4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BUSLERA, erişkin hastalarda ardından kullanılan siklofosfamid, pediyatrik hastalarda ardından kullanılan siklofosfamid veya melfalan ile kombine olarak, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi, kombinasyon tedavisinin en iyi seçenek olduğu düşünüldüğünde hazırlık rejimi olarak kullanılır.

BUSLERA, fludarabini takiben, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi, yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi uygulanacak erişkin hastalarda kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

BUSLERA uygulaması, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi hazırlık rejimi konusunda uzman bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır.

BUSLERA, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesinde uygulanır. BUSLERA, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;

Erişkinlerde:

Önerilen dozaj ve uygulama şeması aşağıdaki gibidir:

Vücut ağırlığının kilogramı için 0,8 mg (0,8 mg/kg) busulfan, üst üste 4 gün süreyle her 6 saatte bir iki saatlik infüzyonlar şeklinde, toplam 16 doz olacak şekilde uygulanır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik:

Önerilen doz ve tedavi şemasına göre uygulanan BUSLERA, bütün hastalarda yoğun kemik iliği depresyonuna yol açar. Buna bağlı olarak ağır granülositopeni, trombositopeni, anemi veya bunların herhangi bir kombinasyonu gelişebilir. Bu nedenle, tedavi süresince, lökosit alt

grup dağılımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı ve trombosit sayı mları sıkça tekrarlanmalı ve iyileşme tamamlanıncaya kadar gözlenmelidir. Nötropenik dönemde (bakteriyel, fungal,viral) enfeksiyonların önlenmesi ve kontrolü amacıyla, antienfektif ilaçların profilaktik veya ampirik kullanımı düşünülmelidir. Tıbbi gerek duyulduğunda, trombosit ve eritrosit desteğinin yanı sıra, granülosit koloni stimüle eden faktör (G-CSF) gibi büyüme faktörleri de uygulanmalıdır.

Erişkinlerde, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 4 gün içinde, hastaların %100'ünde mutlak nötrofil sayısı 0.5x109/l'nin altına düşmüş ve (sı rasıyla) ortalama 10. ve 13. günde düzelmiştir (ortalama nötropeni dönemi süresi sırasıyla 6 ve 9 gündür). Hastaların % 98'inde, nakil sonrası ortalama 5. - 6. günlerde, trombositopeni (<25x109/l veya trombosit transfüzyonu gerektiren) ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin < 8.0 g/dl) hastaların % 69'unda görülmüştür.

Pediyatrik hastalarda, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 3 gün içinde, hastalar ın %100'ünde mutlak nötrofil sayı sı 0.5x109/l'nin altına düşmüş ve (sırasıyla) ortalama 5 ve 18,5 gün sürmüştür. Çocuklarda trombositopeni (<25x109/l veya trombosit transfüzyonu gerektiren) hastaların %100'ünde ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin < 8.0 g/dl) hastaların %100'ünde görülmüştür.

9 kg'ın altındaki çocuklarda, özellikle de çok küçük çocuk ve yeni doğanlarda etkin dozun izleminin tek tek vakalar için yapılması uygun olacaktır. Fankoni anemisi hücreleri, çapraz ajanlara karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösterirler. Fankoni anemili çocuklarda, busulfanın hemopoetik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejiminin bir bileşeni olarak kullanılmasıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, bu tip hastalarda BUSLERA dikkatli kullanılmalıdır.

Hepatik:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda busulfan çalışması yapılmamıştır. Busulfan esas olarak karaciğerden metabolize olduğundan, daha önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğu bilinen hastalarda ve özellikle de ağır karaciğer bozukluğu olanlarda BUSLERA kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu hastaların tedavisi sırasında, hepatotoksisitenin erken belirlenebilmesi için, nakli takip eden 28 gün süresince serum transaminaz, alkalen fosfataz ve bilirübin değerlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilir.

Hepatik venooklüzif hastalık, BUSLERA tedavisi sırasında ortaya çıkabilen önemli bir komplikasyondur. Daha önce radyasyon tedavisi uygulanan, üç siklusa eşit veya daha fazla kemoterapi almış olan veya daha önce projenitör hücre nakli geçirmiş hastalarda risk daha yüksek olabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Busulfan metabolizmas ını azaltma olasılığı nedeniyle, BUSLERA ile birlikte veya BUSLERA tedavisinden önceki 72 saat içinde parasetamol kullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Kardiyak:

Klinik çalışmalarda gösterildiği üzere, tedavi edilen hastaların hiçbirinde busulfana bağlı olarak kalp tamponadı veya diğer özel kardiyak toksisiteler gözlemlenmemiştir.

