5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antispazmodik –analjezik kombinasyonları ATC kodu: A03DB04

Hiyosin-N-butilbromür:

BUSCOPAN PLUS'un içerdiği spazmolitik bir ilaç olan hiyosin-N-butilbromür, bitkilerde doğal olarak bulunan skopolaminin yarı sentetik bir türevidir. Antispazmodik etkisini gastrointestinal, safra ve alt idrar yolu ve kadın genital organlarının düz kasları üzerinde gösterir. Kuaterner amonyum bileşiği olduğu için santral sinir sistemine girmez. Periferik antikolinerjik etkisi, antimuskarinik aktivitesinin yanı sıra iç organların duvarında gangliyon iletiminin durdurulmasının sonucudur.

Parasetamol analjezik ve antipiretik etkilere ve yanısıra çok zayıf bir antienflamatuar etkiye sahiptir. Analjezik ve antipiretik etkilerinin mekanizması tam olarak anlaşılmamış olsa da hem merkezi hem de periferik etkisinin olduğu görülmektedir. Merkezi prostaglandin sentezini kuvvetli bir şekilde inhibe eder; ancak periferik prostaglandin sentezini yalnızca zayıf bir

şekilde inhibe etmektedir. Aynı zamanda endojen pirojenlerin hipotalamustaki ısı regülasyon merkezi üzerindeki etkisini de inhibe eder.

BUSCOPAN PLUS antispazmodik ve analjezik etkinin ikisine de sahip olduğundan özellikle karındaki lümenli organların spazmlarına eşlik eden ağrılarının tedavisi için uygundur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Hiyosin-N-butilbromür:

Emilim:

Hiyosin-N-butilbromür oldukça polardır ve yağdaki çözünürlüğü zayıftır. Bu yüzden oral ve rektal kullanımdan sonra kısmen emilir. Oral uygulamayı takiben dozun yaklaşık %8'i ve rektal uygulamayı takiben yaklaşık %3'ü emilir. Oral olarak uygulanan 20 ve 400 mg arasındaki tek dozları takiben ortalama pik plasma konsantrasyonları 2 saat sonra 0,11 ve 2,04 ng/mL olarak elde edilir. Ortalama EAAdeğerleri 20-400 mg'lık tek dozlardan sonra 0,37 ila 10,7 ng.s/mL aralığındadır. Örneğin film kaplı tablet, suppozituvar veya damla formlarının 100 mg hiyosin- N-butilbromür içerecek şekilde uygulanmasını takiben medyan mutlak biyoyarlanım %1'den daha azdır. Hayvan çalışmalarının bulguları oral veya rektal olarak uygulanan hiyosin-N- butilbromürün etkilerinin spesifik lokal etki olduğunu düşündürmektedir.

Dağılım:

Tüm vücut otoradyografi çalışmaları, yapısından beklendiği üzere, hiyosin-N-butilbromürün kan-beyin bariyerini geçmediğini göstermiştir. Oral ve intravenöz uygulamayı takiben, gastrointestinal kanal eliminasyon organları karaciğer ve böbreklerin dokularında konsantre olur. Hiyosin-N-butilbromür'ün yüksek doku afinitesi intravenöz uygulamadan sonra çok kısa bir dağılım fazı olduğunu gösterir. Plasma proteinlerine bağlanma %4,4'dür.

Biyotransformasyon:

Oral olarak uygulanan 100 ve 400 mg'lık tekli dozları takiben, terminal eliminasyon yarılanma ömrü 6,2 ila 10,6 saat arasındadır. Hiyosin-N-butilbromür için ana metabolik yolak ester bağının hidrolitik parçalanmasıdır.

Eliminasyon:

Oral olarak uygulanan Hiyosin-N-butilbromür feçes ve idrarla atılır. Oral uygulamayı takiben feçeste yaklaşık %90 radyoaktivite tespit edilmiştir; idrarda bulunan radyoaktivite uygulama yoluna bağlı olarak değişir; ama %5'i geçmez. Oral olarak uygulanan 100-400 mg dozlardan sonra, dağılım hacmi 6,13 ve 11,3 x 105 L (düşük sistemik yararlanım olduğu varsayımı ile) iken ortalama klerens değerleri 881 ila 1420 L/dk aralığındadır. Muskarinik reseptörlere düşük afiniteleri olması nedeniyle, idrarla atılan metabolitler muhtemelen ilacın etkisine katkıda bulunmamaktadır.

