3.   FARMASÖTİK FORMU

Uzatılmış salımlı tablet.

Beyaz ile beyaza yakın renkte, kaplı, kenarları eğimli, dairesel şekilli tabletler.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BUPRAPAN, majör depresif atakların tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Yetişkinler:

Önerilen başlangıç dozu, günde bir defa 150 miligramdır. Klinik çalışmalarda optimal bir doz belirlenmemiştir. Bu dozun 4 hafta kullanılmasından sonra düzelme sağlanamazsa doz, günde bir defa 300 miligrama yükseltilebilir. Ardı ardına kullanılan dozlar arasında en az 24 saat bulunmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Bupropiyonun etkisinin, tedaviye başlanmasından 14 gün sonra başladığı bildirilmiştir. Bütün antidepresan ilaçlarda olduğu gibi BUPRAPAN tedavisinde de tam antidepresan etki tedaviye haftalarca devam edilinceye kadar belirgin olmayabilir.

İdame tedavisi:

Depresyon tedavisi için, akut depresyon ataklarında antidepresan ilaç tedavisine 6 ay veya daha uzun süre devam edilmesi gerektiği, genellikle kabul edilir. Bupropiyonun 1 yıla kadar uzun süreli tedavide etkili olduğu gösterilmiştir.

BUPRAPAN tedavisinin kesilmesi:

BUPRAPAN ile yapılan klinik çalışmalarda, (değerlendirme ölçekleri yerine spontan bildirilen olaylar olarak belirlenen) ilaç kesilme reaksiyonları gözlenmemiştir. Buna karşın, tedaviye son verileceği zaman kademeli doz azaltımı düşünülebilir. Bupropiyon, katekolaminlerin nöronal geri alımının seçici bir inhibitörüdür ve bir geri tepme etkisi veya ilacı bırakma reaksiyonları olasılık dışı bırakılamaz.

Uygulama şekli:

BUPRAPAN tablet, bütün olarak yutulmalıdır. Nöbetler dahil olmak üzere advers olay riskinde artışa neden olabileceğinden tabletler kesilmemeli, ezilmemeli ya da çiğnenmemelidir.

BUPRAPAN tablet, aç ya da tok karnına alınabilir.

Uykusuzluk, çok sık görülen, ancak çoğu zaman geçici bir advers olaydır. Günlük dozların, yatarken alınmasından kaçınılması (dozlar arasında en az 24 saat bulunması koşuluyla) veya klinik bakımdan dozun azaltılması, uykusuzluğun azalmasını sağlayabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bupropiyon ve aktif metabolitleri normale kıyasla daha fazla birikebileceğinden, önerilen doz günde bir defa 150 mg'dır (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, farmakokinetikteki değişkenlik daha yüksek olduğundan, önerilen doz günde bir defa 150 mg'dır. BUPRAPAN, şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlar:

Majör depresif bozukluğu ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuklarda ve adolesanlarda antidepresan ilaç tedavisi, intihar düşüncesinde ve davranışında artış riski ile ilişkilidir.

BUPRAPAN, çocuklarda veya 18 yaşından küçük adolesanlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). BUPRAPAN'ın 18 yaşından küçük hastalardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda etkililik belirsizdir. Bir klinik çalışmada, yaşlı kişiler yetişkinlerle aynı doz rejimini takip etmiştir. Bazı yaşlı hastalarda duyarlılığın daha fazla olacağı göz ardı edilemez.

4.3. Kontrendikasyonlar

BUPRAPAN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Bupropiyona veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan

hastalarda (bkz. Bölüm 6.1),

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nöbetler:

Bupropiyon tedavisine doza bağlı nöbet riski eşlik ettiğinden, modifiye salımlı bupropiyon tabletlerinde önerilen doz aşılmamalıdır. Günde 450 miligrama varan dozların kullanıldığı klinik çalışmalar sırasında modifiye salımlı bupropiyon tedavisine eşlik ettiği bildirilen tüm nöbet insidansı yaklaşık % 0,1'dir.

