BUSULTU 6 mg/ml IV infüzyon için konsantre çözelti Kısa Ürün Bilgisi

Busulfan }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Alkilleyici Ajanlar > Busulfan
Onko Koçsel İlaç San. Tic. A.ş | 7 February  2023

  • 1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

    BUSULTU 6 mg/ml i.v. infüzyon için konsantre çözelti Steril

    Sitotoksik

  • 2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

    Etkin madde

    Bir mL konsantre çözelti 6 mg busulfan içerir (10 mL'de 60 mg). Seyreltme sonrasında: 1 mL çözelti 0,5 mg busulfan içerir.

    Yardımcı maddeler

    Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.


  • 3.   FARMASÖTİK FORMU

    İnfüzyon için konsantre çözelti (steril konsantre çözelti). Görülebilen partikül içermeyen, berrak, renksiz çözeltidir.


    4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

      4.1. Terapötik endikasyonlar

      BUSULTU, erişkin hastalarda, ardından kullanılan siklofosfamid, pediyatrik hastalarda ardından kullanılan siklofosfamid veya melfalan ile kombine olarak, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi, kombinasyon tedavisinin en iyi seçenek olduğu düşünüldüğünde hazırlık rejimi olarak kullanılır.

      BUSULTU, fludarabini takiben, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi, yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi uygulanacak erişkin hastalarda kullanılır.

      4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

      Pozoloji:

      BUSULTU uygulaması, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi hazırlık rejimi konusunda

      uzman bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır.

      BUSULTU, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesinde uygulanır.

      BUSULTU, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında; Erişkinlerde:

      Önerilen dozaj ve uygulama şeması aşağıdaki gibidir:

        Vücut ağırlığının kilogramı için 0,8 mg (0,8 mg/kg) busulfan, üst üste 4 gün süreyle her 6 saatte bir iki saatlik infüzyonlar şeklinde, toplam 16 doz olacak şekilde uygulanır.

        4.3. Kontrendikasyonlar

          Etkin madde

          4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

          Hematolojik:

          Önerilen doz ve tedavi şemasına göre uygulanan BUSULTU, bütün hastalarda yoğun kemik iliği depresyonuna yol açar. Buna bağlı olarak ağır granülositopeni, trombositopeni, anemi veya bunların herhangi bir kombinasyonu gelişebilir. Bu nedenle, tedavi süresince, lökosit alt grup dağılımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı ve trombosit sayımları sıkça tekrarlanmalı ve iyileşme tamamlanıncaya kadar gözlenmelidir. Nötropenik dönemde (bakteriyel, fungal, viral) enfeksiyonların önlenmesi ve kontrolü amacıyla, antienfektif ilaçların profilaktik veya ampirik kullanımı düşünülmelidir. Tıbbi olarak gerek duyulduğunda, trombosit ve eritrosit desteğinin yanı sıra, granülosit koloni stimüle eden faktör (G-CSF) gibi büyüme faktörleri de uygulanmalıdır.

          Erişkinlerde, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 4 gün içinde, hastaların %100'ünde mutlak nötrofil sayısı 0,5x109/L'nin altına düşmüş ve (sırasıyla) ortalama 10. ve 13. günde düzelmiştir (ortalama nötropeni dönemi süresi sırasıyla 6 ve 9 gündür). Hastaların %98'inde, nakil sonrası ortalama 5. - 6. günlerde, trombositopeni (<25x109/L veya trombosit transfüzyonu gerektiren) ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin

          <8,0 g/dL) hastaların %69'unda görülmüştür.

          Pediyatrik hastalarda, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 3 gün içinde, hastaların %100'ünde mutlak nötrofil sayısı 0,5x109/L'nin altına düşmüş ve (sırasıyla) ortalama 5 ve 18,5 gün sürmüştür. Çocuklarda trombositopeni (<25x109/L veya trombosit transfüzyonu gerektiren) hastaların %100'ünde ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin

          <8,0g/dL) hastaların %100'ünde görülmüştür.

          9 kg'ın altındaki çocuklarda, özellikle de çok küçük çocuk ve yeni doğanlarda etkin dozun izleminin tek tek vakalar için yapılması uygun olacaktır. Fankoni anemisi hücreleri, çapraz ajanlara karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösterirler. Fankoni anemili çocuklarda, busulfanın hemopoetik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejiminin bir bileşeni olarak kullanılmasıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, bu tip hastalarda BUSULTU dikkatli kullanılmalıdır.

          Hepatik:

          Karaciğer bozukluğu olan hastalarda busulfan çalışması yapılmamıştır. Busulfan esas olarak karaciğerden metabolize olduğundan, daha önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğu bilinen hastalarda ve özellikle de ağır karaciğer bozukluğu olanlarda BUSULTU kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu hastaların tedavisi sırasında, hepatotoksisitenin erken belirlenebilmesi için, nakli takip eden 28 gün süresince serum transaminaz, alkalen fosfataz ve bilirübin değerlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilir.

          Hepatik venooklüzif hastalık, busulfan tedavisi sırasında ortaya çıkabilen önemli bir komplikasyondur. Daha önce radyasyon tedavisi uygulanan, üç siklusa eşit veya daha fazla

          kemoterapi almış olan veya daha önce projenitör hücre nakli geçirmiş hastalarda risk daha yüksek olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

          Busulfan metabolizmasını azaltma olasılığı nedeniyle, BUSULTU ile birlikte veya BUSULTU tedavisinden önceki 72 saat içinde parasetamol kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

          Kardiyak:

          Klinik çalışmalarda gösterildiği üzere, tedavi edilen hastaların hiçbirinde busulfana bağlı olarak kalp tamponadı veya diğer özel kardiyak toksisiteler gözlemlenmemiştir.

