BRAVELLE 75 IU SC enj. çöz. haz. için toz içeren 5 flakon ve çözücü içeren 5 ampül Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BRAVELLE kadınlarda aşağıdaki klinik durumlarda infertilite tedavisinde endikedir:

•    Klomifen sitrat tedavisine yanıtsız olan kadınlarda polikistik över hastalığı (PCOD) dahil, anovülasyon,

•    Yardımlı üreme teknikleri (ART), örn. in vitro fertilizasyon/embriyo transferi (IVF), gamet intra-fallopian transfer (GIFT) ve intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) için çok sayıda folikül büyümesini uyarma amaçlı kontrollü över hiperstimülasyonu.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

BRAVELLE tedavisi, fertilite sorunlarının tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetiminde başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Överlerin eksojen gonadotropinlere verdikleri yanıtta büyük ölçüde bireyler arası değişiklik söz konusudur. Bu durum standart bir doz uygulama şeması oluşturmayı imkânsızlaştırmaktadır. Dozaj bu nedenle, överlerin verdiği yanıt temelinde bireysel olarak uyarlanmalıdır. Bu da över yanıtının tek başına ultrasonografiyle ya da tercihen östradiol düzeyleriyle beraber izlenmesini gerektirmektedir. BRAVELLE tek başına ya da bir gonadotropin serbestleyici hormon (GnRH) agonisti veya antagonisti ile birlikte verilebilir. Bu endikasyonda BRAVELLE’in GnRH antagonistleriyle beraber kullanımıyla ilgili klinik deney yoktur. Dozaj ve tedavi süresine yönelik tavsiyeler, uygulanan gerçek tedavi protokolüne bağlı olarak değişebilir.

BRAVELLE ile yapılan klinik çalışmalar her iki endikasyonda da bir tedavi siklusu esasına dayanmaktadır.

Anovülasyonlu kadınlar (PCOD dahil)

BRAVELLE tedavisinin amacı tek bir Graaf folikülünün gelişmesini ve insan koryonik gonadotropini (hCG) uygulamasından sonra oositin serbestleşmesini sağlamaktır.

BRAVELLE tedavisi menstrüel siklusun ilk 7 günü içinde başlatılmalıdır. Başlangıçta önerilen BRAVELLE dozu günlük 75-150 IU’dur ve bu doza en az 7 gün süreyle devam edilmelidir. Bundan sonraki dozlar, klinik izleme sonuçlarına bağlı olarak (sadece över ultrasonu ya da birlikte östradiol düzeyleri ölçümü), alınan bireysel hasta yanıtı doğrultusunda uyarlanmalıdır. Doz ayarlamaları her 7 günde birden daha sık yapılmamalıdır. Önerilen doz artışı, her defasında 37,5 IU’dur ve 75 IU’yu aşmamalıdır. Maksimum günlük doz 225 IU’dan daha yüksek olmamalıdır. Eğer hasta 4 haftalık tedaviyle yeterli yanıt vermede başarısız olmuşsa, o siklustan vazgeçilmelidir.

Optimal bir yanıt alındığında, son BRAVELLE enjeksiyonundan 1 gün sonra bir kez 5.000 ile 10.000 IU hCG enjeksiyonu verilmelidir. Hastaya hCG enjeksiyon günü ve ertesi gün koitusa girmesi önerilir. Buna alternatif olarak, intrauterin inseminasyon (IUI) uygulanabilir. Hastalar hCG uygulandıktan sonra en az 2 hafta yakından izlenmelidir Eğer BRAVELLE ile aşırı bir yanıt alınmış ise tedavi sonlandırılmalı, hCG enjeksiyonu yapılmamalı (bkz. Bölüm 4.4) ve hasta bir sonraki menstrüasyon kanaması başlayana kadar kontrasepsiyon yöntemi uygulamalı veya koitustan uzak durmalıdır.