BUPRAPAN tedavisine eşlik eden nöbet riski; nöbet eşiğini düşüren, nöbetlere zemin hazırlayan risk faktörlerinin varlığında artar. Bu bakımdan BUPRAPAN, nöbet eşiğinin düşmesine zemin hazırlayan bir veya birkaç durumun mevcut olduğu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Bütün hastalar, aşağıdakiler de dahil olmak üzere, nöbetlere zemin hazırlayan risk faktörlerinin mevcut olup olmadığı konusunda değerlendirilmelidir:

Nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçların (antipsikotikler, antidepresanlar, sıtma tedavisi ilaçları, tramadol, teofilin, sistemik steroidler, kinolonlar ve sedatif etkisi olan antihistaminikler) BUPRAPAN ile birlikte kullanılması

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz A ve B inhibitörleri, bupropiyondan farklı bir mekanizma ile katekolaminerjik yolakları da etkilediğinden, BUPRAPAN ve monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOİ) eş zamanlı kullanımı, istenmeyen etkilerin olasılığını artırabileceğinden, kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). İrreversibl MAOİ'lerin kullanımının sonlandırılması ile BUPRAPAN ile tedavinin başlaması arasında en az 14 günlük bir zaman geçmesi gerekir. Reversibl MAOİ'ler için 24 saatlik bir periyot yeterlidir.

Bupropiyonun diğer ilaçlar üzerinde etkisi

Bupropiyon ve ana metaboliti olan hidroksibupropiyon CYP2D6 izoenzimi tarafından metabolize edilmeseler de bu izoenzimin yolağını inhibe ederler. Sağlıklı gönüllülerde bupropiyon ve desipraminin birlikte kullanımı CYP2D6 izoenziminin aşırı metabolizörü olarak

bilinir ve bu durum desipraminin Cve AUC değerlerinde artışa sebep olur (2 ila 5 kat).

CYP2D6'nin inhibisyonu son bupropiyon dozunun ardından en az 7 gün devam etmiştir.

Ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan dar terapötik indeksli tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanım, eş zamanlı kullanılacak olan tıbbi ürünün doz aralığının alt limiti ile başlatılmalıdır. Bu tıbbi ürünler bazı antidepresanları (örneğin; desipramin, imipramin), antipsikotikleri (örneğin; risperidon, tiyoridazin), beta blokörleri (örneğin, metoprolol), selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve Tip 1C antiaritmikleri (örneğin; propafenon, flekainit) içerir. BUPRAPAN, halihazırda bu tip bir ürünü kullanan bir hastanın tedavi rejimine ekleniyorsa, orijinal tıbbi ürünün dozunun düşürülmesi gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu durumlarda, BUPRAPAN ile tedavinin beklenen faydaları, potansiyel risklerine karşı dikkatle değerlendirilmelidir.

BUPRAPAN ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) gibi bir serotonerjik ajan birlikte kullanıldığında, potansiyel olarak yaşamı tehdit edici bir durum olan serotonin sendromu pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Etkililik için CYP2D6 aracılı metabolik aktivasyona gerek duyan ilaçlar (örneğin, tamoksifen), bupropiyon gibi CYP2D6 inhibitörleri ile eşzamanlı uygulandığında etkinliklerinde azalma gözlenebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Bir selektif geri alım inhibitörü olan sitalopram primer olarak CYP2D6 üzerinden metabolize olmamakla birlikte, bir çalışmada bupropiyon sitalopramın Cve AUC ölçümlerini sırasıyla

%30 ve %40 oranda arttırmıştır.

Bupropiyonun digoksin ile eş zamanlı uygulanması digoksin seviyelerini azaltabilir. Bir çapraz çalışma karşılaştırmasına göre, sağlıklı gönüllülerde digoksin AUC 0-24 saat değerleri düşmüş ve renal klerens artmıştır. Klinisyenler, bupropiyon tedavisi sonlandırıldığında digoksin seviyelerinin artabileceğinin farkında olmalı ve olası digoksin toksisitesine karşı hasta takip edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin bupropiyon üzerindeki etkisi:

Bupropiyon, primer olarak sitokrom P450 CYP2B6 yoluyla temel aktif metaboliti hidroksibupropiyona metabolize edilir (bkz. Bölüm 5.2). Bupropiyon metabolizmasını CYP2B6 izoenzimi yoluyla etkileyebilecek tıbbi ürünlerin (örneğin, CYP2B6 substratları olan siklofosfamid, ifosfamid ve CYP2B6 inhibitörleri olan orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel) eş zamanlı kullanılması, bupropiyon plazma seviyelerinde yükselme ve aktif metabolit hidroksibupropiyon seviyelerinde azalma ile sonuçlanabilir. Bupropiyon metabolizmasının CYP2B6 enzimi yoluyla inhibe olmasının klinik sonuçları ve bupropiyon-hidroksibupropiyon oranındaki bağlantılı değişiklikler bilinmemektedir.

