).

Bu toksisitelerden biri meydana gelirse, binimetinib doz modifikasyon talimatları için bkz.

binimetinib Kısa Ürün Bilgisi (KÜB), bölüm 4.2.

Kolorektal kanser

Advers reaksiyonların yönetimi, enkorafenibin dozunun azaltılmasını, geçici olarak kesilmesini veya tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. Tablo 2, 3 ve 4).

Setuksimabın pozolojisi ve önerilen doz değişiklikleri hakkında bilgi için setuksimab KÜB, bölüm

4.2'ye bakınız.

Enkorafenib için doz azaltma önerileri Tablo 2'de sunulmuştur.

Tablo 2: KRK endikasyonunda setuksimab ile kombinasyon halinde kullanıldığında enkorafenib için önerilen doz modifikasyonları

Doz seviyesi	Enkorafenib dozu setuksimab ile birlikte kullanıldığında
Başlangıç dozu	300 mg günde bir kez
1. doz azaltma	225 mg günde bir kez
2. doz azaltma	150 mg günde bir kez

Enkorafenib kalıcı olarak kesilirse, setuksimab kesilmelidir. Setuksimab kalıcı olarak kesilirse, enkorafenib kesilmelidir.

Melanom ve kolorektal kanser

Advers reaksiyonlar durumunda doz değişiklikleri aşağıda ve Tablo 3 ve 4'te verilmiştir.

Yeni primer kutanöz maligniteler için: Enkorafenib için doz modifikasyonu gerekli değildir.

Yeni primer kutanöz olmayan RAS mutasyonu pozitif maligniteler için: Enkorafenib'in kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.

Tablo 3: Seçilmiş advers reaksiyonlar için binimetinib ile kombinasyon halinde veya setuksimab ile kombinasyon halinde kullanıldığında enkorafenib için önerilen doz modifikasyonları

Advers reaksiyonun ciddiyeti	Enkorafenib
Deri reaksiyonları
	Enkorafenib'e devam edilmelidir. Döküntü tedavi ile 2 hafta içinde kötüleşir veya düzelmezse, enkorafenib Derece 0 veya 1'e kadar kesilmeli ve ardından aynı dozda yeniden başlatılmalıdır.
	Derece 0 veya 1'e iyileşene kadar enkorafenib'e ara verilmeli ve ilk ortaya çıkması durumunda aynı dozda yeniden başlanmalı veya Derece 3'ün tekrarlanması durumunda azaltılmış dozda devam edilmelidir.
	Enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.
Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES)
	Enkorafenib'e devam edilmeli ve topikal tedavi gibi destekleyici önlemler alınmalıdır. 2 hafta içinde destekleyici tedaviye rağmen düzelme olmazsa, Derece 0 veya 1'e düzelene kadar enkorafenib durdurulmalı ve tedaviye aynı doz seviyesinde veya azaltılmış bir dozda devam edilmelidir.
	Enkorafenib verilmemeli, topikal tedavi gibi destekleyici önlemler alınmalı ve hasta haftalık olarak yeniden değerlendirilmelidir. Enkorafenib, Derece 0 veya 1'e yükseltildiğinde aynı doz seviyesinde veya azaltılmış doz seviyesinde yeniden başlatılmalıdır.
Üveit dahil iritis ve iridosiklit
	Derece 1 veya 2 üveit veya Derece 3 üveit spesifik (örn. topikal) oküler tedaviye için yanıt vermiyorsa, enkorafenib verilmemeli ve 2 hafta içinde oftalmik izleme tekrarlanmalıdır. Üveit Derece 1 ise ve Derece 0'a düzeliyorsa tedaviye aynı dozda devam edilmelidir. Üveit Derece 2 veya 3 ise ve Derece 0 veya 1'e iyileşirse, tedaviye azaltılmış bir dozda devam edilmelidir. 6 hafta içinde düzelme olmazsa, oftalmik izleme tekrarlanmalı ve enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.
	Enkorafenib kalıcı olarak kesilmeli ve oftalmolojik izleme ile takip yapılmalıdır.

Derece 2

Derece 3

Derece 4

Derece 2

Derece 3

Derece 1-3

Derece 4

Advers reaksiyonun ciddiyeti	Enkorafenib
QTc Uzaması
	Enkorafenib verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4'teki izleme) QTcF ≤ 500 ms olduğunda enkorafenib azaltılmış dozda yeniden başlatılmalıdır. Birden fazla tekrarlayan durum olursa enkorafenib kesilmelidir.
artmış > 60 ms tedavi öncesi değerden	Enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4'teki izleme).
Karaciğer testleri anormallikleri
	Enkorafenib'e devam edilmelidir. 4 hafta içinde iyileşme olmazsa, Derece 0 veya 1'e veya tedavi öncesi/başlangıç seviyelerine iyileşene kadar enkorafenib durdurulmalı ve ardından aynı dozda yeniden başlatılmalıdır.
ve kan bilirubin > 2x ULN)	Enkorafenib 4 haftaya kadar kesilmelidir.
	Enkorafenib 4 haftaya kadar kesilmelidir. Veya enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.
	Enkorafenib 'in kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.
	Enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.

QTcF > 500 ms ve değişim ≤ 60 ms tedavi öncesi

QTcF > 500 ms ve

Derece 2 aspartat aminotransferaz (AST) veya alanin aminotransferaz (ALT) > 3x ≤ 5x normalin üst sınırı (ULN)

Derece 3'ün ilk oluşumu (AST veya ALT > 5x ULN

Derece 0 veya 1'e veya başlangıç düzeyine yükselirse, binimetinib azaltılmış dozla devam ettirilmelidir.