Yardımlı üreme teknikleri (ART) için çok sayıda folikül büyümesini uyarma amaçlı kontrollü över hiperstimülasyonu

BRAVELLE ile yürütülen ve GnRH agonistleriyle downregülasyon uygulanan klinik araştırmalar doğrultusunda, BRAVELLE tedavisi, agonist tedavisi başladıktan yaklaşık 2 hafta sonra başlatılmalıdır. Tavsiye edilen BRAVELLE başlangıç dozu, tedavinin en az ilk beş günü için, günde 150-225 IU’dur. Bundan sonraki dozlar, klinik izleme sonuçlarına bağlı olarak (sadece över ultrasonu ya da birlikte östradiol düzeyleri ölçümü), alman bireysel hasta yanıtı doğrultusunda uyarlanmak ve doz artışları, uyarlama başına 150 IU’dan daha yüksek olmamalıdır. Günlük verilen maksimum doz günde 450 IU’yu aşmamalıdır ve pek çok vakada 12 günü aşan dozaj tavsiye edilmemektedir.

GnRH agonistleriyle downregülasyon içermeyen protokollerde, BRAVELLE tedavisi, menstrüel siklusun 2 ya da 3. günü başlatılmalıdır. Yukarıda GnRH agonistleriyle dovvnregülasyon uygulamasında önerilen doz aralıkları ve uygulama rejimlerinin kullanılması tavsiye edilir.

İdeal bir yanıt elde edildiğinde, oosit toplama hazırlığı amacıyla son foliküler olgunlaşmayı indüklemek için, en fazla 10.000 IU olmak üzere tek bir hCG enjeksiyonu yapılmalıdır. Hastalar hCG uygulamasından sonra en az 2 hafta yakından izlenmelidir. Eğer BRAVELLE ile aşırı bir yanıt alınmış ise tedavi sonlandırılmalı, hCG enjeksiyonu yapılmamalı (bkz. Bölüm 4.4) ve hasta bir sonraki menstrüasyon kanaması başlayana kadar bariyer kontrasepsiyon yöntemi uygulamalı veya koitustan uzak durmalıdır.

Uygulama şekli:

BRAVELLE kutusunda sunulan çözücü ile sulandırılarak hazırlandıktan sonra subkütan (S.C.) yoldan enjekte edilerek uygulanır. Toz kullanımdan hemen önce sulandırılmalıdır. Büyük hacimlerde enjeksiyondan kaçınmak amacıyla, sunulan 1 ml Tik çözücü ile 6 flakona kadar toz sulandırılarak hazırlanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon: Geçerli değildir.

Geriyatrik popülasyon: Geçerli değildir.

Kullanım için hazırlama

BRAVELLE yalnızca ambalaj içinde bulunan çözücü ile sulandırılarak hazırlanmalıdır. Hazırlama iğnesi enjektöre takılır. Çözücü ampul içeriğinin tamamı çekilir ve toz içeren flakona aktarılır. Toz 2 dakika içinde çözünerek berrak bir çözelti oluşturmalıdır. Eğer olmazsa, berrak hale gelinceye kadar, flakonu hafif hareketlerle döndürünüz. Aşın çalkalamadan kaçınılmalıdır.

Sulandırıldıktan sonra çözelti, uygulanmadan önce Ferring’in menotropin (hpHMG) içeren ürünü ile karıştırılabilir.

Eğer gerekiyorsa, reçete edilen doza ulaşıncaya kadar, çözelti enjektöre tekrar çekilerek bir sonraki toz flakonuna enjekte edilir. Bir çözücü ampul ile 6 flakona (450 IU) kadar toz çözündürülebilir.

Reçete edilen doza ulaşıldığında, flakondaki çözelti enjektöre çekilir, enjektör iğnesi değiştirilerek subkütan iğne takılır ve derhal uygulanır.

Sulandırılarak hazırlanmış çözelti, eğer partikül içeriyorsa ya da berrak değilse enjekte edilmemelidir.