          Bununla beraber, BUSULTU kullanan hastalarda kardiyak fonksiyonlar düzenli olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

          Pulmoner:

          Busulfan çalışmalarında, kesin etiyoloji belirlenmemişse de, bir hastada intersitisyel akciğer fibrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir. Buna ek olarak, busulfan diğer sitotoksik ajanların etkilerine eklenebilen pulmoner toksisiteye neden olabilir. Bu nedenle, daha önce mediastinal veya pulmoner radyasyon hikayesi olan hastalarda, akciğerle ilgili bu uyarılar dikkate alınmalıdır. (bkz. Bölüm 4.8).

          Renal:

          BUSULTU tedavisi sırasında böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi önerilir. (bkz. Bölüm 4.8).

          Nörolojik:

          Yüksek dozda busulfan tedavisiyle nöbetler bildirilmiştir. Nöbet hikayesi olan hastalara önerilen dozlarda BUSULTU uygulaması, özel dikkat gerektirir. Hastalar yeterli antikonvülsan profilaksisi almalıdır. Erişkinlerde ve çocuklarda, busulfan ile fenitoin ve benzodiyazepin kullanımı ile ilgili veri bulunmaktadır. Bu antikonvülsanların busulfan farmakokinetiği üzerine etkileri Faz II çalışmalarda araştırılmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

          Karsinojenite, Mutajenite:

          İkincil bir malignite açısından risk artışı hastaya açıklanmalıdır. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler bazında, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insanlarda karsinojen olarak sınıflandırılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü, busulfana maruz kalma ve kanser arasında nedensel bir ilişki olduğu sonucuna varmıştır. Busulfanla tedavi edilen lösemi hastalarında pek çok farklı sitolojik anormallik ortaya çıkmış ve bunlardan bir kısmından karsinomlar gelişmiştir. Busulfan lökomojenik bir ilaç olarak kabul edilir.

          Üreme yeteneği:

          Busulfan fertiliteyi bozabilir. Bu nedenle, BUSULTU ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları; ayrıca, BUSULTU ile tedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermin

          dondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir. Menopoz öncesi kadınlarda, sıklıkla menopoz semptomlarının eşlik ettiği over supresyonu ve amenore oluşmaktadır. Ergenlik öncesi bir kız çocuğunda, busulfan tedavisine bağlı yumurtalık yetmezliği nedeniyle ergenliğin başlaması engellenmiştir. Erkek hastalarda empotans, kısırlık, sperm sayısında azalma ve testiküler atrofi bildirilmiştir. İlacın bileşiminde yer alan çözücü madde dimetilasetamid (DMA) de fertiliteyi bozabilir. DMA, erkek ve dişi kemirgenlerde üremeyi azaltmıştır (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).

          Hematopoetik hücre nakli sonrasındaki ölümcül durumlarda dahil trombotik mikroanjiyopati vakaları, koşullu tedavi ile birlikte busulfan uygulanan yüksek doz koşullu rejimlerde raporlanmıştır.

          4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

          İntravenöz busulfan ve itrakonazol veya metronidazol arasındaki ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için özel bir klinik çalışma yapılmamıştır. Yayımlanan çalışmalarda, yüksek dozda busulfan alan erişkin hastalara uygulanan itrakonazol, busulfanın klirensini azaltmıştır. Ayrıca, metronidazol uygulamasından sonra busulfanın kan plazma değerlerinin arttığı vaka raporları da yayınlanmıştır. Hastalar, intravenöz busulfanla birlikte antifungal profilaksi amacıyla itrakonazal veya metronidazol uygulanması halinde, busulfan toksisitesinin belirtileri açısından izlenmelidir.

          Erişkinlerde yapılan yayımlanmış çalışmalarda, ketobemidonun (analjezik) plazma busulfan değerlerini yükseltebildiği bildirilmiştir. Bu nedenle, bu iki ilaç birlikte uygulandığında özel dikkat gösterilmelidir.

          Erişkinlerde BuCy2 rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfan uygulaması ve ilk siklofosfamid uygulaması arasındaki zaman aralığının, toksisite gelişimini etkilediği bildirilmiştir. Son oral busulfan dozu ile ilk siklofosfamid dozu arasındaki zaman aralığı 24 saatten fazla olduğunda, hastalarda hepatik venooklüzif hastalık ve tedavi rejimiyle ilişkili diğer toksisitelerin insidansının azaldığı gözlenmiştir.

          Busulfan ve fludarabin arasında ortak bir metabolizma yolağı yoktur. Erişkinlerde fludarabin rejiminde yayınlanmış çalışmalar busulfan ve fludarabin arasında bir ilaç etkileşimi olduğunu göstermemektedir. Pediyatrik hastalarda, BuMel rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfan dozu ile melfalan uygulaması arasındaki zaman aralığının 24 saatten az olması halinde toksisite geliştiği bildirilmiştir.

          Parasetamolün kan ve dokularda glutatyon düzeylerini azalttığı ve buna bağlı olarak, kombine kullanım halinde busulfan klirensini azaltabileceği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

          İntravenöz busulfanla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, nöbet profilaksisi amacıyla bütün hastalara fenitoin veya benzodiyazepinler uygulanmıştır. Yüksek dozda oral busulfan alan hastalara fenitoinin eşzamanlı sistemik uygulamasının, glutatyon-S-transferazın indüksiyonuna bağlı olarak busulfan klirensini arttırdığı bildirilmiştir. Yüksek doz busulfan uygulaması sırasında nöbetlerin önlenmesi amacıyla, diazepam, klonazepam veya lorazepam gibi benzodiazepinlerin uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimi bildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

          Busulfan üzerine fenitoinin indükleyici bir etkisi gözlenmemiştir. İntravenöz busulfan uygulaması sırasında nöbet profilaksisi amacıyla fenitoin uygulamasının busulfan farmakokinetiği üzerine etkisi Faz II klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada antikonvülsan olarak klonazepam kullanan 24 hasta (0,025-0,03 mg/kg/gün IV sürekli infüzyon) ve bunların farmakokinetik verileri fenitoin kullanmış hastaların daha önceki verileri ile karşılaştırılmıştır. Popülasyon farmakokinetiği ile yapılan analiz, fenitoin ve klonazepamın intravenöz busulfan atılımı üzerine etkilerinin olmadığını, böylece nöbet profilaksisinin hangi şekilde yapılırsa yapılsın benzer plazma busulfan düzeyi elde edileceğini göstermiştir. Busulfanın, antifungal bir ajan olan flukonazol veya ondansetron ve granisetron gibi 5-HTantiemetiklerle birlikte uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimi bildirilmemiştir.

