BUSULTU 6 mg/ml IV infüzyon için konsantre çözelti Klinik Özellikler

Busulfan }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Alkilleyici Ajanlar > Busulfan
Onko Koçsel İlaç San. Tic. A.ş | 7 February  2023

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    BUSULTU, erişkin hastalarda, ardından kullanılan siklofosfamid, pediyatrik hastalarda ardından kullanılan siklofosfamid veya melfalan ile kombine olarak, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi, kombinasyon tedavisinin en iyi seçenek olduğu düşünüldüğünde hazırlık rejimi olarak kullanılır.

    BUSULTU, fludarabini takiben, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi, yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi uygulanacak erişkin hastalarda kullanılır.

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji:

    BUSULTU uygulaması, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi hazırlık rejimi konusunda

    uzman bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır.

    BUSULTU, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesinde uygulanır.

    BUSULTU, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında; Erişkinlerde:

    Önerilen dozaj ve uygulama şeması aşağıdaki gibidir:

      Vücut ağırlığının kilogramı için 0,8 mg (0,8 mg/kg) busulfan, üst üste 4 gün süreyle her 6 saatte bir iki saatlik infüzyonlar şeklinde, toplam 16 doz olacak şekilde uygulanır.

      4.3. Kontrendikasyonlar

        4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

        Hematolojik:

        Önerilen doz ve tedavi şemasına göre uygulanan BUSULTU, bütün hastalarda yoğun kemik iliği depresyonuna yol açar. Buna bağlı olarak ağır granülositopeni, trombositopeni, anemi veya bunların herhangi bir kombinasyonu gelişebilir. Bu nedenle, tedavi süresince, lökosit alt grup dağılımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı ve trombosit sayımları sıkça tekrarlanmalı ve iyileşme tamamlanıncaya kadar gözlenmelidir. Nötropenik dönemde (bakteriyel, fungal, viral) enfeksiyonların önlenmesi ve kontrolü amacıyla, antienfektif ilaçların profilaktik veya ampirik kullanımı düşünülmelidir. Tıbbi olarak gerek duyulduğunda, trombosit ve eritrosit desteğinin yanı sıra, granülosit koloni stimüle eden faktör (G-CSF) gibi büyüme faktörleri de uygulanmalıdır.

        Erişkinlerde, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 4 gün içinde, hastaların %100'ünde mutlak nötrofil sayısı 0,5x109/L'nin altına düşmüş ve (sırasıyla) ortalama 10. ve 13. günde düzelmiştir (ortalama nötropeni dönemi süresi sırasıyla 6 ve 9 gündür). Hastaların %98'inde, nakil sonrası ortalama 5. - 6. günlerde, trombositopeni (<25x109/L veya trombosit transfüzyonu gerektiren) ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin

        <8,0 g/dL) hastaların %69'unda görülmüştür.

        Pediyatrik hastalarda, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 3 gün içinde, hastaların %100'ünde mutlak nötrofil sayısı 0,5x109/L'nin altına düşmüş ve (sırasıyla) ortalama 5 ve 18,5 gün sürmüştür. Çocuklarda trombositopeni (<25x109/L veya trombosit transfüzyonu gerektiren) hastaların %100'ünde ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin

        <8,0g/dL) hastaların %100'ünde görülmüştür.

        9 kg'ın altındaki çocuklarda, özellikle de çok küçük çocuk ve yeni doğanlarda etkin dozun izleminin tek tek vakalar için yapılması uygun olacaktır. Fankoni anemisi hücreleri, çapraz ajanlara karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösterirler. Fankoni anemili çocuklarda, busulfanın hemopoetik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejiminin bir bileşeni olarak kullanılmasıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, bu tip hastalarda BUSULTU dikkatli kullanılmalıdır.

        Hepatik:

        Karaciğer bozukluğu olan hastalarda busulfan çalışması yapılmamıştır. Busulfan esas olarak karaciğerden metabolize olduğundan, daha önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğu bilinen hastalarda ve özellikle de ağır karaciğer bozukluğu olanlarda BUSULTU kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu hastaların tedavisi sırasında, hepatotoksisitenin erken belirlenebilmesi için, nakli takip eden 28 gün süresince serum transaminaz, alkalen fosfataz ve bilirübin değerlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilir.

        Hepatik venooklüzif hastalık, busulfan tedavisi sırasında ortaya çıkabilen önemli bir komplikasyondur. Daha önce radyasyon tedavisi uygulanan, üç siklusa eşit veya daha fazla

        kemoterapi almış olan veya daha önce projenitör hücre nakli geçirmiş hastalarda risk daha yüksek olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

        Busulfan metabolizmasını azaltma olasılığı nedeniyle, BUSULTU ile birlikte veya BUSULTU tedavisinden önceki 72 saat içinde parasetamol kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

        Kardiyak:

        Klinik çalışmalarda gösterildiği üzere, tedavi edilen hastaların hiçbirinde busulfana bağlı olarak kalp tamponadı veya diğer özel kardiyak toksisiteler gözlemlenmemiştir.