BRAVELLE sulandırıldıktan hemen sonra uygulanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

BRAVELLE aşağıdaki tabloların bulunduğu kadınlarda kontrendikedir:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Etiyoloj isi bilinmeyen j inekoloj ik kanama

Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık

Aşağıdaki durumlarda tedavi sonucunun olumlu olması beklenmemektedir ve bu nedenle BRAYELLE uygulanmamalıdır.

Primer över yetmezliği

Över kistleri ya da polikistik över hastalığı dışında bir nedenden dolayı büyümüş överler Cinsel organlarda gebelik ile bağdaşmayan malformasyonlar Uterusta gebelik ile bağdaşmayan fıbroid tümör

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BRAVELLE, hafiften şiddetliye kadar yan etkilere yol açabilen güçlü bir gonadotropik bir maddedir ve yalnızca infertilite sorunları ve bunların tedavilerini oldukça iyi bilen hekimler tarafından kullanılmalıdır.

Gonadotropin tedavisi, doktorlar ve yardımcı sağlık personelinin belirli bir zaman ayırmalarının yanı sıra uygun izleme araç ve gereçlerinin de var olmasını gerektirir. Kadınlarda BRAVELLE’in güvenilir ve etkili kullanımı över yanıtının ultrason ya da tercihen ultrason ve serum östradiol düzeyleri ölçümü kombinasyonuyla düzenli bir şekilde izlenmesi için doktor vizitlerini gerektirir. FSH uygulamasına alınan yanıtta önemli ölçüde hastalar-arası değişiklik söz konusudur ve bazı hastalarda istenilen yanıt alınamaz. Tedavinin amacına yönelik, etkili olan en düşük doz kullanılmalıdır.

BRAVELLE’e tekrar maruz kalma klinik deneylerde araştırılmamıştır.

İlk BRAVELLE enjeksiyonu, doğrudan tıbbi denetim altında uygulanmalıdır.

Tedaviye başlamadan önce, çiftin infertilite sorunu gereğince değerlendirilmeli ve gebelik için varsayılabilecek kontrendikasyonlar incelenmelidir. Özellikle de, hastalar hipotiroidizm, adrenokortikal yetmezlik, hiperprolaktinemi ve hipofizer ya da hipotalamik tümörler yönüyle değerlendirilmeli ve gerekli spesifik tedavi uygulanmalıdır.

Gerek anovulatuar infertilite tedavisi, gerekse ART prosedürleri kapsamında foliküler büyümenin uyarılması işlemi uygulanan hastalarda, överlerde büyüme ya da hiperstimülasyon gelişebilir. Tavsiye edilen BRAVELLE dozajı ve uygulama rejimine sadık kalınması ve tedavinin özenli bir şekilde izlenmesi, bu türlü olayların insidansmı en aza indirecektir. Folikül büyümesi ve olgunlaşması indekslerinin derhal yorumlanabilmesi, ilgili testlerin yorumlanmasında deneyimli bir doktor gerektirir.

Över hiperstimülasyon sendromu (OHSS)

OHSS komplike olmayan över büyümesinden ayrı, farklı bir tıbbi olaydır. OHSS kendisini artan şiddet derecelerinde gösterebilen bir sendromdur. Belirgin över büyümesi, yüksek serum seks steroidleri ve vasküler permeabilite artışından oluşur. Permeabilite artışı, periton, plevra ve ender olarak perikard boşluklarında sıvı birikimiyle sonuçlanabilir.

Şiddetli OHSS olgularında şu semptomlar gözlenebilir; abdominal ağrı, abdominal distansiyon, överlerde ileri derecede büyüme, kilo alma, dispne, oligüri ve bulantı, kusma, diyare    gibi    gastrointestinal    semptomlar. Klinik değerlendirmede hipovolemi,

hemokonsantrasyon, elektrolit dengesizlikleri, asit, hemoperiton, plevral efüzyon, hidrotoraks, akut pulmoner distres ve tromboembolik olaylar açığa çıkabilir.

