Her 10 mL ampul içeriği; etken madde olarak 60 mg busulfan (USP) içerir. Diğer Bileşenler: Dimetilasetamid, Polietilen Glikol 400.
BUSULFEX®, siklofosfamid ile kombine olarak hematopoetik projenitör hücre nakli öncesinde hazırlık rejimi olarak kullanılır.
BUSULFEX®, bileşiminde yer alan maddelerden birine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kullanılmamalıdır. KML (Kronik Miyelojen Lösemi) teşhisi konulmadıkça kontrendikedir.
BUSULFEX®, önerilen dozlarda yoğun miyelosupresyon yapan güçlü bir sitotoksik ilaçtır. Bu nedenle hematopoetik kök hücre nakli, kanser kemoterapötiklerinin kullanımı ve ciddi pansitopenisi olan hastalara müdahale konularında deneyimli doktorlar tarafından uygulanmalıdır. Kullanımına bağlı olarak ortaya çıkacak komplikasyonların gerektiği şekilde kontrol altında tutulması ancak, uygun tanı ve tedavi imkanlarının hazır bulunmasıyla mümkündür. Kemik iliği depresyonu yapabileceği dikkate alınmalıdır. KML teşhisi konulmadıkça kullanılmamalıdır. Hematolojik: BUSULFEX ile, önerilen doz ve tedavi şeması çerçevesinde yapılan tedavide en sık ve ciddi olarak ortaya çıkan sonuç hemen tüm hastalarda oluşan yoğun miyelosupresyondur. Buna bağlı olarak ciddi granülositopeni, trombositopeni, anemi veya bunların herhangi bir kombinasyonu gelişebilir. Bu nedenle, tedavi süresince tam kan sayımı ve trombosit sayımları yakından gözlenmelidir. Klinik çalışmalarda BUSULFEX uygulanan hastaların tamamında transplantasyondan sonraki 4 gün içinde mutlak nötrofil sayısı 0.5x109/l’nin altına düşmüştür. Bu nötropenik süreç içinde enfeksiyonların önlenmesi veya tedavisi amacıyla antiinfeksiyonel (bakteriyal, fungal, viral) ilaçların profilaktik veya ampirik olarak kullanımı dikkate alınmalıdır. Hastaların %98’inde, transplantasyon sonrası ortalama 5.-6. günlerde, trombositopeni (<25.000/mm3 veya trombosit transfüzyonu gerektiren) görülmüştür. Tıbbi gerek duyulduğunda trombosit ve alyuvar desteği kullanılmalıdır. Nörolojik: BUSULFEX için önerilen dozlarda busulfan uygulanan hastalarda nöbet bildirilmiştir. Profilaktik fenitoin tedavisine rağmen, BUSULFEX otolog transplantasyon klinik çalışmaları sırasında bir nöbet vakası (1/42 hasta) bildirilmiştir. Bu olay, hazırlık rejiminin siklofosfamid kısmının uygulanması sırasında, son BUSULFEX dozundan 36 saat sonra gelişmiştir. Antikonvülzan profilaktik tedavisi BUSULFEX tedavisinden önce başlatılmalıdır. Nöbet sorunları olan veya kafa travması geçirmiş ya da başka potansiyel epileptojenik ilaçlar kullanan bir hastaya, önerilen dozda BUSULFEX verilirken dikkat edilmelidir. Hepatik: BUSULFEX karaciğer yetmezliği olan hastalarda denenmemiştir. Mevcut literatür, yüksek busulfan AUC değerlerinin (>1,500 μMol-dak) bir venookluzif hastalık (VOD) gelişmesi riskini de artmış şekilde taşıdığını öne sürmektedir. Daha önce radyasyon tedavisi uygulanan, üç siklusa eşit veya daha fazla kemoterapi almış olan veya daha önce projenitör hücre nakli geçirmiş hastalar, önerilen BUSULFEX dozunda ve rejiminde daha yüksek bir hepatik VOD riski taşıyabilirler. Literatürde, randomize, kontrollü çalışmalarda elde edilen HVOD insidansı %7.7 - %12 olarak bildirilmiştir. Kardiyak: Hematopoetik projenitör hücre nakli için yüksek doz oral busulfan ve siklofosfamid uygulanan talasemili pediatrik hastalarda kardiak tamponad (8/400 veya %2 bir seride) bildirilmiştir. 