Eğer düzelme olmazsa, enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.

Derece 4'ün ilk oluşumu (AST veya ALT > 20 ULN)

Derece 0 veya 1'e veya başlangıç düzeyine yükselirse, enkorafenib azaltılmış doz seviyesinde devam ettirilmelidir.

Eğer düzelme olmazsa, enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.

Tekrarlayan Derece 3 (AST veya ALT > 5x ULN ve kan bilirubin > 2x ULN)

Tekrarlayan Derece 4 (AST veya ALT > 20 ULN)

Tablo 4: Diğer advers reaksiyonlar için binimetinib veya setuksimab ile kombinasyon halinde kullanıldığında enkorafenib için önerilen doz değişiklikleri

Advers reaksiyonun ciddiyeti	Enkorafenib
	Enkorafenib 4 haftaya kadar kesilmelidir.
	Enkorafenib 4 haftaya kadar kesilmelidir. Veya enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.
	Enkorafenib 'in kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.
	Enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.

Tekrarlayan veya tolere edilemeyen Derece 2 advers reaksiyonlar

Derece 3 advers reaksiyonların ilk ortaya çıkışı

Derece 0 veya 1'e veya başlangıç düzeyine yükselirse, enkorafenib azaltılmış dozda yeniden başlatılmalıdır veya

Eğer düzelme olmazsa, enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.

Derece 4 advers reaksiyonların ilk ortaya çıkışı

Derece 0 veya 1'e veya başlangıç düzeyine yükselirse, enkorafenib azaltılmış dozda yeniden başlatılmalıdır veya

Eğer düzelme olmazsa, enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.

Tekrarlayan Derece 3 advers reaksiyonlar

Tekrarlayan Derece 4 advers reaksiyonlar

Tedavi süresi

Tedavi, hasta artık fayda görmeyene veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar devam etmelidir.

Unutulan doz

Bir enkorafenib dozu atlanırsa, hasta ancak bir sonraki programlanan doza 12 saatten fazla zaman varsa, kaçırılan dozu almalıdır.

Kusma

Enkorafenib uygulamasından sonra kusma durumunda, hasta dozu tekrar almamalı ve planlanan bir sonraki dozu almalıdır.

Uygulama şekli

BRAFTOVI ağızdan kullanım içindir. Kapsüller su ile bütün olarak yutulmalıdır. Yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilirler. Enkorafenib'in greyfurt suyu ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Özel popülasyonlar Yaşlı hastalar

65 yaş ve üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda enkorafenib maruziyeti artmış olabilir (bkz. bölüm 5.2).

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A) enkorafenib uygulaması günde bir kez 300 mg'lık bir dozda dikkatle yapılmalıdır.

Orta (Child Pugh Sınıf B) veya şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği

Popülasyon farmakokinetiği (PK) analizine göre hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda enkorafenib ile ilgili klinik veri yoktur. Bu nedenle, doz ayarlaması için potansiyel ihtiyaç belirlenemez. Enkorafenib, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve ergenlerde enkorafenib'in güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir, bu popülasyona ait veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enkorafenib, binimetinib ile kombinasyon halinde (BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalar için) veya setuksimab ile kombinasyon halinde (BRAF V600E mutant metastatik kolorektal kanserli hastalar için) verilecektir. Binimetinib veya setuksimab tedavisi ile ilgili uyarılar ve önlemler hakkında ek bilgi için binimetinib KÜB veya setuksimab KÜB'ün 4.4 bölümüne bakın.

BRAF mutasyon testi

Enkorafenib almadan önce, hastalarda BRAF V600 mutasyonlu rezeke edilemeyen veya metastatik melanom veya valide edilmiş bir testle doğrulanmış BRAF V600E mutasyonlu metastatik kolorektal kanser olmalıdır. Enkorafenib'in etkililiği ve güvenliliği yalnızca BRAF V600E ve V600K mutasyonlarını eksprese eden melanom tümörleri veya BRAF V600E mutasyonunu ekprese eden kolorektal tümörleri olan hastalarda belirlenmiştir. Enkorafenib, yabanıl tip BRAF malign melanomu veya vahşi tip BRAF kolorektal kanserli hastalarda kullanılmamalıdır.

Bir BRAF inhibitörü ile tedavi sırasında progrese olan hastalarda binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib

BRAF V600 mutasyonlu, rezeke edilemeyen veya metastatik melanom tedavisi için verilen bir BRAF inhibitöründe ilerleme gösteren hastalarda enkorafenib ile binimetinib kombinasyonunun kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu veriler, bu hastalarda kombinasyonun etkinliğinin daha düşük

olacağını göstermektedir.

Beyin metastazı olan hastalarda binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib

Beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutant melanomlu hastalarda enkorafenib ve binimetinib kombinasyonunun etkililik verileri sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1).

Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD)

Enkorafenib, binimetinib ile birlikte kullanıldığında, ejeksiyon fraksiyonunda semptomatik veya asemptomatik düşüşler olarak tanımlanan LVD bildirilmiştir. Tedavi sırasında sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF), enkorafenib ve binimetinib başlatılmadan önce, başladıktan bir ay sonra ve ardından yaklaşık 3 aylık aralıklarla veya klinik olarak belirtildiği gibi daha sık aralıklarla ekokardiyogram veya çok kapılı edinim (MUGA) taraması ile değerlendirilmesi önerilir. Tedavi sırasında LVD meydana gelirse, binimetinib KÜB, bölüm 4.2'ye bakınız.