Bupropiyon büyük ölçüde metabolize edildiğinden, metabolizmayı indüklediği (örneğin; karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, ritonavir, efavirenz) ya da inhibe ettiği (örneğin, valproat) bilinen ilaçlarla eş zamanlı uygulama için, ilacın klinik etkililiğini veya güvenliliğini etkileyebileceğinden, dikkatli olunmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir dizi çalışmada, ritonavir (günde iki kez 100 mg veya günde iki kez 600 mg) veya 100 mg ritonavire ek olarak günde iki kez 400 mg lopinavir kullanımı, doza bağlı biçimde bupropiyon ve major metabolitlerine maruziyeti yaklaşık %20 ila %80 oranında azaltmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Benzer şekilde, iki hafta süreyle günde bir kez 600 mg dozunda uygulanan efavirenz, bupropiyon maruziyetini yaklaşık %55 oranında azaltmıştır. Azalmış maruziyetin klinik sonuçları net olmamakla birlikte majör depresyon tedavisinde etkililiğin azalmasını içerebilir. Bupropiyon ile birlikte bu ilaçlardan herhangi birini kullanan hastalarda, bupropiyon için önerilen maksimum doz aşılmadan, bupropiyon dozunun arttırılması gerekebilir.

Diğer etkileşim bilgileri:

Levodopa veya amantadin kullanan hastalarda eşzamanlı olarak BUPRAPAN kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Sınırlı klinik veriler, levodopa veya amantadin ile eşzamanlı olarak bupropiyon kullanan hastalarda istenmeyen etki insidansının daha yüksek olduğunu düşündürmektedir (örneğin; bulantı, kusma ve nöropsikiyatrik olaylar. Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik veriler bupropiyon ve alkol arasında bir farmakokinetik etkileşim tanımlamasa da, bupropiyon tedavisi sırasında alkol tüketen hastalarda seyrek şekilde advers nöropsikiyatrik olaylar veya azalan alkol toleransı bildirilmiştir. BUPRAPAN tedavisi sırasında alkol tüketimi minimuma indirilmeli veya kullanılmamalıdır.

Bupropiyon ve eş zamanlı uygulanan benzodiyazepinlere ait farmakokinetik çalışmalar bulunmamaktadır. İn vitro metabolik yolaklara göre bu tip bir etkileşime dair bir dayanak bulunmamaktadır. Bupropiyonun sağlıklı gönüllülerde diazepam ile eş zamanlı uygulanmasının ardından, diazepamın tek başına uygulanmasına kıyasla, daha az sedasyon olmuştur.

Bupropiyonun antidepresanlarla (desipramin ve sitalopram dışında), benzodiyazepinlerle (diazepam dışında) veya nöroleptiklerle kombinasyonunun sistematik bir değerlendirmesi bulunmamaktadır. St. John's Wort ile de sınırlı klinik deneyim bulunmaktadır.

BUPRAPAN ve nikotin transdermal sistemlerinin (NTS) birlikte kullanılması kan basıncının

yükselmesine neden olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): BUPRAPAN'ın insanlarda gebelik döneminde kullanımının güvenliliği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların BUPRAPAN kullandıkları süre boyunca uygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılması önerilir.

Gebelik dönemi:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yonelik potansiyel risk bilinmemektedir.