          Busulfanın deferasiroks gibi bir demir bağlayıcı ajanla birlikte kullanımı durumunda atılımının yavaşladığı gözlenmiştir. Bu etkileşim mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Demir bağlayıcı ajanların kullanımı busulfan maruziyetinin artmaması için uygulama öncesinde kesilmelidir.

          4.6. Gebelik ve laktasyon

          Gebelik kategorisi: D

          Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

          Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar veya eşleri BUSULFAN tedavisi sırasında ve tedavinin ardından 6 ay süreyle etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

          Gebelik dönemi

          Hematopoetik projenitör hücre nakli gebe kadınlarda kontrendikedir, böylece busulfanın gebelik sırasında kullanımı kontrendikedir. Hayvan çalışmalarında embriyofetal letaliteye ve malformasyonlara neden olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

          Busulfan ve DMA'nın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili veri yoktur ya da yeterli değildir. Düşük dozda oral busulfan ile az sayıda konjenital anormallik bildirilmişse de, bunlar kesin olarak etkin maddeyle ilişkilendirilmemiştir ve üçüncü trimesterde ilaca maruz kalınması, intraüterin gelişme üzerinde zararlı etkilere neden olabilir.

          Busulfan gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

          Laktasyon dönemi

          Busulfanın ve DMA'nın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan ve hayvan çalışmalarında busulfanın tümörojenisite potansiyeli gösterildiğinden, tedavi başladığında emzirmeye son verilmelidir.

          Üreme yeteneği / Fertilite

          Busulfan ve DMA erkeklerde ve kadınlarda üreme yeteneğini bozabilir. Bu nedenle erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları ve ayrıca, tedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermin dondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Busulfan kadınlarda geçici ya da kalıcı kısırlığa neden olabilir.

          4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

          Geçerli değildir.

          4.8. İstenmeyen etkiler

          BUSULTU, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;

          Erişkinlerde

          Busulfanın advers etkileriyle ilgili bilgiler, iki klinik çalışmadan (n=103) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin ve nakil prosesinin beklenen sonuçları olarak kabul edilmiştir. Bunlara dahil olan enfeksiyon ve graft-versus-host hastalığı (GVHD), doğrudan ilişkili olmasa da, özellikle allojenik kemik iliği naklinde en önemli morbidite ve mortalite nedenlerini oluşturmuştur.

          Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

          Kemik iliği depresyonu ve immünosupresyon, hazırlık rejiminin istenen terapötik etkileridir. Bu nedenle bütün hastalarda ağır sitopeni (%96 lökopeni, %94 trombositopeni ve %88 anemi) ortaya çıkmıştır. Otolog ve allojenik hastalarda nötropeninin ortaya çıkması için geçen süre ortalama 4 gün olmuştur. Nötropeninin ortalama süresi, otolog ve allojenik hastalarda sırasıyla, 6 gün ve 9 gün olmuştur.

          İmmün sistem hastalıkları

          Akut graft-versus-host hastalığı insidansı (a-GVHD) verileri, OMC-BUS-4 Çalışması'nda (allojenik) (n=61) toplanmıştır. Toplam 11 hastada (%18) a-GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a- GVHD insidansı %13 (8/61), Evre III-IV insidansı %5'tir (3/61). Akut GVHD 3 hastada ciddi olarak derecelendirilmiştir. Kronik GVHD (c-GVHD), ciddi ise veya ölüme neden olmuşsa belirtilmiş, 3 hastada ölüm nedeni olarak bildirilmiştir.

          Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

          Hastaların %39'unda (40/103) bir veya birden fazla enfeksiyon atağı bildirilmiş, bunların

          %83'ü (33/44) hafif veya orta şiddette olarak derecelendirilmiştir. Pnömoni %1 (1/103) oranında fatal seyretmiş, hastaların %3'ünde yaşamı tehdit etmiştir. Diğer enfeksiyonlar hastaların %3'ünde ciddi olarak değerlendirilmiştir. Hastaların %87'sinde ateş bildirilmiş, bunların %84'ü hafif/orta derecede, %3'ü ciddi olarak derecelendirilmiştir. Hastaların

          %47'sinde titreme bildirilmiş, bunların %46'sı hafif/orta derecede, %1'i ciddi olarak derecelendirilmiştir.

          Hepato-biliyer hastalıklar

          Ciddi advers etkilerin %15'i karaciğer toksisitesi ile ilgilidir. Hepatik venooklüzif hastalık (HVOD), hazırlık tedavisinin nakil sonrası potansiyel bir komplikasyonu olarak kabul edilir. 103 hastadan 6'sında (%6) HVOD ortaya çıkmıştır. HVOD, allojenik hastaların %8,2'sinde (5/61) (2 hastada fatal seyirli) ve otolog hastaların %2,5'inde (1/42) gözlenmiştir. Yüksek bilirübin (n=3) ve yüksek AST (n=1) düzeyleri de gözlenmiştir. Bu dört hastadan ciddi serum hepatotoksisitesi görülen ikisi, HVOD tanısı konan hastalardır.

          Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar

          Busulfan çalışmalarında, bir hastada interstisyel akciğer fibrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir.

          Pediyatrik hastalarda

          Advers etkiler, pediyatrik hastalarda yürütülen çalışmadan (n=55) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin ve nakil prosesinin beklenen sonuçları olarak kabul edilmiştir.