Bununla beraber, BUSLERA kullanan hastalarda kardiyak fonksiyonlar düzenli olarak takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Pulmoner:

Busulfan çalışmalarında, kesin etyoloji belirlenmemişse de, bir hastada interstisyel akciğer

fibrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir. Buna ek olarak, busulfan diğer sitotoksik ajanların etkilerine eklenebilen pulmoner toksisiteye neden olabilir. Bu nedenle, daha önce mediastinal veya pulmoner radyasyon hikayesi olan hastalarda, akciğerle ilgili bu uyarılar dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Renal:

BUSLERA tedavisi sırasında böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nörolojik:

Yüksek dozda busulfan tedavisiyle nöbetler bildirilmiştir. Nöbet hikayesi olan hastalara önerilen dozlarda BUSLERA uygulaması, özel dikkat gerektirir. Hastalar yeterli antikonvülsan profilaksisi almalıdır. Erişkinlerde ve çocuklarda, busulfan ile fenitoin ve benzodiazepin kullanımı ile ilgili veri bulunmaktadır. Bu antikonvülsanların busulfan farmakokinetiği üzerine etkileri Faz II çalışmalarda araştırılmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Karsinojenite, Mutajenite:

İkincil bir malignite açısından risk artışı hastaya açıklanmalıdır. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler bazında, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insanlarda karsinojen olarak sınıflandırılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü, busulfana maruz kalma ve kanser arasında nedensel bir ilişki olduğu sonucuna varmış tır. Busulfanla tedavi edilen lösemi hastalarında pek çok farklı sitolojik anormallik ortaya çıkmış ve bunlardan bir kısmından karsinomlar gelişmiştir. Busulfan lökomojenik bir ilaç olarak kabul edilir.

Üreme yeteneği:

Busulfan fertiliteyi bozabilir. Bu nedenle, BUSLERA ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları; ayrıca, BUSLERA ile tedavinin geri dönüşümsüz kısırl ığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermin dondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir. Menopoz öncesi kadınlarda, sıklıkla menopoz semptomlarının eşlik ettiği over supresyonu ve amenore oluşmaktadır. Ergenlik öncesi bir kız çocu ğunda, busulfan tedavisine bağlı yumurtalık yetmezliği nedeniyle ergenli ğin başlaması engellenmiştir. Erkek hastalarda empotans, kısırlık, sperm sayısında azalma ve testiküler atrofi bildirilmiştir. İlacın bileşiminde yer alan çözücü madde dimetilasetamid(DMA) fertiliteyi bozabilir. DMA, erkek ve dişi kemirgenlerde üremeyi azaltmıştır (Bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).

Hematopoetik hücre nakli sonrasındaki ölümcül durumlarda dahil trombotik mikroanjiyopati vakaları, koşullu tedavi ile birlikte busulfan uygulanan yüksek doz koşullu rejimlerde raporlanmıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İntravenöz busulfan ve itrakonazol veya metronidazol arasındaki ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için özel bir klinik çalışma yapılmamıştır. Yayımlanan çalışmalarda, yüksek dozda busulfan alan erişkin hastalara uygulanan itrakonazol, busulfanın klirensini azaltmıştır. Ayrıca, metronidazol uygulamasından sonra busulfanın kan plazma değerlerinin arttığı vaka raporları da yayınlanmıştır. Hastalar, intravenöz busulfanla birlikte antifungal profilaksi amacıyla itrakonazol veya metronidazol uygulanması halinde, busulfan toksisitesinin belirtileri açısından izlenmelidir.

Erişkinlerde yapılan yayımlanmış çalışmalarda, ketobemidonun (analjezik) plazma busulfan değerlerini yükseltebildiği bildirilmiştir. Bu nedenle, bu iki ilaç birlikte uygulandığında özel dikkat gösterilmelidir.