BUPRAPAN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Annenin gebeliğin ilk trimesterinde bupropiyona maruziyeti sonrasına ait gebelik dönemi verileri için yapılan bazı epidemiyolojik çalışmalarda, özellikle ventriküler septal bozukluğu ve sol ventriküler çıkış yolu bozukluğu olmak üzere, belirli konjenital kardiyovasküler malformasyonların riskinde artış bildirilmiştir. Bu bulgular çalışmalar arasında tutarlı değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, insanlarda reprodüktif toksisite için doğrudan veya dolaylı zararlı bir etki göstermemiştir. BUPRAPAN, annenin klinik durumunun bupropiyon ile tedavi gerektirdiği ve alternatif tedavi seçeneği bulunmadığı durumlar dışında gebelik süresince kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Bupropiyon ve metabolitleri insanlarda anne sütüne geçer. Emzirmenin veya BUPRAPAN tedavisinin kesilmesine yönelik karar, emzirmenin yenidoğan bebeğe ve BUPRAPAN tedavisinin anneye olan faydaları göz önünde bulundurularak alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Bupropiyonun insan üreme yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili bir veri bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde yapılan bir üreme çalışmasında bozulmuş fertilite ile ilgili herhangi bir bulgu görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Merkezi sinir sisteminde etkili diğer ilaçlar gibi bupropiyon da yargı veya motor ve kognitif beceriler gerektiren fonksiyonların yerine getirilme yeteneğini etkileyebilir. Bu nedenle, hastalar BUPRAPAN tedavisinin performanslarını olumsuz etkilemediğinden emin oluncaya kadar araç veya makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik deneyimlerden elde edilen istenmeyen etkiler, sistemik organ sınıflarına ve sıklıklarına göre aşağıda listelenmiştir.

İstenmeyen etkiler, aşağıdaki başlıklar altında sıralanmıştır: Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100),seyrek (≥ 1/10,000 ila < 1/1000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anemi, lökopeni ve trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları*

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin, ürtiker)

Çok seyrek: Anjiyoödem, dispne/bronkospazm ve anafilaktik şok dahil, daha şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları. Deri döküntüsüyle ilişkili artralji, miyalji, ateş ve gecikmiş aşırı duyarlılık izlenimi veren diğer semptomlar bildirilmiştir. Bu semptomlar serum hastalığını andırabilir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksia

Yaygın olmayan: Kilo kaybı

Çok seyrek: Kan glukoz bozuklukları

Bilinmiyor: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıkları

Çok yaygın: İnsomnia (bkz. Bölüm 4.2) Yaygın: Ajitasyon, anksiyete

Yaygın olmayan: Depresyon (bkz. Bölüm 4.4), konfüzyon

Çok seyrek: Agresyon, hostilite, irrritabilite, huzursuzluk, hallüsinasyonlar, kabuslar dahil anormal rüyalar, depersonalizasyon, delüzyonlar, paranoid fikirler Bilinmiyor: İntihar düşünceleri ve intihar davranışları***, psikoz

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Tremor, sersemlik (dizziness), tat duyusu bozuklukları

Yaygın olmayan: Konsantrasyon bozukluğu

Seyrek: Nöbetler (bkz. dipnot)**

Çok seyrek: Distoni, ataksi, Parkinsonizm, inkoordinasyon, bellek bozukluğu, parestezi,

senkop

Bilinmiyor: Serotonin sendromu****

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları Yaygın olmayan: Taşikardi Çok seyrek: Palpitasyonlar

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Kan basıncının (bazen şiddetle) yükselmesi, deride kızarma

Çok seyrek: Vazodilatasyon, postüral hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruması, bulantı ve kusma dahil gastrointestinal semptomlar/belirtiler Yaygın: Karın ağrısı, kabızlık

Hepatobiliyer hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde yükselme, sarılık, hepatit

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları*

Yaygın: Deri döküntüsü, kaşıntı, terleme

Çok seyrek: Eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu, sedef hastalığının (psoriasis) alevlenmesi

Bilinmiyor: Kötüleşen sistemik lupus eritematozus sendromu, kutanöz lupus eritematozusu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Seğirme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Sık idrara çıkma ve/veya idrar retansiyonu, üriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş, göğüs ağrısı, asteni

*Aşırı duyarlılık kendisini deri reaksiyonları şeklinde gösterebilir. Bkz. “Bağışıklık sistemi hastalıklarıâ€� ve “Deri ve deri altı dokusu hastalıklarıâ€�

**Nöbetlerin insidansı yaklaşık %0,1 (1/1.000)'dir. Bazı vakalarda post-iktal konfüzyonla veya bellek bozukluğuyla sonuçlanabilen generalize tonik-klonik nöbetler, en sık görülen nöbet tipidir (bkz. Bölüm 4).