          İmmün sistem hastalıkları

          a-GVHD verileri, allojenik hastalardan (n=28) toplanmıştır. Toplam 14 hastada (%50) a- GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a-GVHD insidansı %46,4 (13/28), Evre III-IV insidansı

          %3,6'dır (1/28). Kronik GVHD yalnızca ölüme neden olmuşsa belirtilmiştir: Bir hasta kemik iliği naklinden 13 ay sonra ölmüştür.

          Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

          Enfeksiyonlar (belgelendirilmiş ve belgelendirilmemiş febril nötropeni) hastaların %89'unda (49/55) gözlenmiştir. Hafif/orta şiddette ateş hastaların %76'sında bildirilmiştir.

          Hepato-biliyer hastalıklar

          Evre 3 transaminaz yüksekliği hastaların %24'ünde bildirilmiştir. Venooklüzif hastalık (VOD) otolog ve allojenik nakillerde sırasıyla %15 (4/27) ve %7 (2/28) oranında bildirilmiştir. Gözlenen VOD olguları fatal veya ciddi olmayıp, bütün hastalarda iyileşmeyle sonuçlanmıştır.

          BUSULTU, fludarabin ile birlikte kullanıldığında; Erişkinlerde

          Busulfan'ın, fludarabin ile birlikte kullanıldığındaki güvenlilik profili yoğunluğu azaltılmış

          hazırlık rejiminin uygulandığı yayınlanmış klinik çalışmalarda gözlenen advers etkilerin incelenmesi ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 1574 hasta hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi tedavisi almıştır.

          Miyelosupresyon ve immunosupresyon yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejiminin istenen bir sonucudur ve istenmeyen bir etki olarak değerlendirilemez.

          Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

          Enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonların tekrar aktive olması hastanın aldığı hazırlık rejimini ve sonuç olarak hastanın immun durumunu yansıtmaktadır.

          En sık karşılaşılan enfeksiyonlar; CMV'nin (sitomegalovirüs) (%30,7-%80), EBV'nin (Epstein-Barr virüsü) (%2,3-%61) tekrar aktif hale geçmesi, bakteriyel enfeksiyonlar (%32-

          %38,9) ve viral enfeksiyonlardır (%1,3-%17,2).

          Gastrointestinal hastalıklar

          Bulantı-kusma en sık %59,1 olarak, stomatit ise en sık %11oranında gözlenmiştir.

          Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

          Fludarabin içeren hazırlık rejimleri, fludarabinin immun sistemi baskılayıcı etkisinden dolayı, transplantasyon sonrası daha yüksek oranda fırsatçı enfeksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Transplantasyondan iki hafta sonra gelişen hemorajik sistit muhtemelen viral enfeksiyon/yeniden aktivasyona bağlı olabilir. Viral enfeksiyona bağlı olanlar da dahil olmak üzere hemorajik sistit %16-%18,1 oranında raporlanmıştır.

          Hepato-biliyer hastalıklar

          Venooklüzif hastalık (VOD) hastaların %3,9-%15,4'ünde bildirilmiştir.

          Yayınlanmış klinik çalışmaların derlenmesi sonucunda, transplantasyondan sonrası 100 gün üzerinde tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalite raporlanmıştır. Hematopoetik projenitör hücre naklinin ikincil advers etkilerine bağlanmış, altta yatan maligniteye bağlı nüks/ilerleme ile ilişkilendirilmemiştir.

          Tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalitenin en sık nedenleri enfeksiyon/sepsis, GVHD, pulmoner hastalıklar ve organ yetmezlikleridir.

          Erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda bildirilen ve izole bir olguyla sınırlı olmayan advers etkiler, aşağıda organ sınıflarına ve sıklıklarına göre listelenmiştir. Bu tablodaki sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.00), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

          BUSULTU, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;