Erişkinlerde BuCy2 rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfan uygulaması ve ilk siklofosfamid uygulaması arasındaki zaman aralığının, toksisite gelişimini etkilediği bildirilmiştir. Son oral busulfan dozu ile ilk siklofosfamid dozu arasındaki zaman aralığı 24 saatten fazla olduğunda, hastalarda hepatik venooklüzif hastalık ve tedavi rejimiyle ilişkili diğer toksisitelerin insidansının azaldığı gözlenmiştir.

Busulfan ve fludarabin arasında ortak bir metabolizma yolağı yoktur. Eri şkinlerde fludarabin rejiminde yayınlanmış çalışmalar busulfan ve fludarabin arasında bir ilaç etkileşimi olduğunu göstermemektedir.Pediyatrik hastalarda, BuMel rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfan dozu ile melfalan uygulaması arasındaki zaman aralığının 24 saatten az olması halinde toksisite geliştiği bildirilmiştir.

Parasetamolün kan ve dokularda glutatyon düzeylerini azalttığı ve buna bağlı olarak, kombine kullanım halinde busulfan klirensini azaltabileceği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

İntravenöz busulfanla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, nöbet profilaksisi amacıyla bütün hastalara fenitoin veya benzodiyazepiler uygulanmıştır. Yüksek dozda oral busulfan alan hastalara fenitoinin eş zamanlı sistemik uygulamasının, glutatyon-S-transferazın indüksiyonuna bağlı olarak busulfan klirensini arttırdığı bildirilmiştir. Yüksek doz busulfan uygulaması sırasında nöbetlerin önlenmesi amac ıyla, diazepam, klonazepam veya lorazepam gibi benzodiazepinlerin uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimi bildirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Busulfan üzerine fenitoinin indükleyici bir etkisi gözlenmemiştir. İntravenöz busulfan uygulaması sırasında nöbet profilaksisi amacıyla fenitoin uygulamasının busulfan farmakokinetiği üzerine etkisi Faz II klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada antikonvülsan olarak klonazepam kullanan 24 hasta (0,025-0,03 mg/kg/gün IV sürekli infüzyon) ve bunların farmakokinetik verileri fenitoin kullanmış hastaların daha önceki verileri ile karşılaştırılmıştır. Popülasyon farmakokinetiği ile yapılan analiz, fenitoin ve klonazepamın intravenöz busulfan atılımı üzerine etkilerinin olmadığını, böylece nöbet profilaksisinin hangi şekilde yapılırsa yapılsın benzer plazma busulfan düzeyi elde edileceğini göstermiştir.Busulfanın, antifungal bir ajan olan flukonazol veya ondansetron ve granisetron gibi 5 HTantiemetiklerle birlikte uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimi bildirilmemiştir.

Busulfanın deferasiroks gibi bir demir bağlayıcı ajanla birlikte kullanımı durumunda atılımının yavaşladığı gözlenmiştir. Bu etkileşim mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Demir bağlayıcı ajanların kullanımı busulfan maruziyetinin artmaması için uygulama öncesinde kesilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar veya eşleri BUSLERA tedavisi sırasında ve tedavinin ardından 6 ay süreyle etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Hematopoetik projenitör hücre nakli gebe kadınlarda kontrendikedir, böylece busulfanın gebelik sırasında kullanımı kontrendikedir. Hayvan çalışmalarında embriyofetal letaliteye ve malformasyonlara neden olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Busulfan ve DMA'nın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili veri yoktur ya da yeterli değildir. Düşük dozda oral busulfan ile az sayıda konjenital anormallik bildirilmişse de, bunlar kesin olarak etkin maddeyle ilişkilendirilmemiştir ve üçüncü trimesterde ilaca maruz kalınması, intraüterin gelişme üzerinde zararlı etkilere neden olabilir.

BUSLERA gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Busulfanın ve DMA'nın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan ve hayvan çalışmalarında busulfanın tümörojenisite potansiyeli gösterildiğinden, tedavi başladığında emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Busulfan ve DMA erkeklerde ve kadınlarda üreme yeteneğini bozabilir. Bu nedenle erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları ve ayrıca, tedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermin dondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).Busulfan kadınlarda geçici ya da kalıcı kısırlığa neden olabilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Geçerli değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

BUSLERA, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında; Erişkinlerde

Busulfanın advers etkileriyle ilgili bilgiler, iki klinik çalışmadan (n=103) elde edilmiş tir.

Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin ve nakil prosesinin beklenen sonuçları olarak kabul edilmiştir. Bunlara dahil olan enfeksiyon ve graft-versus-host hastalığı (GVHD), doğrudan ilişkili olmasa da, özellikle allojenik kemik iliği naklinde en önemli morbidite ve mortalite nedenlerini oluşturmuştur.

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Kemik iliği depresyonu ve immünosupresyon, hazırlık rejiminin istenen terapötik etkileridir. Bu nedenle bütün hastalarda ağır sitopeni (%96 lökopeni, %94 trombositopeni ve %88 anemi) ortaya çıkmıştır. Otolog ve allojenik hastalarda nötropeninin ortaya çıkması için geçen süre ortalama 4 gün olmuş tur. Nötropeninin ortalama süresi, otolog ve allojenik hastalarda sırasıyla, 6 gün ve 9 gün olmuştur.

İmmün sistem hastalıkları

Akut graft -versus -host hastalığı insidansı (a-GVHD) verileri, OMC-BUS-4 Çalışması'nda (allojenik) (n=61) toplanmıştı r. Toplam 11 hastada (% 18) a-GVHD gözlenmiş tir. Evre I-II a- GVHD insidansı %13 (8/61), Evre III-IV insidansı %5'tir (3/61). Akut GVHD 3 hastada ciddi

olarak derecelendirilmiştir. Kronik GVHD (c- GVHD), ciddi ise veya ölüme neden olmuşsa

belirtilmiş, 3 hastada ölüm nedeni olarak bildirilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Hastaların %39'unda (40/103) bir veya birden fazla enfeksiyon atağı bildirilmiş, bunların

%83'ü (33/44) hafif veya orta şiddette olarak derecelendirilmiştir. Pnömoni %1 (1/103) oranında fatal seyretmiş, hastaların %3'ünde yaşamı tehdit etmiştir. Diğer enfeksiyonlar hastaların %3'ünde ciddi olarak değerlendirilmiştir. Hastaların %87'sinde ateş bildirilmiş, bunların %84'ü hafif/orta derecede, %3'ü ciddi olarak derecelendirilmiştir. Hastaların

%47'sinde titreme bildirilmiş, bunların %46'sı hafif/orta derecede, %1'i ciddi olarak derecelendirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar

Ciddi advers etkilerin %15'i karaciğer toksisitesi ile ilgilidir. Hepatik venooklüzif hastalık (HVOD), hazırlık tedavisinin nakil sonrası potansiyel bir komplikasyonu olarak kabul edilir. 103 hastadan 6'sında (%6) HVOD ortaya çıkmıştır. HVOD, allojenik hastaların %8.2'sinde (5/61) (2 hastada fatal seyirli) ve otolog hastaların %2.5'inde (1/42) gözlenmiştir. Yüksek bilirübin (n=3) ve yüksek AST (n=1) düzeyleri de gözlenmiştir. Bu dört hastadan ciddi serum hepatotoksisitesi görülen ikisi, HVOD tanısı konan hastalardır.

Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar

Busulfan çalışmalarında, bir hastada interstisyel akciğer fibrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir.

Pediyatrik hastalarda

Advers etkiler, pediyatrik hastalarda yürütülen çalışmadan (n=55) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin ve nakil prosesinin beklenen sonuçları olarak kabul edilmiştir.

İmmün sistem hastalıkları:

a-GVHD verileri, allojenik hastalardan (n=28) toplanmıştır. Toplam 14 hastada (%50) a- GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a-GVHD insidansı %4Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler (13/28), Evre III-IV insidansı

%3.6'dır (1/28). Kronik GVHD yalnızca ölüme neden olmuşsa belirtilmiştir: Bir hasta kemik iliği naklinden 13 ay sonra ölmüştür.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Enfeksiyonlar (belgelendirilmiş ve belgelendirilmemiş febril nötropeni) hastaların %89'unda (49/55) gözlenmiştir. Hafif/orta şiddette ateş hastaların %76'sında bildirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar

Evre 3 transaminaz yüksekliği hastaların %24'ünde bildirilmiştir.Venooklüzif hastalık (VOD) otolog ve allojenik nakillerde sırasıyla %15 (4/27) ve %7 (2/28) oranında bildirilmiştir. Gözlenen VOD olguları fatal veya ciddi olmayıp, bütün hastalarda iyileşmeyle sonuçlanmıştır.