Enkorafenib ile binimetinib kombinasyonunun güvenliği, başlangıç LVEF'si %50'nin altında veya normalin alt sınırlarının altında olan hastalarda belirlenmemiştir. Bu nedenle, bu hastalarda binimetinib dikkatli bir şekilde kullanılmalı ve herhangi bir semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu, Derece 3-4 LVEF azalması veya LVEF'nin başlangıca göre ≥ %10 mutlak azalması durumunda, binimetinib ve enkorafenib kesilmeli ve her 2 haftada bir LVEF değerlendirilmelidir.

Kanama

Enkorafenib uygulandığında majör hemorajik olaylar dahil hemorajiler meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8). Antikoagülan ve antiplatelet tedavilerinin birlikte kullanımı kanama riskini artırabilir. Derece ≥ 3 hemorajik olayların oluşumu, doza ara verilerek veya tedavi kesilerek (bkz. Bölüm 4.2 Tablo 4) ve klinik olarak endike olduğu şekilde yönetilmelidir.

Oküler toksisiteler

Enkorafenib uygulandığında üveit, iritis ve iridosiklit dahil oküler toksisiteler ortaya çıkabilir. Binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda da RPED bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar, yeni veya kötüleşen görme bozukluğu semptomları için her ziyarette değerlendirilmelidir. Azalmış merkezi görme, bulanık görme veya görme kaybı dahil olmak üzere yeni veya kötüleşen görme bozukluklarının semptomları tespit edilirse, derhal bir oftalmolojik muayene önerilir.

Tedavi sırasında üveit içeren iridosiklit ve iritis oluşursa,bölüm 4.2'ye bakınız.

Tedavi sırasında hasta RPED veya RVO geliştirirse, rehberlik için binimetinib KÜB, bölüm 4.2'ye bakınız.

QT uzaması

BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda QT Uzaması gözlemlenmiştir. Enkorafenibin QT uzatma potansiyelini değerlendirmek için kapsamlı bir QT çalışması yapılmamıştır.

Genel olarak, sonuçlar tek ajan enkorafenib'in kalp hızında hafif artışlara neden olma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Önerilen dozlarda enkorafenib ve binimetinib'in havuzlanmış kombinasyon çalışmaları ve tek ajanlı bir enkorafenib çalışmasında elde edilen sonuçlar, enkorafenib'in QTc aralığında küçük artışlarla sonuçlanma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir (bkz. bölüm 5.1).

Klinik olarak anlamlı maruziyete bağlı QT uzamasını dışlamak için yeterli veri yoktur.

QT uzaması için potansiyel risk nedeniyle, tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında magnezyum ve potasyum dahil serum elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesi ve QT uzaması için risk faktörlerinin (örn. konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmiler) kontrol edilmesi önerilir.

Enkorafenib başlanmadan önce, başlandıktan bir ay sonra ve daha sonra tedavi sırasında yaklaşık 3 aylık aralıklarla veya klinik olarak belirtildiği gibi daha sık aralıklarla bir elektrokardiyogramın (EKG) değerlendirilmesi önerilir. QTc uzamasının ortaya çıkması, anormal elektrolitlerin düzeltilmesi ve risk faktörlerinin kontrolü ile dozun azaltılması, kesilmesi veya kesilmesi ile yönetilebilir (bkz. bölüm 4.2).

Yeni primer maligniteler

BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda kutanöz ve kutanöz olmayan yeni primer maligniteler gözlenmiştir ve enkorafenib uygulandığında ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.8).

Cilt maligniteleri

Enkorafenib dahil BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda keratoakantom dahil kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) gibi kutanöz maligniteler gözlenmiştir.

Enkorafenib dahil BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yeni primer melanom gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Enkorafenib tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında 2 ayda bir ve tedavinin kesilmesini takiben

6 aya kadar dermatolojik değerlendirmeler yapılmalıdır. Şüpheli deri lezyonları dermatolojik eksizyon ve dermatopatolojik değerlendirme ile tedavi edilmelidir. Hastalara, yeni cilt lezyonları gelişirse derhal doktorlarını bilgilendirmeleri söylenmelidir. Enkorafenib'e herhangi bir doz değişikliği yapılmadan devam edilmelidir.

Deri dışı maligniteler

Etki mekanizmasına bağlı olarak, enkorafenib, mutasyon veya diğer mekanizmalar yoluyla RAS aktivasyonu ile ilişkili maligniteleri malignitelerin riskinin artmasına yol açabilir. Enkorafenib alan hastalar, klinik olarak uygun şekilde tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında ve sonunda baş ve boyun muayenesinden, göğüs/karın bilgisayarlı tomografisi (BT) taramasından, anal ve pelvik muayeneden (kadınlar için) ve tam kan hücresi sayımlarından geçmelidir. RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteler gelişen hastalarda enkorafenibin kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. RAS mutasyonu ile ilişkili daha önce veya eşzamanlı kanseri olan hastalara enkorafenib uygulanmadan önce faydalar ve riskler dikkatlice düşünülmelidir.

Karaciğer testi anormallikleri

Enkorafenib ile AST ve ALT yükselmeleri dahil karaciğer testi anormallikleri oluşabilir (bkz. bölüm 4.8). Karaciğer testi değerleri, enkorafenib başlatılmadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca en az ayda bir ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Karaciğer testi anormallikleri doza ara verilerek, azaltılarak veya tedavi kesilerek yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Enkorafenib başlıca karaciğer yoluyla metabolize ve elimine edildiğinden, hafif ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, maruziyet artabilir. (bkz. bölüm 5.2).