          Sistem organ sınıfı

          Çok yaygın

          Yaygın

          Yaygın olmayan

          Bilinmiyor

          Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

          Rinit Farenjit

          Kan ve lenf sistemi hastalıkları

          Nötropeni Trombositopeni Febril nötropeni

          Anemi Pansitopeni

          Bağışıklık sistemi hastalıkları

          Alerjik

          reaksiyon

          Endokrin hastalıkları

          Hipogonadizm**

          Metabolizma ve beslenme hastalıkları

          Anoreksi Hiperglisemi Hipokalsemi Hipokalemi Hipomagnezemi

          Hipofosfatemi

          Hiponatremi

          Psikiyatrik hastalıklar

          Anksiyete Depresyon Uykusuzluk

          Konfüzyon

          Deliryum Sinirlilik Halüsinasyon

          Ajitasyon

          Sinir sistemi hastalıkları

          Başağrısı Baş dönmesi

          Nöbet

          Ensefalopati Beyin kanaması

          Göz hastalıkları

          Katarakt

          Kornea incelemesi Lens bozuklukları***

          Kardiyak hastalıklar

          Taşikardi

          Aritmi Atriyal fibrilasyon

          Kardiyomegali

          Perikard efüzyonu Perikardit

          Ventriküler esktrasistoller Bradikardi

          Vasküer hastalıklar

          Hipertansiyon Hipotansyon Tromboz Vazodilatasyon

          Femoral arter trombozu Kapiller leak (kaçak) sendromu

          Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

          Dispne

          Burun kanaması Öksürük Hıçkırık

          Hiperventilasyon Solunum yetmezliği Alveolar kanama Astım

          Atelektazi Plevral efüzyon

          Hipoksi

          İnterstisiyel akciğer hastalığı**

          ** IV busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

          *** Oral busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

          Sistem organ sınıfı

          Çok yaygın

          Yaygın

          Yaygın olmayan

          Bilinmiyor

          Gastrointestinal hastalıklar

          Stomatit Diyare Karın ağrısı Bulantı Kusma Dispepsi Assit Kabızlık

          Anüz rahatsızlığı

          Hematemez İleus Özofajit

          Gastrointestinal kanama

          Diş hipoplazisi**

          Hepato-biliyer hastalıklar

          Hepatomegali Sarılık

          Venookluzif

          karaciğer hastalığı*

          Deri ve derialtı doku hastalıkları

          Döküntü Kaşıntı Alopesi

          Deride soyulma Eritem Pigmentasyon

          bozukluğu

          Kas-iskelet

          bozuklukları, ağ doku ve kemik

          hastalıkları

          Kas ağrısı Sırt ağrısı Eklem ağrısı

          Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

          Dizüri Oligüri

          Hematüri Orta derecede

          böbrek yetersizliği

          Üreme sistemi ve meme hastalıkları

          Erken menopoz Ovaryum

          yetmezliği**

          Genel bozukluklar ve uygulama

          bölgesine ilişkin hastalıklar

          Asteni Titreme Ateş

          Göğüs ağrısı Ödem Genel ödem Ağrı Enjeksiyon

          yerinde ağrı veya

          enflamasyon Mukozit

          Araştırmalar

          Transaminazlarda artış

          Bilirübinde artış GGT'de artış Alkalen fosfatazlarda artış Kilo artışı Anormal solunum sesi

          Kreatininde artış

          BUN artışı Azalmış ejeksiyon fraksiyonu

          * venookluzif karaciğer hastalığı pediatrik popülasyonda daha sıktır.

          ** IV busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

          BUSULTU, fludarabin ile birlikte kullanıldığında;

          Sistem organ sınıfı

          Çok yaygın

          Yaygın

          Bilinmiyor*

          Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

          Viral enfeksiyon CMV reaktivasyonu EBV reaksitivasyonu

          Bakteriyel enfeksiyon

          İnvaziv fungal enfeksiyon

          Akciğer enfeksiyonu

          Beyin apsesi Selülit Sepsis

          Kan ve lenf sistemi hastalıkları

          Febril nötropeni

          Metabolizma ve

          beslenme hastalıkları

          Hipoalbüninemi

          Elektrolit bozukluğu Hiperglisemi

          Anoreksiya

          Psikiyatrik hastalıklar

          Ajitasyon Konfüzyonel durum

          Halüsinasyon

          Sinir sistemi hastalıkları

          Başağrısı

          Santral sinir sistemi bozukluğu

          Beyin kanaması Ensefalopati

          Kardiyak hastalıklar

          Atriyal fibrilasyon

          Vasküler hastalıklar

          Hipertansiyon

          Solunum, göğüs bozuklukları ve

          mediastinal hastalıklar

          Akciğerde kanama

          Solunum yetmezliği

          Gastrointestinal hastalıklar

          Bulantı Kusma Diyare

          Stomatit

          Gastrointestinal kanama Diş hipoplazisi*

          Hepato-biliyer hastalıklar

          Venookluzif karaciğer

          hastalığı

          Sarılık

          Karaciğer bozukluğu

          Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

          Döküntü

          Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

          Hemorajik sistit**

          Böbrek bozukluğu

          Oligüri

          Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine

          ilişkin hastalıklar

          Mukozit

          Asteni Ödem

          Ağrı

          Araştırmalar

          Transaminazlarda artış Bilirübinde artış Alkalin fosfatazlarda artış

          Kreatininde yükselme

          Kan laktat dehidrogenaz yükselmesi

          Kan ürik asit yükselmesi Kan üre yükselmesi GGT yükselmesi

          Ağrılık artışı

          * pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

          ** Viral enfeksiyon sonucu oluşan hemorajik sistitler de dahildir.

          Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

          Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

          4.9. Doz aşımı ve tedavisi

          Başta gelen toksik etkisi, derin miyeloablasyon ve pansitopenidir; ancak merkezi sinir sistemi, karaciğer, akciğerler ve gastrointestinal sistem de etkilenebilir.

          BUSULTU için hematopoetik projenitör hücre naklinden başka bilinen bir antidot yoktur. Hematopoetik projenitör hücre nakli olmadığında, önerilen BUSULTU dozajı, busulfan doz aşımı oluşturacaktır. Hematolojik durum yakından gözlenmeli ve gerek görüldüğünde sıkı destekleyici tedbirler alınmalıdır. Busulfanın diyalizle plazmadan uzaklaştırılabileceğine dair iki rapor mevcuttur; dolayısıyla doz aşımı durumunda diyaliz göz önünde bulundurulmalıdır. Busulfan glutatyon ile konjuge olarak metabolize olduğundan, glutatyon uygulaması düşünülebilir.

          BUSULTU doz aşımının DMA'ya maruz kalma düzeyini de artıracağı göz önünde bulundurulmalıdır. DMA'nın insanlardaki en önemli toksik etkileri, hepatotoksisite ve merkezi sinir sistemi (MSS) üzerindeki etkilerdir. MSS değişiklikleri daha ciddi yan etkilerden önce ortaya çıkar. Doz aşımı durumunda DMA'nın bilinen özel bir antidotu yoktur. Doz aşımı halinde, genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır.


          5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

            5.1. Farmakodinamik özellikler

            Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Alkilleyici ajanlar ATC kodu: L01AB01.

            Etki mekanizması:

            Busulfan, bifonksiyonel alkilleyici bir ajan olup güçlü sitotoksik etkiye sahiptir. Sulu ortamda, metansülfonat gruplarının serbest kalması, DNA alkilleyici reaktif karbonyum iyonlarını oluşturur. Bu etkinin, ilacın sitotoksik etkisi açısından önemli bir biyolojik mekanizma olduğu düşünülmektedir.

            Busulfan, siklofosfamid ile birlikte kullanıldığında; Erişkinlerdeki klinik çalışmalar:

            Klasik allojenik ve/veya otolog hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi BuCy2 rejiminde

            siklofosfamidle kombine olarak uygulanan busulfan'ın güvenlilik ve etkililiği ile ilgili veriler, iki klinik çalışmadan elde edilmiştir (OMC-BUS-4 ve OMC-BUS-3).