BUSLERA, fludarabin ile birlikte kullanıldığında;

Erişkinlerde

Busulfanın, fludarabin ile birlikte kullanıldığındaki güvenlilik profili yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejiminin uygulandığı yayınlanmış klinik çalışmalarda gözlenen advers etkilerin incelenmesi ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 1574 hasta hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi tedavisi almıştır.

Miyelosupresyon ve immunosupresyon yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejiminin istenen bir sonucudur ve istenmeyen bir etki olarak değerlendirilemez.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonların tekrar aktive olması hastanın aldığı hazırlık rejimini ve sonuç olarak hastanın immun durumunu yansıtmaktadır. En sık karşılaşılan enfeksiyonlar; CMV'nin (sitomegalovirüs) (%30,7- %80), EBV'nin (Epstein-Barr virüsü) (%2,3-%61) tekrar aktif hale geçmesi, bakteriyel enfeksiyonlar (%32-%38,9) ve viral enfeksiyonlardır (%1,3-

%17,2).

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı-kusma en sık %59,1 olarak, stomatit ise en sık %11 oranında gözlenmiştir. Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Fludarabin içeren hazırlık rejimleri, fludarabinin immun sistemi baskılayıcı etkisinden dolayı, transplantasyon sonrası daha yüksek oranda fırsatçı enfeksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Transplantasyondan iki hafta sonra gelişen hemorajik sistit muhtemelen viral enfeksiyon/yeniden aktivasyona bağlı olabilir. Viral enfeksiyona bağlı olanlar da dahil olmak üzere hemorajik sistit %16-%18,1 oranında raporlanmıştır.

Hepato-biliyer hastalıklar

Venooklüzif hastalık (VOD) hastaların %3,9-%15,4'ünde bildirilmiştir.

Yayınlanmış klinik çalışmaların derlenmesi sonucunda, transplantasyondan sonrası 100 gün üzerinde tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalite raporlanmıştır. Hematopoetik projenitör hücre naklinin ikincil advers etkilerine bağlanmış, altta yatan maligniteye bağlı nüks/ilerleme ile ilişkilendirilmemiştir.

Tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalitenin en sık nedenleri enfeksiyon/sepsis, GVHD, pulmoner hastalıklar ve organ yetmezlikleridir. Erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda bildirilen ve izole bir olguyla sınırlı olmayan advers etkiler, aşağıda organ sınıflarına ve sıklıklarına göre listelenmiştir. Bu tablodaki sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100,<1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.00), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

BUSLERA, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit Farenjit
Kan ve lenfatik	Nötropeni

sistem hastalıkları	Trombositopeni Febril nötropeni Anemi Pansitopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Alerjik reaksiyon
Endokrin hastalıkları				Hipogonadizm**
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi Hiperglisemi Hipokalsemi Hipokalemi Hipomagnezemi Hipofosfatemi	Hiponatremi
Psikiyatrik hastalıklar	Anksiyete Depresyon Uykusuzluk	Konfüzyon	Deliryum Sinirlilik Halüsinasyon Ajitasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı Baş dönmesi		Nöbet Ensefalopati Beyin kanaması
Göz hastalıkları				Katarakt Kornea incelmesi Lens bozuklukları***
Kardiyak hastalıklar	Taşikardi	Aritmi Atriyal fibrilasyon Kardiyomegali Perikard efüzyonu Perikardit	Ventriküler ekstrasistoller Bradikardi
Vasküler hastalıklar	Hipertansiyon Hipotansiyon Tromboz Vazodilatasyon		Femoral arter trombozu Kapiller leak (kaçak) sendromu