8 çocuktan 6’sı ölmüş ve 2’si acil perikardiosentezis ile kurtarılmıştır. Hastaların çoğunda tamponad öncesi karın ağrısı ve kusma oluşmuştur. BUSULFEX ile tedavi edilen hiçbir hastada kardiak tamponad oluşmamıştır. Pulmoner: Pulmoner fibrozis ile seyreden bronkopulmoner displazi kronik busulfan tedavisini takiben görülebilecek ender fakat ciddi bir komplikasyondur. Semptomların ortaya çıkış süresi tedaviden sonra ortalama 4 yıldır (4 ay ile 10 yıl aralığı). Karsinojenite, Mutajenite, Üreme bozukluğu: Busulfan mutajen ve klastojen bir maddedir. In-vitro testlerde salmonella typhimurium ve drosophila melanogaster üzerinde mutasyona yol açmıştır. Bronkojenik karsinoma cerrahi rezeksiyonu takiben ek ilaç olarak tedaviye busulfan eklenen 243 hastayı kapsayan çalışmada pansitopenik olan 19 hastadan 4’ünde akut lösemi ortaya çıkmıştır. Löseminin klinik olarak ortaya çıkması oral busulfan tedavisini takibeden 5-8 yıllarda gözlenmiştir. Busulfan’ın insan için karsinojen olduğu varsayılmaktadır. Kronik mDimetilasetamid (DMA) , BUSULFEX bileşiminde yer alan bir çözücü olup 1962 yılında potansiyel bir kemoterapötik ilaç olarak çalışılmıştır. Bir faz-1 çalışmasında Maksimum Tolerans Dozu (MTD), dört gün için, 14.8 g/m²/gün olarak bulunmuştur. BUSULFEX’in önerilen günlük dozu, mg/m² bazında MTD’nin %42 sine eşdeğer bir DMA içermektedir. Faz-1 çalışmada doz kısıtlayıcı toksik etkiler, artan karaciğer transaminaz (SGOT) seviyeleri ile ortaya çıkan hepatotoksisite ve halusinasyonlarla ortaya çıkan nörolojik semptomlardır. Halüsinasyonlar, DMA uygulamasının bitmesinden sonra bir günde ortaya çıkmakta ve EEG değişiklikleri ile birlikte görülmektedir. Halusinasyonların görüldüğü en düşük doz, 0.8 mg/kg/her 6 saat x 16 dozda BUSULFEX kullanılan bir hazırlık rejiminde verilen miktarın 1.9 katıdır. Diğer nörolojik toksisiteler arasında uyku hali, letarji ve konfüzyon sıralanabilir. BUSULFEX ile gözlenen hepatik ve nörolojik toksisiteye DMA ve/veya diğer birlikte kullanılan ilaçların relatif katkısının ne olduğunu belirlemek zordur. Önerilen dozda ve tedavi şemasında BUSULFEX(busulfan) ampul uygulaması hastaların tümünde, granulositopeni, trombositopeni, anemi veya şekilli kan elemanların kombine kaybı ile kendini gösteren yoğun bir miyelosupresyon oluşturur. Yan etkiler hakkında bilgiler temel olarak BUSULFEX klinik çalışmasından (n = 61) ve hazırlama amacıyla yüksek doz oral busulfan kullanılan randomize, kontrollü çalışmalar için yapılan literatür taraması sonucu elde edilen verilerden oluşturulmuştur. BUSULFEX Klinik Çalışmaları: BUSULFEX (busulfan) Ampul, allojenik kök hücre nakli klinik çalışmasında, tüm hastalara dört gün süreyle toplam 16 doz olarak her 6 saatte bir 0.8 mg/kg BUSULFEX iki saatlik infüzyon şeklinde, siklofosfamid 60 mg/kg x 2 gün ile kombine edilerek uygulanmıştır. Bu BUSULFEX dozunu alan değerlendirilebilir hastalardan %93’ü 9 doz için < 1.500 μMol-dak altında bir AUC göstermiş ve bu değerin genelde HVOD riskini minimize eden düzey olduğu kabul edilmiştir.