Klinik veri olmaması nedeni ile, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda enkorafenib

önerilmemektedir.

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 300 mg dozunda enkorafenib uygulaması dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Klinik muayene ve karaciğer fonksiyon testleri dahil olmak üzere hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda enkorafenib ile ilişkili toksisitelerin daha yakından izlenmesi ve tedavi sırasında klinik olarak uygun olarak EKG'lerin değerlendirilmesi önerilir.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Enkorafenib, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Enkorafenib ile tek ajan olarak veya binimetinib veya setuksimab ile kombinasyon halinde kreatinin yükselmesi yaygın olarak bildirilmiştir. Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği dahil olmak üzere gözlenen böbrek yetmezliği vakaları genellikle kusma ve dehidratasyon ile ilişkilendirilmiştir. Diğer faktörler ise diyabet ve hipertansiyon'dur. Kan kreatinin klinik olarak belirtildiği gibi izlenmeli ve kreatinin yükselmesi doz modifikasyonu veya kesilmesiyle yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.2'deki Tablo 4). Hastalar tedavi sırasında yeterli sıvı alımını sağlamalıdır.

Diğer tıbbi ürünlerin enkorafenib üzerindeki etkileri.

Enkorafenib tedavisi sırasında güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Güçlü bir CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı kullanım gerekliyse, hastalar güvenlik açısından dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Enkorafenib ile birlikte orta düzeyde bir CYP3A inhibitörü uygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer maddelerin enkorafenib üzerindeki etkileri Enkorafenib öncelikle CYP3A4 tarafından metabolize edilir.

CYP3A4 inhibitörleri

Sağlıklı gönüllülerde orta (diltiazem) ve güçlü (posakonazol) CYP3A4 inhibitörlerinin tek doz enkorafenib ile birlikte uygulanması, konsantrasyon-zaman eğrisi (EAA) altındaki alanda sırasıyla 2 ve 3 kat bir artışa neden olmuştur. Maksimum enkorafenib konsantrasyonunda (Cmax) sırasıyla

%44,6'lık ve %68,3 artış olmuştur.

Model tabanlı tahminler, tekrarlanan uygulamalardan sonra posakonazolün etkisinin EAA için benzer (3-kat artış) ve Cmax için biraz daha büyük (2,7-kat artış) olabileceğini göstermektedir. Ketokonazol için modele dayalı tahminler, enkorafenib 450 ve 300 mg QD uygulamasından sonra sırasıyla yaklaşık olarak enkorafenib EAA için 5 kat ve enkorafenib Cmaks için 3 ila 4 kat artmıştır.

Bu nedenle, enkorafenibin güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (artan enkorafenib maruziyeti ve toksisitedeki potansiyel artış nedeniyle, bkz. bölüm 5.2). Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin örnekleri arasında ritonavir, itrakonazol, klaritromisin, telitromisin, posakonazol ve greyfurt suyu yer alır ancak bunlarla sınırlı değildir. Güçlü bir CYP3A inhibitörünün eşzamanlı kullanımından kaçınılmayacaksa, hastalar güvenlik açısından dikkatle izlenmelidir.

Orta derecede CYP3A4 inhibitörleri dikkatle birlikte uygulanmalıdır. Orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin örnekleri arasında bunlarla sınırlı olmamak üzere amiodaron, eritromisin, flukonazol, diltiazem, amprenavir ve imatinib bulunur. Enkorafenib orta düzeyde bir CYP3A inhibitörü ile

birlikte uygulandığında, hastalar güvenlik açısından dikkatle izlenmelidir.

CYP3A4 indükleyicileri

Enkorafenibin bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte uygulanması klinik çalışmada değerlendirilmemiştir; bununla birlikte, enkorafenib maruziyetinde bir azalma olasıdır ve bu da etkililiğin azalmasına neden olabilir. Orta veya güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin örnekleri arasında, bunlarla sınırlı olmamak üzere karbamazepin, rifampisin, fenitoin ve St. John's Wort bulunur. CYP3A indüksiyon potansiyeli olmayan veya minimum düzeyde olan alternatif ajanlar düşünülmelidir.

Enkorafenib'in diğer maddeler üzerindeki etkileri

CYP substratları

Enkorafenib, CYP3A4'ün hem inhibitörü hem de indükleyicisidir. CYP3A4'ün substratları olan ajanlarla (örn. hormonal kontraseptifler) eşzamanlı kullanım, bu ajanların toksisitesinin artmasına veya etkinlik kaybına neden olabilir. CYP3A4 substratları olan ajanlar dikkatle birlikte uygulanmalıdır.

Enkorafenib, üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1'in bir inhibitörüdür. UGT1A1'in substratları olan eş zamanlı ajanlar (örn. raltegravir, atorvastatin, dolutegravir) artmış maruziyete sahip olabilir ve bu nedenle dikkatle uygulanmalıdır.

Enckrafenib'in binimetinib üzerindeki etkisi

Enkorafenib, UGT1A1'in nispeten güçlü bir geri dönüşümlü inhibitörü olmasına rağmen, binimetinib ile enkorafenib birlikte uygulandığında klinik olarak binimetinib maruziyetinde herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.