            Çoğu ileri evrede hematolojik hastalığı olan hastalarda, iki prospektif, tek kollu, açık, kontrolsüz Faz II çalışma yapılmıştır.

            Çalışmaya dahil edilen hastalıklar şunlardır: İlk remisyondan sonraki ilk veya ikinci rölapsında, ilk remisyonunda (yüksek riskli) veya indüksiyon yetersizliği olan akut lösemi; kronik veya ileri evrede kronik miyelojenik lösemi; primer refrakter veya dirençli tekrarlamış Hodgkin hastalığı veya non-Hodgkin lenfoma ve miyelodisplastik sendrom.

            Hastalara, önce toplam 16 doz olacak şekilde her 6 saatte bir 0,8 mg/kg busulfan infüzyonu, ardından iki gün süreyle günde bir kez 60 mg/kg/gün dozunda siklofosfamid uygulanmıştır (BuCy2 rejimi).

            Bu çalışmalarda birincil etkililik parametreleri, miyeloablasyon, engrafment, relaps ve sağkalımdır.

            Her iki çalışmada da, bütün hastalara 16/16 doz rejimi uygulanmıştır ve advers etkiler nedeniyle çalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.

            Bütün hastalarda derin miyelosupresyon elde edilmiştir. Mutlak nötrofil sayısının 0,5x109/L'nin üzerine çıkmasına kadar geçen süre, allojenik hastalarda 13 gün (aralık 9-29 gün) (OMC-BUS 4), otolog hastalarda 10 gündür (aralık 8-19 gün) (OMC-BUS 3). Değerlendirilebilen bütün hastalara nakil yapılmıştır. Primer veya sekonder graft rejeksiyonu olmamıştır. Nakil sonrası 100 günü aşan dönemde, allogenik hastalardaki genel mortalite ve relapssız mortalite, sırasıyla (8/61) %13 ve (6/61) %10'dur. Aynı dönemde otolog hastalarda ölüm gözlenmemiştir.

            Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalar:

            Klasik allojenik ve/veya otolog hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi BuCy4 rejiminde siklofosfamidle veya BuMel rejiminde melfalanla kombine olarak uygulanan busulfanın güvenlilik ve etkililiği ile ilgili veriler, F60002 IN 101 G0 klinik çalışmasından elde edilmiştir.

            Hastalara Bölüm 4.2.'de yer alan doz uygulanmıştır.

            Bütün hastalarda derin miyelosupresyon elde edilmiştir. Mutlak nötrofil sayısının 0,5x109/L'nin üzerine çıkmasına kadar geçen süre, allojenik hastalarda 21 gün (aralık 12-47 gün), otolog hastalarda 11 gündür (aralık 10-15 gün). Bütün çocuklara nakil yapılmıştır. Primer veya sekonder graft rejeksiyonu olmamıştır. Allojenik hastaların %93'ünde tam kimerizm gözlenmiştir. Nakil sonrası ilk 100 günde ve ardından nakil sonrası bir yıl içinde tedavi rejimine bağlı ölüm gözlenmemiştir.

            Busulfan, fludarabin ile birlikte kullanıldığında; Erişkinlerdeki klinik çalışmalar:

            Busulfan'ın allojenik hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi fludarabin ile birlikte kullanımı ile ilgili güvenlilik ve etkililik verileri 731 hastayı içeren, yayınlanmış 7 çalışmadan gelmektedir. Bu veriler miyeloid ve lenfoid maligniteleri olan, günde dört doz yerine intravenöz busulfan infüzyonu alan hastalardan elde edildi.

            Hastalar, busulfanı 3,2 mg/kg günde tek doz olarak 2 veya 3 gün süreyle aldılar. Hasta başına toplam doz 6,4 mg/kg ve 9,6 mg/kg arasındaydı.

            Fludarabin kombinasyonu, hazırlama rejiminin yoğunluğu ayarlanarak, busulfan infüzyonu yapılan gün sayısında yapılan değişikliklerle yeterli miyeloablasyona izin vermektedir.

            Hızlı ve tam sonuç, çalışmaların çoğunluğunda hastalarda %80-100 oranında sağlanmıştır. Yayınların çoğu, hastaların %90-100'ünde 30 gün üzerinde tam donör uyuşması sağlandığını göstermiştir. Uzun dönem sonuçları etkinin istenmeyen etkiler olmadan sürdüğünü doğrulamıştır.

            İleriye dönük, çok merkezli Faz II çalışmada 18-65 yaş arası, farklı hematolojik maligniteleri olan 80 hastaya fludarabin ile (3 gün Busulfan) yoğunluğu azaltılmış hazırlama rejimi ile allojenik hematopoetik projenitör hücre nakli uygulandı. Bu çalışmada bir tane hariç tüm hastalara ortalama 15 (10-23 gün) gün içerisinde nakil uygulandı. 28. günde nötrofil normalleşme insidansı %98,8 (%85,7-99,9) oldu. Allojenik hematopoetik projenitör hücre nakli sonrası platelet engrafmanı ortalama 9 günde (1-16 gün) olmuştur.

            İki yıllık sağ kalım oranı %61,9 olmuştur (%95Cl, %51,1-72,7). İkinci yılda rölaps olmadan toplam mortalite %11,3 olmuştur (%95Cl, %5,5-19,3) ve allojenik hematopoetik projenitör hücre naklinden rölaps ya da progresyon %43,8 (%95Cl, %31,1-55,7) olarak gerçekleşmiştir. Kaplan-Meier'e göre tahmini hastalıksız 2 yıllık sağ kalım oranı %49,9 (%95Cl, %32,6-72,7) olarak hesaplanmıştır.

            5.2. Farmakokinetik özellikler

            Genel özellikler

            Busulfan'ın farmakokinetik özellikleri araştırılmıştır. Bu kısımda yer alan metabolizma ve eliminasyon ile ilgili bilgiler, oral busulfan uygulaması bazındadır.