***Bupropiyon tedavisi sırasında veya tedavinin erken dönemde bırakılmasından sonra intihar düşüncesi ve intihar davranışı vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

****Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) gibi bir serotonerjik tıbbi ürün ve bupropiyon arasındaki etkileşimin bir sonucu olarak serotonin sendromu gelişebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Maksimal terapötik dozun 10 katını aşan dozların akut olarak alındığı bildirilmiştir. Doz aşımı; Bölüm 4.8'de listelenen olayların yanı sıra uyuşukluk, bilinç kaybı ve/veya QRS uzaması dahil iletim bozuklukları, aritmiler ve taşikardi gibi elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri şeklinde belirtilere/semptomlara da neden olmuştur. Genellikle QRS uzaması ve artmış kalp ritmi ile birlikte görülen QTc uzaması da raporlanmıştır. Doz aşımı gerçekleşen hastaların neredeyse tümü, geride araz bırakmaksızın iyileşmiştir ama doz aşımının çok yüksek miktarlarda gerçekleştiği ender hastalarda bupropiyona eşlik eden ölüm bildirilmiştir. Ek olarak, serotonin sendromu da bildirilmiştir.

Tedavi:

Doz aşımında hastanın hastaneye yatırılması önerilir. EKG ve vital belirtiler izlenmelidir.

Yeterli bir hava yolu, oksijenlenme ve ventilasyon sağlanmalıdır. Aktif kömür kullanılması da önerilmektedir. Bupropiyonun spesifik antidotu bulunmamaktadır. İleri müdahaleler klinik endikasyona uygun olarak yapılmalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar

ATC kodu: N06 AX12

Etki mekanizması:

Bupropiyon, katekolaminlerin (noradrenalin ve dopamin) nöronal geri alımını selektif olarak inhibe eder; indolaminlerin (serotonin) geri alınımı üzerinde minimal etkiye sahiptir ve monoamin oksidazı inhibe etmez.

Antidepresan olarak bupropiyonun etki mekanizması bilinmemektedir ancak bu etkinin noradrenerjik ve/veya dopaminerjik mekanizmalar aracılığıyla gerçekleştiği tahmin edilmektedir.

Klinik etkililik:

Bupropiyonun antidepresan aktivitesi, majör depresif bozukluğu (MDB) olan toplamda 1155 BUPROPİYON XL hastası ve 1868 BUPROPİYON SR hastasını içeren bir klinik programda araştırılmıştır. 3'ü AB'de 300 mg/güne varan dozlarda ve 4'ü ABD'de 450 mg/gün'e varan

esnek bir doz aralığında olmak üzere, toplamda 7 çalışmada BUPROPİYON XL'in etkililiği incelenmiştir. Buna ilaveten, BUPROPİYON SR ile MDB'de yürütülen 9 çalışmanın BUPROPİYON XL'nin (günde bir kez) BUPROPİYON SR (günde iki kez) tablete biyoeşdeğerliğinde destekleyici olduğu kabul edilmektedir.

BUPROPİYON XL, 150-300 mg aralığında dozların kullanıldığı birebir aynı iki çalışmanın birinde Montgomery Asberg Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde (MADRS) toplam skorundaki iyileşme ile ölçüldüğü üzere plaseboya karşı istatistiksel üstünlük göstermiştir. Yanıt ve remisyon oranları da plaseboya kıyasla BUPROPİYON XL ile istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha yüksektir. Yaşlı hastalarda yürütülen üçüncü bir çalışmada, plaseboya kıyasla istatistiksel üstünlük birincil parametre olan MADRS'deki başlangıca göre ortalama değişiklikte (ileri taşınan son gözlem noktası) sağlanamamış olsa da ikincil bir analizde (gözlenen vaka) istatistiksel olarak anlamlı etkiler görülmüştür.

BUPROPİYON XL (300-450 mg) ile ABD'de yürütülen 4 çalışmanın 2'sinde birincil sonlanım noktasında anlamlı fayda gösterilmiştir. İki pozitif çalışmadan biri MDB'li hastalarda plasebo kontrollü bir çalışma ve diğeri MDB'li hastalarda aktif kontrollü bir çalışmadır.

Bir relaps önleme çalışmasında, açık etiketli BUPROPİYON SR (300 mg/gün) ile 8 haftalık akut tedaviye yanıt veren hastalar 44 ilave hafta boyunca ya BUPROPİYON SR ya da plaseboya randomize edilmiştir. BUPROPİYON SR birincil sonuç ölçümünde plaseboya kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük göstermiştir (P<0,05). Etkinin 44 haftalık çift kör takip periyodu sırasında korunma insidansı BUPROPİYON SR ve plasebo için sırasıyla %64 ve %48'dir.