Taşıyıcı yüzeyler

Enkorafenib potansiyel olarak bir dizi taşıyıcıyı inhibe eder. OAT1, OAT3, OCT2 renal taşıyıcıların substratları olan ajanlar (furosemid, penisilin gibi) veya hepatik taşıyıcıların substratları olan ajanlar OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (örneğin atorvastatin, bosentan) veya BCRP substratları (metotreksat, rosuvastatin gibi) veya P-gp substratları (örn., posakonazol) yüksek maruziyete sahip olabilir ve bu nedenle birlikte dikkatle uygulanmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar enkorafenib tedavisi sırasında ve son dozu takiben en az 1 ay süreyle etkili doğum kontrolü kullanmalıdır. Enkorafenib, hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Bu nedenle hormonal kontrasepsiyon kullanan kadın hastaların, enkorafenib tedavisi sırasında ve son dozu takiben en az 1 ay süreyle bariyer yöntemi (örn. kondom) gibi ek veya alternatif bir yöntem kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda enkorafenib kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan

çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Enkorafenib hamilelik sırasında ve doğum kontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez. Enkorafenib hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta enkorafenib alırken hamile kalırsa, hasta fetüse yönelik potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Enkorafenib veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğanlar/bebekler için bir risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya enkorafenib tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına, emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin anne için yararı göz önünde bulundurularak karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Enkorafenib'in insanlarda doğurganlık üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur. Hayvanlardaki bulgulara dayanarak, enkorafenib kullanımı üreme potansiyeli olan erkeklerde doğurganlığı etkileyebilir (bkz. bölüm 5.3). Bunun klinik önemi bilinmediğinden, erkek hastalar bozulmuş spermatogenez için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Enkorafenib'in araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde minör etkisi vardır. Klinik çalışmalar sırasında enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda görme bozuklukları bildirilmiştir. Hastalara, görme bozuklukları veya araç ve makine kullanma yeteneklerini etkileyebilecek başka herhangi bir advers reaksiyon yaşarlarsa, araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Binimetinib (günde iki kez 45 mg oral) ile kombinasyon halinde enkorafenib'in (ağızdan günde bir kez 450 mg) güvenliliği, BRAF V600 mutant rezeke edilmeyen veya metastatik melanomlu (bundan sonra havuzlanmış Combo 450 popülasyonu olarak anılacaktır) 274 hastada değerlendirilmiştir. Faz II çalışmaları (CMEK162X2110 ve CLGX818X2109) ve bir Faz III çalışması (CMEK162B2301, Bölüm 1).

Rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda önerilen dozda (n = 274), binimetinib uygulanan enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar (>%25) yorgunluk, bulantı, diyare, kusma, retina dekolmanı, karın ağrısı, artralji, kan kreatin kinaz artışı ve miyaljidir.

Binimetinib (günde iki kez 45 mg oral) ile kombinasyon halinde enkorafenib'in (oral olarak günde bir kez 300 mg) güvenliliği, BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu (bundan sonra Combo 300 popülasyonu olarak anılacaktır) 257 hastada, Faz III çalışmasına (CMEK162B2301, Bölüm 2) göre değerlendirilmiştir. Binimetinib ile birlikte 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar (>%25), yorgunluk, bulantı ve diyare olmuştur.

Enkorafenib tek ajan (günde bir kez 300 mg oral) güvenlik profili, rezeke edilemeyen veya metastatik BRAF V600-mutant melanomlu 217 hastanın (bundan sonra havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonu olarak anılacaktır) verilerine dayanmaktadır. Enkorafenib 300 ile bildirilen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) (>%25), hiperkeratoz, alopesi, PPES, yorgunluk, döküntü, artralji, kuru cilt, bulantı, miyalji, baş ağrısı, kusma ve kaşıntıdır.

Enkorafenib'in (günde bir kez ağızdan 300 mg) setuksimab (KÜB'üne göre dozlanmıştır) ile güvenliliği, BRAF V600E mutant metastatik kolorektal kanserli 216 hastada, faz III çalışması ARRAY-818-302'ye göre değerlendirilmiştir. Bu popülasyonda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar (>%25) şunlardı: yorgunluk, bulantı, ishal, akneiform dermatit, karın ağrısı, artralji/kas- iskelet ağrısı, iştah azalması, döküntü ve kusma.

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir advers reaksiyon kaynaklı tüm çalışma ilacının kesilme oranı %1.9'du.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Sıklığın sınıflandırılması için MedDRA sıklık kuralı ve sistem organ sınıfı veri tabanı kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10) Yaygın (≥ 1/100 ila <1/10)

Yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100) Seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000)

Çok seyrek (<1/10.000)

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulur.