            Erişkinlerdeki farmakokinetik Emilim:

            İntravenöz busulfanın farmakokinetik özellikleri, 124 değerlendirilebilir hastada, dört gün süreyle toplam 16 doz 2 saatlik intravenöz infüzyon uygulaması sonrasında incelenmiştir. Busulfanın intravenöz uygulaması sonrasında, hemen ve tam doz elde edilmiştir. 1 mg/kg dozunda oral ve 0,8 mg/kg dozunda intravenöz busulfan uygulanan erişkin hastalarda benzer plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. 102 hastada gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetiği analizinde, hastalar arasında (CV=%21) ve aynı hastada (CV=%12) busulfana maruz kalma değişkenliğinin düşük olduğu gösterilmiştir.

            Dağılım:

            Nihai dağılım hacmi V0,62 - 0,85 L/kg arasındadır. Beyin-omurilik sıvısındaki busulfan konsantrasyonları, plazma konsantrasyonlarına benzerdir ve bu konsantrasyonların antineoplastik aktivite için yetersiz olduğu düşünülmektedir. Plazma proteinlerine geri dönüşümlü bağlanma oranı yaklaşık %7, başta albümine olmak üzere, geri-dönüşümsüz bağlanma oranı ise yaklaşık %32 olarak bulunmuştur.

            Biyotransformasyon:

            Busulfan esas olarak glutatyonla konjüge olarak metabolize olur (kendiliğinden ve glutatyon- S-transferaz enzimi aracılığıyla). Glutatyon konjugatı daha sonra karaciğerde daha ileri bir oksidatif metabolizasyona uğrar. Etkililiğine veya toksisitesine katkıda bulunan, bilinen hiçbir metaboliti yoktur.

            Eliminasyon:

            Plazmadaki total klirensi 2,25 - 2,74 mL/dak/kg arasında değişmektedir. Nihai yarılanma ömrü 2,8 - 3,9 saat arasında değişir.

            Uygulanan dozun yaklaşık %30'u, 48 saat içinde, idrarla atılır; bunun %1'i değişmemiş busulfandır. Feçesle atılım ihmal edilebilir düzeydedir.

            Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

            1 mg/kg'a kadar dozlarda intravenöz busulfan uygulamasını takiben, busulfana maruz kalmada dozla orantılı artış gösterilmiştir.

            Günde dört doz kullanılan tedavi rejimiyle karşılaştırıldığında günde tek tedavi doz rejimi daha yüksek tepe konsantrasyonu ile karakterizedir, ardışık uygulamalar arasında ilaç birikim periyodu ve temizlenme periyodu gerektirmez (dolaşımdaki busulfan konsantrasyonu dışında). Yayınların gözden geçirilmesi, aynı çalışma içinde ya da farklı çalışmalar arasında uygulanan farmakokinetik serilerin karşılaştırılmasına imkan vermektedir. Bu karşılaştırmalar, doz veya uygulama takviminden bağımsız olarak değişmeyen dozdan bağımsız farmakokinetik değerler vermektedir. Busulfanın önerilen intravenöz uygulaması ister tek infüzyon (3,2 mg/kg) isterse bölünmüş 4 defada verilen infüzyon (0,8 mg/kg) eşit günlük plazma düzeyine maruz bırakmaktadır ve benzer hasta içi ve hastalar arası değişkenlik görülmektedir. Sonuç olarak intravenöz busulfanının EAA'sı (eğri altındaki alan) tedavi penceresi içinde değişmemektedir ve iki tedavi takvimi performansı benzerdir.

            Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

            Busulfanla ilgili literatürde, EAA için terapötik pencerenin 900 - 1500 mikromol/L.dak arasında (günlük 3600 ve 6000 mikromol/L.dak arasındaki doza maruz kalmaya eşdeğer) olduğu belirtilmektedir. günde dört kez 0,8 mg/kg intravenöz busulfan uygulanarak yapılan klinik çalışmalar sırasında, hastaların %90'ından fazlasının EAA'larının, üst EAA sınırı olan 1500 mikromol/L.dak altında ve en az %80'inin hedeflenen terapötik pencere sınırları içinde (900-1500 mikromol/L.dak) olduğu gösterilmiştir. Benzer hedef oranı 3,2 mg/kg günde tek doz busulfan uygulandığında, günlük 3600 ve 6000 mikromol/L.dak arasındaki doza maruz kalma durumunda da elde edilmiştir.

            Hastalardaki karakteristik özellikler

            Böbrek fonksiyon bozukluğunun intravenöz busulfanın dispozisyonu üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

            Hepatik fonksiyon bozukluğunun intravenöz busulfanın dispozisyonu üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Bununla beraber, bu popülasyonda karaciğer toksisitesi riski artabilir.

            60 yaş üzerindeki hastalardaki mevcut intravenöz busulfan verileri bazında, yaşın busulfan klirensine etkisi gösterilmemiştir.

            Pediyatrik hastalardaki farmakokinetik özellikler

            < 6 ay-17 yaş arasındaki çocuklarda, klirenste 2,49 - 3,92 mL/dak/kg arasında sürekli bir değişim gözlenmiştir. Nihai yarılanma ömrü 2,26 - 2,52 saat arasında değişmektedir.

            Plazma maruziyeti hasta içi ve hastalar arası değişkenliği sırasıyla %20 ve %10'dan daha azdı. Popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığına göre (3,5 - 62,5 kg), biyolojik duruma ve hastalık durumuna (kötü ve kötü huylu olmayan) göre yeterli dağılımı olan 205 çocukluk bir kohort grupta gerçekleştirildi ve böylece hematopoetik projenitör hücre nakline giden tüm farklı grupları temsil etti.