Klinik güvenlilik:

Uluslararası Gebelik Kaydında ilk trimesterde bupropiyona prenatal maruziyetli gebeliklerde

prospektif olarak gözlenen kardiyak doğum kusurları oranı 9/675'tir (%1,3).

Retrospektif bir çalışmada, bupropiyona binin üzerinde ilk trimester maruziyetinde konjenital veya kardiyovasküler malformasyonlar için diğer antidepresanların kullanılmasına kıyasla daha yüksek bir oran tespit edilmemiştir.

Ulusal Doğum Kusurları Önleme Çalışmasından verilerin kullanıldığı retrospektif bir çalışmada, kendi kendine bildirilen erken gebelikte maternal bupropiyon kullanımı ve bebekte sol kalp çıkış yolu defekti görülmesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenmiştir. Maternal bupropiyon kullanımı ile kardiyal defekt veya herhangi bir kalp defekti arasında bir ilişki gözlenmemiştir.

Slone Epidemiyoloji Merkezi Doğum Kusurları Çalışmasından verilerde ilave bir analizde maternal bupropiyon kullanımı ile sol çıkış yolu defektlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış tespit edilmemiştir. Bununla birlikte, ilk trimester sırasında tek başına bupropiyon kullanımını takiben ventriküler septal defektler için istatistiksel anlamlı bir ilişki gözlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir çalışmada, plaseboya kıyasla değiştirilmiş salımlı bupropiyon tabletlerin (450 mg/gün) sabit duruma kadar 14 günlük doz uygulamasından sonra QTcF aralığında üzerinde klinik anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülere oral yoldan modifiye salımlı tablet olarak günde bir kere 300 mg bupropiyon hidroklorür uygulamasından sonra yaklaşık 160 ng/ml olan maksimum plazma konsantrasyonları (C) yaklaşık 5. saatte gözlenmektedir. Kararlı durumda, hidroksibupropiyonun Cve AUC değerleri bupropiyonun sırasıyla yaklaşık 3 ve 14 katıdır. Treohidrobupropiyonun kararlı durumdaki C'ı bupropiyonunkine benzerdir ve AUC yaklaşık 5 kat daha yüksektir; diğer yandan eritrohidrobupropiyonun plazma konsantrasyonları bupropiyonunkine benzerdir. Hidroksibupropiyonun pik plazma düzeylerine 7. saatte, eritrohidrobupropiyion ve treohidrobupropiyon için bu düzeylere 8. saatte ulaşılmaktadır. Bupropiyon ve onun aktif metabolitleri olan hidroksibupropiyonun ve treohidrobupropiyonun AUC ve Cdeğerleri, tekli dozları takiben 50-200 mg doz aralığında ve kronik doz uygulamasını takiben 300-450 mg/gün doz aralığında dozla orantılı olarak artmaktadır.

Bupropiyonun mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir. Diğer yandan üriner atılım verileri,

bupropiyon dozunun en az %87'sinin emildiğini göstermektedir.

Besinlerle birlikte alınması, değiştirilmiş salımlı bupropiyon tabletlerin emilimini önemli

ölçüde etkilemez.

Dağılım:

Bupropiyon, yaklaşık 2000 L'lik görünür dağılım hacmi ile geniş ölçüde dağılır.

Bupropiyon, hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon plazma proteinlerine orta düzeyli

bağlanma gösterir (sırasıyla %84, %77 ve %42).

Bupropiyon ve onun aktif metabolitleri insan sütüne geçmektedir. Yapılan hayvan çalışmalarında, bupropiyon ve onun aktif metabolitlerinin kan-beyin bariyerini ve plasentayı geçtiği gösterilmiştir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen Pozitron Emisyon Tomografisi çalışmalarında, bupropiyonun MSS'ye geçtiği ve striatal dopamin geri alım taşıyıcısına bağlandığı (günde iki kere 150 mg dozda yaklaşık %25) gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:

Bupropiyon insanlarda geniş kapsamlı olarak metabolize olur. Plazmada farmakolojik olarak aktif 3 metaboliti belirlenmiştir: hidroksibupropiyon ve amino alkol izomerleri, treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon. Bu metabolitler, plazma konsantrasyonları bupropiyonunki kadar yüksek ya da ondan daha yüksek olduğu zaman klinik önem taşıyabilir.