Itrakonazol, busulfan klerensini %25’e varan oranlarda azaltır ve bazı hastalarda 1500 μMol-dak.’dan büyük AUC oluşturabilir. Flukonazol ve 5-HT3 antiemetik ondansetron (Zofran®) ve granisetron (Kytril®) BUSULFEX ile birlikte kullanılmışlardır. Fenitoin, muhtemelen glutatyon-S-transferaz indüksiyonu nedeniyle, busulfan klerensini %15 ve üzerinde bir oranda arttırır. BUSULFEX’in farmakokinetik özellikleri fenitoin verilen hastalarda çalışıldığından, önerilen dozdaki BUSULFEX klerensi fenitoin uygulanmayan hastalarda daha düşük ve AUC daha yüksek olabilir. Busulfan vücuttan glutatyon ile konjuge olarak atıldığından, BUSULFEX uygulamasından önce (< 72 saat) veya birlikte parasetamol kullanılması, parasetamolün kan ve dokulardaki glutatyon seviyesini düşürme özelliği nedeniyle, busulfan klerensinde azalmaya yol açar. Geçimsizlikler BUSULFEX kullanım öncesinde mutlaka seyreltilmelidir. Seyreltme amacıyla, gerekli geçimlilik incelemeleri yapılmış olan %0.9 Sodyum Klorür ve %5 Dekstroz çözeltileri kullanılır. BUSULFEX, geçimliliği konusunda bilgi bulunmayan diğer ilaçlarla bir arada ve aynı parenteral yoldan uygulanmamalıdır. BUSULFEX ambalajı içinde bulunan enjektör filtresi ile de geçimlilik testleri uygulanmıştır. Bu nedenle, ambalaj içinde sunulan filtre dışında başka tip bir filtre kullanımı tavsiye edilmemektedir. BUSULFEX polikarbonat şırınga ile kullanılmamalıdır.
BUSULFEX kullanılmadan önce seyreltilmelidir. BUSULFEX (busulfan) Ampul, bir merkezi venöz kateter yoluyla iki saatlik infüzyon şeklinde her 6 saatte bir ve 4 gün süreyle toplam 16 doz olarak uygulanır. Busulfanın kan-beyin bariyerini geçtiği ve nöbetlere yol açtığı bilindiğinden, tüm hastalara ön fenitoin tedavisi yapılmalıdır. Fenitoin, busulfan plazma AUC’sini %15 oranında azaltır. Diğer antikonvülzanların kullanılması daha yüksek busulfan plazma AUC’lerine ve dolayısıyla daha yüksek bir venöz okluzif hastalık ve nöbet riskine yol açabilir. Diğer antikonvülzanların kullanılmasının gerekli olduğu durumlarda plazma busulfan seviyeleri izlenmelidir (Bakınız İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ). BUSULFEX’in ilk dozundan önce antiemetikler verilmeli ve belirlenmiş bir şemaya göre, BUSULFEX kullanımı boyunca uygulamaya devam edilmelidir. BUSULFEX dozu, uyarlanmış ideal vücut ağırlığına göre uygulandığında, klerens tayini daha iyi yapılır. BUSULFEX dozunun mevcut vücut ağırlığına, ideal vücut ağırlığına veya başka faktörlere göre belirlenmesi, zayıf, normal veya kilolu hastalar arasında BUSULFEX klerensinde önemli farklılıklar gösterir. Kemik iliği veya periferik projenitör kan hücresi nakillerinden önce bir