Gonadotropin tedavisine karşı alınan aşırı över yanıtı, ovülasyonu tetiklemek üzere hCG uygulanmadığı sürece, ender olarak OHSS’ye yol açar. Bu nedenle över hiperstimülasyonu durumunda, hCG uygulamasını durdurmak ve hastaya en az 4 gün süreyle koitustan kaçınmasını ya da bariyer yöntemlerini kullanmasını tavsiye etmek akılcı bir yaklaşım olacaktır. OHSS hızla ilerleyebilir (24 saat ile birkaç gün içerisinde) ve ciddi bir tıbbi olay haline gelebilir, bu nedenle hastalar hCG uygulamasından sonra en az iki hafta süreyle izlenmelidir.

Tavsiye edilen BRAVELLE dozajına, uygulama rejimine bağlı kalınması ve tedavinin özenle izlenmesi, över hiperstimülasyonu ve çoklu gebelik insidanslarım en aza indirecektir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). ART’de ovülasyondan önce bütün foliküllerin aspire edilmesi, hiperstimülasyon oluşumunu azaltabilir.

Gebelik gelişmesi durumunda OHSS daha şiddetli olabilir ve daha uzun sürebilir. OHSS en büyük sıklıkla hormon tedavisi bittikten sonra ortaya çıkar ve en yüksek şiddetine tedaviyi izleyen yedi ile on gün civarında ulaşır. OHSS sıklıkla, menstrüasyonun başlamasıyla spontan olarak geriler.

Şiddetli OHSS ortaya çıkarsa, eğer halen devam ediyorsa gonadotropin tedavisi durdurulmalı ve hasta hospitalize edilerek spesifik OHSS tedavisi başlatılmalıdır.

Bu sendrom polikistik över hastalarında daha yüksek bir insidansta ortaya çıkmaktadır.

Çoklu gebelik

Çoklu gebelik, özellikle de yüksek sayılarda olanları, yüksek bir matemal ve perinatal risk taşır.

Gonadotropinlerle ovülasyon indüksiyonu yapılan kadınlarda çoklu gebelik insidansı, doğal konsepsiyona kıyasla yüksektir. Çoklu konsepsiyonların büyük bir kısmı ikizdir. Çoklu gebelik riskini en aza indirmek için, över yanıtının dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

ART prosedürlerinin uygulandığı kadınlarda çoklu gebelik riski esas olarak, yerleştirilen embriyo sayısına, bunların kalitesine ve hastanın yaşma bağlıdır.

Hastalara tedaviye başlamadan önce çoklu doğum riski potansiyeli anlatılmalıdır.

Gebelik hasarı

Erken dönemli düşük ya da abortus sonucunda gebelik kaybı insidansı, normal popülasyona göre, ART prosedürleri için folikül büyümesi stimüle edilen hastalarda daha yüksektir.

Dış gebelik

Öyküsünde tüp hastalığı olan kadınlar, gebelik spontan konsepsiyon yoluyla ya da fertilite tedavisiyle elde edilmiş olsun, dış gebelik riski taşırlar. IVF’ten sonra dış gebelik prevalansının %2 ile 5 olduğu bildirilirken, genel popülasyonda %1 ile 1.5 olduğu bildirilmektedir.

Üreme sistemi neoplazmaları

İnfertilite tedavisi için çok ilaçlı rejimlerin uygulandığı kadınlarda, överler ya da üreme sisteminin başka organlarında hem benign hem de malign neoplazma raporları vardır. İnfertil kadınlarda gonadotropin tedavisinin, bu tümörlere yönelik bazal riski artırıp artırmadığı henüz belirlenmemiştir.