Parasetamol:

Emilim:

Oral uygulandıktan sonra parasetamol'ün tamamına yakın bir bölümü ince bağırsaktan hızla emilir ve yaklaşık 0,5 ile 2 saat içinde en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşır.

Dağılım:

Parasetamol tüm dokulara hızla dağılır. Kan, plasma ve tükrükteki konsantrasyonları benzerdir. Plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%5-20).

Biyotransformasyon:

Parasetamol esas olarak glukuronik asit ve sülfürik asitle konjugasyon yoluyla başlıca karaciğerde metabolize olur. Terapötik dozların üzerinde ikincil yolak hızla doymuş hale gelir. Küçük bir miktar Sitokrom P450 izoenzimleri ile (başlıcıa CYP2E1) metabolize edilir. Bunu toksik metabolit N-asetil-p-benzokinonimin (NABQI) oluşumu izler ki normalde glutatyon tarafından süratle detoksifiye edilir ve merkaptopürin ve sistein konjugatı olarakvücuttan atılır. Ancak, çok büyük doz aşımlarını takiben NABQI düzeyleri artar.

Eliminasyon:

Parasetamol başlıca idrarla atılır; absorbe olan dozun %90'ı 24 saat içinde başlıca glukuronid (%60-80) ve sülfat (%20-30) konjugatları olarak idrarla atılır. Alınan dozun %5'den azı değişmeden atılır. Normalde eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir, ama bu karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda, doz aşımında ve yenidoğanlarda artar. Maksimum tesir ve ortalama etki süresi (4-6 s) plazma konsantrasyonu ile yaklaşık olarak uyumludur.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Parasetamol: Çocuklarda yarılanma süresi uzar ve sülfat konjugasyonu ile metabolize olur.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Parasetamol: Parasetamol ve metabolitlerinin atılımı şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda gecikir (kreatinin klerensi <10 ml/dk).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda konjugasyon kapasitesi değişmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Oral üreme toksisitesi çalışmalarında hiyosin-N-butilbromürün sıçanlarda embriyotoksik ya da teratojenik etkileri olduğuna dair bir kanıt görülmemiştir. Ayrıca tavşanlara oral veya subkütan olarak uygulandığında herhangi bir malformasyon gözlenmedi.

Hiyosin-N-butilbromür Ames testinde, in-vitro V79 hücrelerinde gen mutasyon tayininde veya in vitro insan lenfositlerinde kromozom aberasyon testinde herhangi bir mutajenik veya klastojenik özellik göstermedi. In vivo olarak ilaç sıçanlarda kemik iliği mikronükleus tayininde genotoksik değildi. Tümorojenik potansiyeli araştıran uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmadı. Sıçanlarda 1000 mg/kg'a dek olan dozlarda 26 hafta süren iki kronik toksisite çalışmasında herhangi bir tümorojenik potansiyel varlığının kanıtı görülmedi.

metabolitlerin ve oluşan organ değişikliklerinin insanlarda da olduğu düşünülmektedir. Çok nadir vakada geri dönüşümlü kronik aktif hepatit maksimum terapötik aralıkta uzun süre (12 ay) uygulanan dozlarla görülmüştür. Zehirlenme belirtileri subtoksik dozlarda üç hafta sonra görülebilir. Bu yüzden parasetamol yüksek dozlarda uzun süreli olarak alınmamalıdır.

Parasetamolün terapötik (yani toksik olmayan) doz aralığında herhangi bir genotoksik potansiyel ile ilişkili olduğunu gösteren geniş kapsamlı çalışmalardan elde edilmiş herhangi bir delil yoktur.

Sıçanlar ve farelerde yapılan genotoksisite ve karsinojenite çalışmalarının sonuçları değişkendir.

Sıçanlar ve farelerde NTP biyotayinlerinden elde edilen verilere dayanarak Uluslararası Kanser Araştırma Kurumu (IARC) parasetamolü genotoksik olmayan ve karsinojenik olmayan olarak sınıflandırmıştır.

Parasetamol plasentaya geçer.

Şu ana dek hayvan çalışmaları ve insanlardaki klinik deneyim parasetamolün fetüs üzerine zararlı etkileri olduğuna dair bir kanıt sunmamaktadır. Fertilite veya prenatal ya da postnatal gelişim üzerine olası advers etkileri değerlendiren çalışmalar yoktur.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.