Tablo 5: Advers reaksiyonlar

Sıklık	Enkorafenib tek ajan 300 mg (n = 217)	Enkorafenib 450 mg, binimetinib ile kombinasyon halinde (n = 274)	Setuksimab ile kombinasyon halinde enkorafenib 300 mg (n = 216)
İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmlar
Çok yaygın	Cilt papillomu* Melanositik nevüs		Melanositik nevüs
Yaygın	cuSCC Yeni Primer Melanom*	cuSCC Bazal hücreli karsinom* Cilt papillomu*	cuSCC Cilt papillomu Yeni Primer Melanom*
Yaygın olmayan	Bazal hücreli karsinom		Bazal hücreli karsinom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın		Anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın	Aşırı duyarlılık	Aşırı duyarlılık	Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın	İştah azalması		İştah azalması
Psikolojik bozukluklar
Çok yaygın	İnsomnia		İnsomnia
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Baş ağrısı* Periferik nöropati Disguzi*	Periferik nöropati Baş dönmesi* Baş ağrısı*	Periferik nöropati Baş ağrısı*
Yaygın	Yüz felci	Disguzi*	Baş dönmesi* Disguzi
Yaygın olmayan		Yüz felci
Göz hastalıkları
Çok yaygın		Görme bozukluğu* RPED
Yaygın		Üveit*
Yaygın olmayan	Üveit*
Kardiyak hastalıklar
Yaygın	Supraventriküler taşikardi	Sol ventrikül disfonksiyonu	Supraventriküler taşikardi
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın		Hemoraji Hipertansiyon	Hemoraji
Yaygın		Venöz tromboembolizm
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın	Mide bulantısı Kusma* Kabızlık	Mide bulantısı Kusma* Kabızlık Karın ağrısı* Diyare*	Mide bulantısı Kusma Kabızlık Karın ağrısı* Diyare*
Yaygın		Kolit
Yaygın olmayan	Pankreatit*	Pankreatit*	Pankreatit*
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Hiperkeratoz* Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı* Alopesi* Eritem Cilt hiperpigmentasyonu*	Hiperkeratoz* Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı* Alopesi*	Dermatit akneiform* Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı*
Yaygın	Dermatit akneiform* Cilt soyulması Işığa duyarlılık*	Dermatit akneiform* Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Eritem*	Cilt hiperpigmentasyonu Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Hiperkeratoz* Alopesi

		Pannikülit* Işığa duyarlılık*	Eritem
Yaygın olmayan			Cilt soyulması
Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları
Çok yaygın	Artralji Miyalji Eksremitede ağrı Sırt ağrısı	Artralji Kas hastalıkları/ Miyalji Eksremitede ağrı Sırt ağrısı	Artralji/Kas-iskelet ağrısı* Miyopati/Kas bozukluğu* Ekstremitede ağrı Sırt ağrısı
Yaygın	Artrit *
Yaygın olmayan		Rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın	Börek yetmezliği	Börek yetmezliği	Börek yetmezliği
Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin durumlar
Çok yaygın	Yorgunluk * Ateş*	Yorgunluk * Ateş* Periferal ödem	Yorgunluk * Ateş*
Araştırmalar
Çok yaygın	Gama-glutamil transferaz (GGT) artışı*	Kan kreatin fosfokinaz artışı Gama-glutamil transferaz (GGT) artışı* Transaminaz artışı*
Yaygın	Transaminaz artışı* Kan kreatinin artışı* Lipaz artışı	Kan alkalin fosfataz artışı Kan kreatinin artışı* Amilaz artışı Lipaz artışı	Kan kreatinin artışı* Transaminaz artışı*
Yaygın olmayan	Amilaz artışı		Amilaz artışı Lipaz artışı

beyin kanaması dahil olmak üzere çeşitli bölgelerdeki kanamayı içerir

Enkorafenib, CMEK162B2301-Bölüm 2 çalışmasında günde iki kez 45 mg binimetinib ile kombinasyon halinde günde bir kez 300 mg dozda kullanıldığında (Combo 300), aşağıdaki advers reaksiyonlar için sıklık kategorisi havuzlanmış Combo 450 popülasyonuna kıyasla daha düşüktür: anemi, periferik nöropati, kanama, hipertansiyon, kaşıntı (yaygın) ve kolit, amilaz artışı ve lipaz artışı (yaygın olmayan).

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Deri maligniteleri

Kutanöz skuamöz hücreli karsinom Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %3.3'ünde (9/274) keratoakantomlar dahil cuSCC gözlendi. İlk cuSCC olayının başlamasına kadar geçen medyan süre (tüm dereceler) 6,5 aydı (1,0 ila 22.8 ay aralığında).

Havuzlanmış encorafenib 300 popülasyonunda, cuSCC hastaların %7.4'ünde (16/217) rapor edilmiştir. cuSCC geliştiren Faz III çalışmasındaki (CMEK162B2301) hastalar için, ilk cuSCC olayının (tüm dereceler) başlamasına kadar geçen medyan süre 2.3 aydı (0,3 ila 12,0 ay aralığında).

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların

%1.4'ünde (3/216) keratoakantom dahil cuSCC gözlenmiştir. İlk cuSCC olayına kadar geçen süre (tüm dereceler) bu 3 hasta için 0,5, 0,6 ve 3,6 aydı.

Yeni birincil melanom Melanom

Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %4.1'inde (9/217) yeni primer melanom olayları meydana geldi ve hastaların %1.4'ünde (3/217) Derece 1, hastaların %2.1'inde (4/217) Derece 2 olarak rapor edildi. hastaların %0,5'inde (1/217) Derece 3 ve hastaların %0,5'inde (1/217) Derece 4'tür.

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların

%1.9'unda (4/216) yeni primer melanom olayları meydana geldi ve hastaların %0.9'unda (2/216) Derece 2 ve %0.9'unda Derece 3 olarak bildirildi (2/216).

Oküler olaylar Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %4,4'ünde (12/274) üveit bildirilmiştir ve

%0,4'ünde (1/274) Derece 1, %3,6'sında (10/274) Derece 2 ve %0,4'ünde Derece 3 olmuştur. (1/274). Bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma dahil görme bozukluğu hastaların %21.5'inde (59/274) meydana geldi. Üveit ve görme bozukluğu genellikle geri dönüşümlüydü.

RPED hastaların %29.6'sında (81/274) meydana geldi, bunların çoğunda Derece 1-2 ve %1.8'inde (5/274) Derece 3 olaylar vardı.