** IV busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

*** oral busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar	Dispne Burun kanaması Öksürük Hıçkırık	Hiperventilasyon Solunum yetmezliği Alveoler kanama Astma Atelektazi Plevral efüzyon	Hipoksi	İnterstisiyel akciğer hastalığı**
Gastrointestinal hastalıklar	Stomatit Diyare Karın ağısı Bulantı Kusma Dispepsi Assit Kabızlık Anüs rahatsızlığı	Hematemez İleus Özofajit	Gastrointestinal kanama	Diş hipoplazisi**
Hepato-bilier hastalıklar	Hepatomegali Sarılık	Venookluzif karaciğer hastalığı*
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Döküntü Kaşıntı Alopesi	Deride soyulma Eritem Pigmentasyon bozukluğu
Kas-iskelet bozuklukları,ağ doku ve kemik hastalıkları	Kas ağrısı Sırt ağrısı Eklem ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Dizüri Oligüri	Hematüri Orta derecede böbrek yetersizliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları				Erken menopoz Ovaryum yetmezliği**
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Asteni Titreme Ateş Göğüs ağrısı Ödem Genel ödem Ağrı Enjeksiyon yerinde ağrı veya enflamasyon Mukozit

* venookluzif karaciğer hastalığı pediatrik popülasyonda daha sıktır.

** IV busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Araştırmalar	Transaminazlarda artış Bilirübinde artış GGT'de artış Alkalen fosfatazlarda artış Kilo artışı Anormal solunum sesi	BUN artışı Azalmış ejeksiyon fraksiyonu
	Kreatininde artış

BUSLERA, fludarabin ile birlikte kullanıldığında;

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Bilinmiyor*
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Viral enfeksiyon CMV reaktivasyonu EBV reaktivasyonu Bakteriyel enfeksiyon	İnvaziv fungal enfeksiyon Akciğer enfeksiyonu	Beyin apsesi Selülit Sepsis
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Febril nötropeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipoalbüninemi Elektrolit bozukluğu Hiperglisemi		Anoreksiya
Psikiyatrik hastalıklar			Ajitasyon Konfüzyonel durum Halusinasyon
Sinir sistemi hastalıkları		Başağrısı Santral sinir sistemi bozukluğu	Beyin kanaması Ensefalopati
Kardiyak hastalıklar			Atriyal fibrilasyon
Vasküler hastalıklar		Hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar		Akciğerde kanama	Solunum yetmezliği
Gastrointesti nal hastalıklar	Bulantı Kusma Stomatit Diyare		Gastrointestinal kanama Diş hipoplazisi*
Hepato-biliyer hastalıklar	Venookluzif karaciğer hastalığı		Sarılık Karaciğer bozukluğu
Deri ve derialtı dokusu		Döküntü

* pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

12

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Bilinmiyor*
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Hemorajik sistit**	Böbrek bozukluğu	Oligüri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin	Mukozit		Asteni Ödem Ağrı
Araştırmalar	Transaminazlarda artış Bilirübinde artış Alkalin	Kreatininde yükselme	Kan laktat dehidrogenaz yükselmesi Kan ürik asit yükselmesi Kan üre GG yükselmesi T Yükselmesi Ağırlık artışı
	fosfatazlarda artış

*pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

**Viral enfeksiyon sonucu oluşan hemorajik sistitler de dahildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08, faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Başta gelen toksik etkisi, derin miyeloablasyon ve pansitopenidir; ancak merkezi sinir sistemi, karaciğer, akciğerler ve gastrointestinal sistem de etkilenebilir.

BUSLERA için hematopoetik projenitör hücre naklinden başka bilinen bir antidot yoktur. Hematopoetik projenitör hücre nakli olmadığında, önerilen BUSLERA dozajı, busulfan doz aşımı oluşturacaktır. Hematolojik durum yakından gözlenmeli ve tıbbi gerek görüldüğünde sıkı destekleyici tedbirler alınmalıdır. Busulfanın diyalizle plazmadan uzaklaştırılabileceğine dair iki rapor mevcuttur; dolayısıyla doz aşımı durumunda diyaliz göz önünde bulundurulmalıdır. Busulfan glutatyon ile konjuge olarak metabolize olduğundan, glutatyon uygulaması düşünülebilir.

BUSLERA doz aşımının DMA'ya maruz kalma düzeyini de artıracağı göz önünde bulundurulma lıdır. DMA'nın insanlardaki en önemli toksik etkileri, hepatotoksisite ve merkezi sinir sistemi (MSS) üzerindeki etkilerdir. MSS değişiklikleri daha ciddi yan etkilerden önce ortaya çıkar. Doz aşımı durumunda DMA'nın bilinen özel bir antidotu yoktur. Doz aşımı halinde, genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.