            Bölüm 4.2'de önerilen dozaj, 9 kg'dan ağır çocukların %70-90'ında tedavi aralığında kalmak içindir (900-1500 mikromol/L.dak). Bununla birlikte 9 kg altındaki çocuklarda yüksek değişkenlik görülmekte ve %60 kadarında tedavi aralığında kalınmaktadır (900-1500 mikromol/L.dak). 9 kg altındaki çocukların %40'ında 1 mg/kg'ı takiben EAA, tedavi sınırlarının altında ya da üstünde olmak üzere eşit olarak dağılmaktadır: %20 <900 mikromol/L.dak ve %20 >1500 mikromol/L.dak. Bu nedenle 9 kg altındaki çocuklarda busulfan plazma konsantrasyonlarını izleyerek (tedavi edici ilaç dozu takibi) doz ayarlaması yapmak özellikle yeni doğanlarda ve çok küçük çocuklarda busulfan tedavi başarısını artırabilir.

            Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

            Faz II çalışmalarda hastaların tamamında kemik iliği naklinin başarıyla gerçekleştirilmesi, hedeflenen EAA'nın uygunluğunu kanıtlamaktadır. VOD'nin ortaya çıkması, aşırı maruz kalmayla ilişkili bulunmamıştır. Otolog hastalarda stomatit ve EAA arasında, otolog ve allojenik hastaların analizinde, bilirübin artışı ve EAA arasında farmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi gözlenmiştir.

            5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

            Busulfan mutajenik ve klastojeniktir. Busulfanın, Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster ve arpada mutajenik olduğu gösterilmiştir. Busulfan, in vitro (kemirgen ve insan hücrelerinde) ve in vivo (kemirgenlerde ve insanlarda) deneylerde kromozom anormalliklerine neden olmuştur. Oral busulfan olan hastaların hücrelerinde, çeşitli kromozom anormallikleri gözlenmiştir.

            Busulfan, etki mekanizmaları temelinde potansiyel karsinojen olan bir madde sınıfında yer almaktadır. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler bazında, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insanlarda karsinojen olarak sınıflandırılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü, busulfana maruz kalma ve kanser arasında nedensel bir ilişki olduğu sonucuna varmıştır. Hayvanlardan elde edilen mevcut veriler, busulfanın karsinojenik potansiyelini doğrulamaktadır. Farelere intravenöz busulfan uygulaması, timus ve yumurtalık tümörlerinin insidansında anlamlı artışa neden olmuştur.

            Busulfan, sıçanlarda, farelerde ve tavşanlarda teratojendir. Neden olduğu malformasyon ve anomaliler arasında, anlamlı kas-iskelet sistemi, kilo ve boy değişiklikleri sayılabilir. Gebe sıçanlara uygulanan busulfan, testis ve yumurtalıklarda üreme hücrelerinin olmamasına bağlı olarak erkek ve dişi yavrularda kısırlığa neden olmuştur. Busulfanın kemirgenlerde kısırlığa yol açtığı gösterilmiştir. Busulfan dişi sıçanlarda dişi üreme hücrelerini ortadan kaldırmış, erkek sıçanlar ve hamsterlarda kısırlığa yol açmıştır.

            DMA'nın tekrarlanan dozları, karaciğer toksisitesi belirtilerine neden olmuştur; ilk belirti olarak ortaya çıkan serumda artmış enzim düzeyleylerini, hepatositlerde histopatolojik değişiklikler izlemiştir. Daha yüksek dozlar hepatik nekroza ve karaciğer hasarına neden olabilir ve bu etkiler tek bir yüksek dozla ortaya çıkabilir.

            DMA sıçanlarda teratojeniktir. DMA'nın organogenez sırasında uygulanan 400 mg/kg/gün dozları, anlamlı gelişimsel anomalilere yol açmıştır. Neden olduğu malformasyonlar arasında, ciddi kalp ve/veya damar anomalileri de yer almaktadır: ortak truncus arteriosis ve ductus arteriosis yokluğu, ana pulmoner kök ve pulmoner arter koarktasyonu, kalpte intraventriküler defektler. Diğer sık görülen anomaliler, yarık damak, anazarka, vertebralar ve kaburgalarda iskelet anomalileridir. DMA erkek ve dişi kemirgenlerde üreme yeteneğini azaltır. Gebeliğin

            4. gününde derialtına uygulanan tek bir 2,2 g/kg'lık doz, test edilen hamsterların %100'ünde gebeliği sonlandırmıştır. Sıçanlarda, dokuz gün süreyle uygulanan 450 mg/kg dozunda DMA, inaktif spermatogeneze neden olmuştur.

            6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

              6.1. Yardımcı maddelerin listesi

              Dimetilasetamid Polietilen glikol 400

              6.2. Geçimsizlikler

              Bu tıbbi ürün, geçimlilik çalışmaları bulunmadığından, Bölüm 6.6.'da belirtilen tıbbi ürünler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

              BUSULTU polikarbonat şırınga ile kullanılmamalıdır.

              6.3. Raf ömrü

              Flakon: 24 ay

              Seyreltilmiş çözelti:

              %5 dekstroz çözeltisi veya 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisi ile son konsantrasyonu 0,5 mg busulfan/mL olacak şekilde seyreltme yapılarak

    İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

    Onko Koçsel İlaç San. Tic. A.ş
    Satış Fiyatı 4846.49 TL [ 8 Nov 2024 ]
    Önceki Satış Fiyatı 4846.49 TL [ 1 Nov 2024 ]
    Original / JenerikOriginal İlaç
    Reçete DurumuKısıtlanmış Beyaz Reçeteli bir ilaçdır.
    Barkodu8699650772751
    Etkin Madde Busulfan
    ATC Kodu L01AB01
    Birim Miktar 60
    Birim Cinsi MG
    Ambalaj Miktarı 1
    Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Alkilleyici Ajanlar > Busulfan
    Yerli ve Beşeri bir ilaçdır. 
    BUSULTU 6 mg/ml IV infüzyon için konsantre çözelti Barkodu