Aktif metabolitler daha sonra inaktif metabolitlere dönüşerek idrarla atılır. Bu inaktif metabolitlerin bazıları tam olarak karakterize edilmemiş olup, konjugatları da içerebilir.

İn vitro çalışmalar, bupropiyonun temel aktif metaboliti hidroksibupropiyona başlıca CYP2B6 tarafından metabolize olduğunu göstermiştir. Bu sürece CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 ve 2E1 ise daha az dahil olurlar. Treohidrobupropiyonun oluşumunda ise karbonil indirgenmesi dahil olurken, sitokrom P450 izoenzimlerinin rolü yoktur (bkz. Bölüm 4.5).

Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyonun sitokrom P450 karşısındaki inhibisyon potansiyeline ilişkin çalışma bulunmamaktadır.

Bupropiyon ve hidroksibupropiyonun her ikisi de Kdeğerleri sırasıyla 21 ve 13,3 mikromolar

olmak üzere CYP2D6 izoenziminin inhibitörüdürler.

Bupropiyonun, hayvanlarda subkronik uygulamayı takiben, kendi metabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. İnsanlarda, önerilen dozlarda 10 ila 45 gün süre ile bupropiyon kullanan hasta ya da gönüllülerde bupropiyonun veya hidroksibupropiyonun enzim indüksiyonu yaptığına dair bir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

İnsanlarda, 200 mg C-bupropiyon verilmesinden sonra radyoaktif dozun % 87'si idrarda, % 10'u feçeste belirmiştir. Bupropiyon dozunun yalnızca %0,5'inin değişikliğe uğramaksızın vücuttan atılması, bu bileşiğin vücutta geniş kapsamlı olarak metabolize edilmesiyle bağdaşan bir bulgudur. C-bupropiyon dozunun %10'undan daha azı idrarda aktif metabolit olarak saptanmıştır.

Bupropiyon hidroklorürün oral uygulamasını takiben ortalama sanal klerens yaklaşık 200

L/saat'tir ve bupropiyonun ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 20 saattir.

Hidroksibupropiyonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir. Bupropiyon ile karşılaştırıldığında, treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon için eliminasyon yarılanma ömürleri daha uzundur (sırasıyla 37 ve 33 saat) ve kararlı durum AUC değerleri sırasıyla 8 ve 1,6 kat daha yüksektir. Bupropiyon ve metabolitleri için kararlı duruma 8 gün içinde ulaşılmaktadır.

BUPRAPAN yavaş salımlı tablet kaplamaları gastrointestinal sistem geçişleri esnasında bozulmadan kalabilir ve dışkı ile atılabilirler.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Bupropiyonun ve majör metabolitlerinin eliminasyonu böbrek yetmezliği ile azalabilir Son evre böbrek yetmezliği veya orta ila şiddetli böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda sınırlı veriler bupropiyon ve/veya metabolitlerine maruziyetin arttığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Bupropiyon ve aktif metabolitlerinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, hafif ila orta şiddette siroz görülen hastalarda istatistiksel olarak anlamlı fark göstermezken bireysel hastalar arasında daha fazla değişenlik gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli hepatik sirozu olan hastalar için bupropiyon Cve AUC değerleri sağlıklı gönüllülerdeki değerlerle kıyaslandığında önemli düzeyde artmış olup (ortalama fark sırasıyla yaklaşık %70 ve 3 kat), daha değişkendir ve ortalama yarılanma ömrü de daha uzun olmuştur (yaklaşık %40 kadar). Hidroksibupropiyon için, sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, ortalama Cdaha düşükken (yaklaşık %70 kadar) ortalama AUC daha yüksek olma eğilimindedir (yaklaşık %30 kadar) ve medyan Tdaha geç (yaklaşık 20 saat kadar) ve ortalama yarılanma ömürleri daha uzundur (yaklaşık 4 kat kadar). Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon için, sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, ortalama Cdaha düşük olma eğilimindedir (yaklaşık %30 kadar) ve ortalama AUC daha yüksek olma eğilimindedir (yaklaşık %50 kadar); medyan Tdaha geçtir (yaklaşık 20 saat kadar) ve ortalama yarılanma ömrü daha uzundur (yaklaşık 2 kat kadar) (bkz. Bölüm 4.3).