Çalışma CMEK162B2301-Bölüm 2'de, Combo 300 kolunda, %0,4 (1/257) Derece 4 olayı olan hastaların %12,5'inde (32/257) RPED gözlenmiştir.

Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD)

Melanom hastalarında enkorafenib binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında LVD rapor edilmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).

Kanama Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonundaki hastaların %17,9'unda (49/274) hemorajik olaylar gözlenmiştir. Olayların çoğu Derece 1 veya 2 (%14.6) ve %3.3'ü Derece 3-4 olaylardı. Az sayıda hastada doz kesintileri veya doz azaltmaları gerekmiştir (%0.7 veya 2/274). Hemorajik olaylar hastaların %1,1'inde (3/274) tedavinin kesilmesine neden olmuştur. En sık görülen hemorajik olaylar hastaların %3.3'ünde (9/274) hematüri, %2.9'unda (8/274) rektal hemoraji ve hastaların %2.9'unda (8/274) hematokezi idi. Bir hastada eşzamanlı ölüm nedeni olarak çoklu organ yetmezliği ile ölümcül mide ülseri kanaması meydana geldi.

Hastaların %1.5'inde (4/274) beyin kanaması rapor edilmiş ve 3 hastada ölümcül sonuç alınmıştır. Tüm olaylar, yeni veya ilerleyici beyin metastazları ortamında meydana geldi.

Çalışma CMEK162B2301-Bölüm 2'de, Combo 300 kolunda, hastaların %6,6'sında (17/257) hemorajik olaylar gözlenmiş ve hastaların %1.6'sında (4/257) Derece 3-4 olmuştur.

Kolorektal kanser

Enkorafenib ile tedavi edilen hastaların %21.3'ünde (46/216) hemorajik olaylar gözlenmiştir. Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg; Hastaların %1.4'ü (3/216) Derece 3 olaylardı ve bir ölümcül vaka rapor edildi. Hastaların %1.9'unda (4/216) doza ara verilmesi veya doz azaltılması gerekmiştir. Hemorajik olaylar 1 hastada (%0.5) tedavinin kesilmesine neden oldu.

En sık görülen hemorajik olaylar hastaların %6.9'unda (15/216) burun kanaması, %2.8'inde (6/216) hematokezya, %2.8'inde (6/216) rektal kanama ve %2.8'inde (6/216) hematüri idi.

Hipertansiyon

Melanom hastalarında enkorafenib binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında hipertansiyon bildirilmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).

Venöz tromboembolizm (VTE)

Melanom hastalarında enkorafenib binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında VTE rapor edilmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).

Pankreatit Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, çoğunlukla asemptomatik olan pankreatik enzim yüksekliği bildirilmiştir. Amilaz ve lipaz yükselmeleri sırasıyla hastaların %3.3'ünde (9/274) ve

%5.1'inde (14/274) rapor edilmiştir. Hastaların %0.7'sinde (2/274) pankreatit bildirilmiştir. Her iki hasta da 3. Derece olaylar yaşadı. Pankreatit, hastaların 1/274'ünde (%0.4) doz kesintisine neden oldu.

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen popülasyonda, 1 hastada (%0.5) lipaz ve amilaz ile birlikte derece 3 pankreatit olayları rapor edilmiş ve dozun kesilmesine neden olmuştur.

Dermatolojik reaksiyonlar Döküntü

Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %19.7'sinde (54/274) döküntü meydana geldi. Olayların çoğu hafifti ve hastaların %0.7'sinde (2/274) Derece 3 veya 4 olaylar rapor edildi. Döküntü, hastaların %0.4'ünde (1/274) ilacın kesilmesine ve hastaların %1.1'inde (3/274) dozun kesilmesine veya doz değişikliğine yol açmıştır.

Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %43.3'ünde (94/217) döküntü bildirilmiştir. Olayların çoğu hafifti ve hastaların %4,6'sında (10/217) Derece 3 veya 4 olaylar rapor edildi. Döküntü, hastaların %0,5'inde (1/217) ilacın kesilmesine ve hastaların %7,4'ünde (16/217) dozun kesilmesine veya doz değişikliğine yol açmıştır.

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların

%30,6'sında (66/216) döküntü meydana gelmiştir. Olayların çoğu hafifti ve hastaların %0.5'inde (1/216) Derece 3 olay rapor edildi. Döküntü, hastaların %0.5'inde (1/216) doz kesintisine yol açmıştır.

Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Melanom

PPES, havuzlanmış Combo 450 popülasyonundaki hastaların %6,2'sinde (17/274) rapor edilmiştir. Tüm PPES advers reaksiyonları, Derece 1 (%3.3) veya Derece 2 (%2.9) idi. Hastaların %1,1'inde (3/274) doz kesintisi veya doz değişikliği meydana geldi.

Pivotal çalışmanın 2. Kısmındaki Combo 300 kolunda, hastaların %0,4'ünde (1/257) bildirilen Derece 3 olan hastaların %3,9'unda (10/257) PPES gözlenmiştir.

Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %51.6'sında (112/217) PPES bildirilmiştir. Olayların çoğu hafif-orta derecedeydi: Hastaların %12.4'ünde (27/217) Derece 1, hastaların

%26.7'sinde (58/217) Derece 2 ve hastaların %12.4'ünde (27/217) Derece 3. PPES, hastaların

%4.1'inde (9/217) ilacın kesilmesine ve hastaların %23.0'ında (50/217) dozun kesilmesine veya doz değişikliğine yol açmıştır.