hazırlık rejimi elemanı olarak siklofosfamid ile birlikte kullanımında BUSULFEX’in normal yetişkin dozu, hangisi daha az ise, mevcut vücut ağırlığı veya ideal vücut ağırlığının kilogramı için 0.8 mg (0.8 mg/kg) olup doz her 6 saatte bir ve 4 gün süreyle (toplam 16 doz) uygulanır. Kilolu ve aşırı kilolu hastalarda BUSULFEX dozunun uyarlanmış ideal vücut ağırlığına dayalı olarak verilmesi gerekir. İdeal vücut ağırlığı (İVA) şu şekilde hesaplanır (boy cm ve ağırlık kg olarak): İVA (kg, erkek)= 50 + 0.91x(boy – 152); İVA(kg, kadın) = 45 + 0.91x(boy – 152) dir. Uyarlanmış ideal vücut ağırlığı (UİVA) ise, aşağıdaki şekilde hesaplanır: UİVA = İVA + 0.25x(mevcut ağırlık – İVA) Siklofosfamid, BUSULFEX ile kombine olarak BMT (Kemik İliği Transplantasyonu) –3. gününde ve 16. BUSULFEX dozundan 6 saat sonra başlayarak , iki gün süreyle ve her gün 60 mg/kg dozda bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hazırlanması ve Uygulanmasına İlişkin Tedbirler Diğer sitotoksik maddelerde olduğu gibi, BUSULFEX çözeltisinin hazırlanması ve işlem yapılması sırasında dikkat gösterilmelidir. Kazaren maruz kalınması halinde cilt reaksiyonları oluşabilir. Bu nedenle eldiven kullanılması tavsiye edilir. Eğer, BUSULFEX ya da seyreltilmiş BUSULFEX cilt veya mukoza ile temas edecek olursa, temas bölgesi su ile yıkanmalıdır. BUSULFEX berrak, renksiz bir çözeltidir. Parenteral ilaç ürünleri, çözeltinin ve ambalajın müsait olduğu her durumda, hastaya uygulanmadan önce görsel olarak partikül ve renk açısından kontrol edilmelidir. Eğer BUSULFEX ampul içinde partikül olduğu görülürse, ilaç kullanılmamalıdır. İntravenöz Uygulama İçin Hazırlık BUSULFEX kullanımından önce ya %0.9 sodyum klorür (normal tuz çözeltisi) çözeltisi ya da %5 Dekstroz çözeltisi ile seyreltilmelidir. Seyreltici miktarı BUSULFEX hacminin 10 katı olmalı ve final busulfan konsantrasyonun yaklaşık ≥ 0.5 mg/mL olması sağlanmalıdır. 70 kg ağırlığndaki bir hasta için doz aşağıdaki şekilde hesaplanır. (70 kg hasta) x (0.8 mg/kg) ÷ (6 mg/mL) = 9.3 mL BUSULFEX (56 mg total doz). İnfüzyonluk final çözeltiyi hazırlamak üzere 9.3 mL BUSULFEX, aşağıda hesaplandığı gibi 93 mL seyrelticiye (normal tuz çözeltisi veya %5 dekstroz ) eklenir. (9.3 mL BUSULFEX)x(10) = 93 mL seyreltici üzerine 9.3 mL BUSULFEX ilavesiyle 0.54 mg/mL (9.3 mL x 6mg/mL ÷ 102.3 mL = 0.54 mg/mL) konsantrasyonda busulfan çözeltisi elde edilir. Bütün aktarma işlemleri sırasında aseptik tekniklere (tercihen dikey laminar hava akımlı bölme), eldiven ve koruyucu kıyafet kullanımı gibi tedbirlere ciddi şekilde uyulmalıdır. Steril tekniklere uygun olarak ampul kırılır. Hesaplanan miktardaki BUS