Yaşlılar:

Yaşlılarda yürütülen farmakokinetik çalışmalar değişken bulgular göstermiştir. Bir tekli doz çalışması, yaşlılarda bupropiyon ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin daha genç yetişkinlerdekinden farklı olmadığını göstermiştir. Bir diğer tekli ve çoklu doz farmakokinetik çalışması bupropiyon ve metabolitlerinin birikiminin yaşlılarda daha büyük bir boyutta meydana gelebileceğini düşündürmüştür. Klinik deneyimde yaşlı ve genç hastalar arasında tolerabilitede farklar tanımlanmamıştır, ancak yaşlı hastalarda daha fazla duyarlılık göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.4).

Bupropiyonun alkol ile in vitro salımı:

In vitro testleri, yüksek alkol konsantrasyonlarında (%40'a kadar) bupropiyonun modifiye edilmiş salım formülasyonundan daha hızlı salındığını göstermiştir (2 saatte %20'ye kadar çözünmüştür) (bkz. Bölüm 4.5).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maksimum önerilen insan dozunda elde edilene benzer maruziyetlerde sıçanlarda yürütülen üreme toksisitesi çalışmaları (maruziyete ilişkin sistemik verilere dayalı olarak) fertilite, gebelik ve fetal gelişim üzerinde advers etkiler ortaya koymamıştır. mg/m2 bazında maksimum önerilen insan dozunun yedi katına kadar olan dozlar verilen tavşanlarda yürütülen üreme toksisite çalışmalarında (maruziyete ilişkin sistemik veri bulunmamaktadır), iskelet değişikliklerinde (fazladan torasik kaburgalar oluşması gibi yaygın anatomik değişikliklerin veya parmak kemiklerinin oluşumunun gecikmesi insidansında artış) hafif bir artış gözlenmiştir.

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda, insandaki terapötik dozlardan defalarca daha yüksek dozlarda bupropiyon doz ile ilişkili şu semptomlara neden olmuştur: sıçanlarda ataksi ve konvülsiyonlar; köpeklerde genel güçsüzlük, titreme ve emesis; her iki türde de letalite artışı. Hayvanlardaki görülen ve insanlarda söz konusu olmadığını bildiğimiz enzim indüksiyonu sonucu sistemik maruziyet, hayvanlarda ve önerilen en yüksek dozun kullanıldığı insanlarda birbirine yakın bulunmuştur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda karaciğerde değişiklikler görülmüştür. Bu değişiklikler bir karaciğer enzim indükleyicisinin etkilerini yansıtmaktadır. İnsanlarda ise, önerilen dozlarda kullanılan bupropiyon kendi metabolizmasının indüksiyonuna neden olmamaktadır. Bu sonuçlar, laboratuvar hayvanlarındaki karaciğer değişikliklerinin, bupropiyonun insanlardaki güvenlilik ve risk değerlendirmesinde yalnızca sınırlı önem taşıdığı izlenimini vermektedir.

Genotoksisite verileri bupropiyonun, bakteriler üzerinde zayıf bir mutajen etkiye sahipken memelilerde ise böyle bir özellik taşımadığını gösterdiğinden, insanlarda genotoksik etki potansiyelinden kaygı duymaya gerek yoktur. Farelerde ve sıçanlarda yapılan çalışmalar bu türlerde karsinojen etkinin söz konusu olmadığını doğrulamaktadır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polivinil alkol Gliserol dibehenat Etil selüloz Povidon Makrogol

Metakrilik asit etil akrilat kopolimer dispersiyon (Eudragit L30 D-55) Silikon dioksit

Trietil sitrat Metilen klorür

İzopropil alkol Amonyum klorür Avisel (PH102)

Magnezyum stearate Opadry 85F18422 White Su

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

18 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden ve ışıktan koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PVDC - Aluminyum Blister.

30 adet uzatılmış salımlı tablet içeren kullanma talimatı ile birlikte karton kutularda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
QSMOK	8699717360013	1,691.95TL
WELLBUTRIN	8699522032815	265.04TL
ZYBAN	8699522036073	1,691.95TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?
	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.
	Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.