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen popülasyonda, hastaların

%5.1'inde (11/216) PPES bildirilmiştir. PPES advers reaksiyonlarının çoğu, %3.7 (8/216) içinde Derece 1 idi. Hastaların %0,9'unda (2/216) Derece 2 olaylar ve hastaların %0,5'inde (1/216) Derece 3 olaylar bildirilmiştir. Doz kesintisi, doz modifikasyonu veya tedavinin kesilmesi gerekmedi.

Dermatit akneiform Melanom

Enkorafenib, binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında dermatit akneiform bildirilmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, dermatit akneiform, hastaların %33.3'ünde (72/216) meydana geldi ve çoğunlukla Derece 1 (hastaların %25.5'i (55/216) veya 2'si (%6.9) (15 / 216) hasta). Hastaların %2.3'ünde (5/216) doz azaltımı veya kesilmesi bildirilmiştir. Tedavinin kesilmesi bildirilmemiştir. Dermatit akneiform genellikle geri dönüşümlüydü.

Işığa duyarlılık Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %4.0'ında (11/274) ışığa duyarlılık gözlenmiştir. Olayların çoğu Derece 1-2 idi, Derece 3 hastaların %0.4'ünde (1/274) rapor edildi ve hiçbir olay tedavinin kesilmesine yol açmadı. Hastaların %0.4'ünde (1/274) doz kesintisi veya doz değişikliği bildirilmiştir.

Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %4,1'inde (9/217) ışığa duyarlılık bildirilmiştir. Tüm olaylar Sınıf 1-2 idi. Hiçbir olay kesilmeyi, doz değişikliğini veya ara vermeyi gerektirmez.

Yüz felci Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %0,4'ünde (1/274) Derece 3 dahil olmak üzere hastaların %0,7'sinde (2/274) yüz parezi meydana geldi. Olaylar geri dönüşümlüydü ve hiçbir olay tedavinin kesilmesine yol açmadı. Hastaların %0.4'ünde (1/274) doz kesintisi veya modifikasyonu bildirilmiştir.

Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %7,4'ünde (16/217) fasiyal parezi gözlendi. Olayların çoğu hafif-orta şiddetteydi: Derece 1'de %2,3 (5/217); Hastaların %3.7'sinde (8/217) Derece 2 ve hastaların %1.4'ünde (3/217) Derece 3. İlk fasiyal parezi olayının başlamasına kadar geçen medyan süre 0.3 aydı (aralık 0.1 ila 12.1 ay). Yüz parezi genellikle geri dönüşümlüydü ve %0.9 (2/217) oranında tedavinin kesilmesine neden oldu. Hastaların %3.7'sinde (8/217) doz kesintisi veya modifikasyonu ve %5.1'inde (11/217) kortikosteroidler dahil semptomatik tedavi bildirilmiştir.

Kreatin kinaz (CK) yükselmesi ve rabdomiyoliz

Melanom hastalarında binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib kullanıldığında CK yükselmesi ve rabdomiyoliz meydana gelmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).

Böbrek yetmezliği Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, Combo 450 mg ile tedavi edilen hastaların %6.2'sinde

(17/274) hafif, çoğunlukla 1. Derece, asemptomatik kan kreatinin yükselmesi kaydedildi. Derece 3 veya 4 yükselme insidansı %0,7 (2/274) idi. Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği dahil böbrek yetmezliği olayları, enkorafenib ve binimetinib ile tedavi edilen hastaların %3.3'ünde (9/274) ve hastaların %2.2'sinde (6/274) Derece 3 veya 4 olaylar bildirilmiştir. Böbrek yetmezliği, doz kesintisi, rehidrasyon ve diğer genel destekleyici önlemlerle genellikle geri döndürülebilirdi.

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastaların %2.8'inde (6/216) kan kreatinin yükselmesi bildirilmiştir. Derece 4'teki bir olay dışında hepsi hafifti. Böbrek yetmezliği olayları Derece 3 veya 4 idi ve hastaların %1,9'unda (4/216) akut böbrek hasarı ve hastaların %0,5'inde (1/216) böbrek yetmezliği olarak rapor edildi.

Karaciğer laboratuvar anormalliği Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda rapor edilen karaciğer laboratuvar anormallikleri insidansı aşağıda listelenmiştir:

Artan transaminazlar: genel olarak %15,7 (43/274) – Derece 3-4: %5,5 (15/274)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Günde bir kez 600 ila 800 mg arasındaki enkorafenib dozlarında, 14 hastanın 3'ünde böbrek fonksiyon bozukluğu (Derece 3 hiperkreatinemi) gözlenmiştir. Uygulanan en yüksek doz, 1 gün boyunca günde iki kez 600 mg dozda (toplam doz 1200 mg) enkorafenib alan bir hastada doz hatası olarak meydana geldi. Bu hasta tarafından bildirilen advers reaksiyonlar, 1. Derece bulantı, kusma ve bulanık görme olaylarıdır; sonradan hepsi düzelmiştir.

Tedavi

Doz aşımı için özel bir tedavi yoktur.

Enkorafenib plazma proteinlerine orta düzeyde bağlandığından, enkorafenib ile doz aşımı tedavisinde hemodiyalizin etkisiz olması muhtemeldir. Enkorafenib için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, enkorafenib tedavisine ara verilmeli ve böbrek fonksiyonu ve advers reaksiyonlar izlenmelidir. Gerektiğinde semptomatik tedavi ve destekleyici bakım sağlanmalıdır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?