Konjenital malformasyonlar

ART’den sonra konjenital malformasyonların prevalansı, spontan konsepsiyonlardan sonra olandan biraz daha yüksek olabilir. Bunun parental özelliklerdeki farklılıklara (örn. anne yaşı, sperm özellikleri) ve çoklu gebeliklere bağlı olduğu düşünülmektedir.

Tromboembolik olaylar

Kişisel ya da aile öyküsü, şiddetli obezite (vücut kütle indeksi >30 kg/m2) veya trombofıli gibi tromboembolik olaylara yönelik genel kabul gören risk faktörlerine sahip kadınlarda, gonadotropin tedavisi sırasında ya da tedaviden sonra venöz veya arteriyel tromboembolik olay riski artabilir. Bu gibi kadınlarda, gonadotropin uygulamasının yararları, risklerine karşı değerlendirilmelidir. Ancak bizzat gebeliğin de, tromboembolik olay riskini artırdığı unutulmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her flakonda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum içerir; sodyum miktarına bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

BRAVELLE laktoz içerir. Ancak kullanım yolu nedeni ile herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5    Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

BRAVELLE ile insanlarda ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Kontrollü klinik deneyim bulunmamakla birlikte, eş-zamanlı BRAVELLE ve klomifen sitrat uygulamasının foliküler yanıtı kuvvetlendirebileceği beklenmektedir. Hipofızin duyarsızlaştırılması işleminde GnRH agonisti kullanılırken, yeterli foliküler yanıtın sağlanabilmesi için daha yüksek dozlarda BRAVELLE gerekli olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon: Geçerli değildir.

4.6    Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Geçerli değildir.

Gebelik dönemi

BRAVELLE gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Gonadotropinlerin klinikte över hiperstimülasyonu için kullanımlarına ilişkin, günümüze değin herhangi bir teratojenite kuşkusu bulunmamaktadır. Gebelikte ilaç temasına yönelik veriler yetersizdir. Hayvan deneylerinde teratojenik etkiler açığa çıkarılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Laktasyondaki kadınlarda BRAVELLE kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Geçerli değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkileri konusunda herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Ancak BRAVELLE’in hastanın araç ve makine kullanma becerilerini etkilemesi pek olası değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik araştırmalarda BRAVELLE ile tedavi sırasında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları, hastaların %10’unda meydana gelen baş ağrısı ve karın ağrısı, hastaların %5 ila 9’unda ortaya çıkan mide bulantısı, vajinal kanama, OHSS ve karın şişkinliğidir. Aşağıdaki tabloda, klinik araştırmalarda advers ilaç reaksiyonları sistem organ sınıfları ve sıklıklarına göre BRAVELLE ile tedavi edilen hastaların %l’inden fazlasında ortaya çıkan advers olayları göstermektedir. İstenmeyen etkiler aşağıdaki sınıflama kullanılarak sıklık gruplarına ayrılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonları, nazofarenjit

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Vasküler bozukluklar

Yaygın: Sıcak basması

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Abdominal ağrı

Yaygın: Mide bulantısı, kusma, abdominal şişkinlik, abdominal rahatsızlık, diyare, kabızlık

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Döküntü

Kas ve iskelet ile bağdokusu bozuklukları

Yaygın: Kas spazmları

Üreme sistemi ve göğüs bozuklukları

Yaygın: Vajinal kanama, OHSS, pelvik ağrı, göğüs hassasiyeti, vajinal akıntı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Ağrı, enjeksiyon bölgesi ağrısı ve reaksiyonları (kızarıklık, yaralanma, şişme ve/veya kaşıntı)

OHSS’nin nadir komplikasyonu ile ilgili olarak, venöz tromboembolik olaylar ve över torsiyonu meydana gelebilir.

Gonadotropin preparatlarının kullanımıyla alerjik, lokal ya da genel cilt reaksiyonları ve gecikmiş türde aşırı duyarlılık bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımının etkileri bilinmemektedir; ancak över hiperstimülasyon sendromunun gelişmesi beklenebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.