        Bununla beraber, BUSULTU kullanan hastalarda kardiyak fonksiyonlar düzenli olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

        Pulmoner:

        Busulfan çalışmalarında, kesin etiyoloji belirlenmemişse de, bir hastada intersitisyel akciğer fibrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir. Buna ek olarak, busulfan diğer sitotoksik ajanların etkilerine eklenebilen pulmoner toksisiteye neden olabilir. Bu nedenle, daha önce mediastinal veya pulmoner radyasyon hikayesi olan hastalarda, akciğerle ilgili bu uyarılar dikkate alınmalıdır. (bkz. Bölüm 4.8).

        Renal:

        BUSULTU tedavisi sırasında böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi önerilir. (bkz. Bölüm 4.8).

        Nörolojik:

        Yüksek dozda busulfan tedavisiyle nöbetler bildirilmiştir. Nöbet hikayesi olan hastalara önerilen dozlarda BUSULTU uygulaması, özel dikkat gerektirir. Hastalar yeterli antikonvülsan profilaksisi almalıdır. Erişkinlerde ve çocuklarda, busulfan ile fenitoin ve benzodiyazepin kullanımı ile ilgili veri bulunmaktadır. Bu antikonvülsanların busulfan farmakokinetiği üzerine etkileri Faz II çalışmalarda araştırılmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

        Karsinojenite, Mutajenite:

        İkincil bir malignite açısından risk artışı hastaya açıklanmalıdır. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler bazında, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insanlarda karsinojen olarak sınıflandırılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü, busulfana maruz kalma ve kanser arasında nedensel bir ilişki olduğu sonucuna varmıştır. Busulfanla tedavi edilen lösemi hastalarında pek çok farklı sitolojik anormallik ortaya çıkmış ve bunlardan bir kısmından karsinomlar gelişmiştir. Busulfan lökomojenik bir ilaç olarak kabul edilir.

        Üreme yeteneği:

        Busulfan fertiliteyi bozabilir. Bu nedenle, BUSULTU ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları; ayrıca, BUSULTU ile tedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermin

        dondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir. Menopoz öncesi kadınlarda, sıklıkla menopoz semptomlarının eşlik ettiği over supresyonu ve amenore oluşmaktadır. Ergenlik öncesi bir kız çocuğunda, busulfan tedavisine bağlı yumurtalık yetmezliği nedeniyle ergenliğin başlaması engellenmiştir. Erkek hastalarda empotans, kısırlık, sperm sayısında azalma ve testiküler atrofi bildirilmiştir. İlacın bileşiminde yer alan çözücü madde dimetilasetamid (DMA) de fertiliteyi bozabilir. DMA, erkek ve dişi kemirgenlerde üremeyi azaltmıştır (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).

        Hematopoetik hücre nakli sonrasındaki ölümcül durumlarda dahil trombotik mikroanjiyopati vakaları, koşullu tedavi ile birlikte busulfan uygulanan yüksek doz koşullu rejimlerde raporlanmıştır.

        4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        İntravenöz busulfan ve itrakonazol veya metronidazol arasındaki ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için özel bir klinik çalışma yapılmamıştır. Yayımlanan çalışmalarda, yüksek dozda busulfan alan erişkin hastalara uygulanan itrakonazol, busulfanın klirensini azaltmıştır. Ayrıca, metronidazol uygulamasından sonra busulfanın kan plazma değerlerinin arttığı vaka raporları da yayınlanmıştır. Hastalar, intravenöz busulfanla birlikte antifungal profilaksi amacıyla itrakonazal veya metronidazol uygulanması halinde, busulfan toksisitesinin belirtileri açısından izlenmelidir.

        Erişkinlerde yapılan yayımlanmış çalışmalarda, ketobemidonun (analjezik) plazma busulfan değerlerini yükseltebildiği bildirilmiştir. Bu nedenle, bu iki ilaç birlikte uygulandığında özel dikkat gösterilmelidir.

        Erişkinlerde BuCy2 rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfan uygulaması ve ilk siklofosfamid uygulaması arasındaki zaman aralığının, toksisite gelişimini etkilediği bildirilmiştir. Son oral busulfan dozu ile ilk siklofosfamid dozu arasındaki zaman aralığı 24 saatten fazla olduğunda, hastalarda hepatik venooklüzif hastalık ve tedavi rejimiyle ilişkili diğer toksisitelerin insidansının azaldığı gözlenmiştir.

        Busulfan ve fludarabin arasında ortak bir metabolizma yolağı yoktur. Erişkinlerde fludarabin rejiminde yayınlanmış çalışmalar busulfan ve fludarabin arasında bir ilaç etkileşimi olduğunu göstermemektedir. Pediyatrik hastalarda, BuMel rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfan dozu ile melfalan uygulaması arasındaki zaman aralığının 24 saatten az olması halinde toksisite geliştiği bildirilmiştir.

        Parasetamolün kan ve dokularda glutatyon düzeylerini azalttığı ve buna bağlı olarak, kombine kullanım halinde busulfan klirensini azaltabileceği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

        İntravenöz busulfanla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, nöbet profilaksisi amacıyla bütün hastalara fenitoin veya benzodiyazepinler uygulanmıştır. Yüksek dozda oral busulfan alan hastalara fenitoinin eşzamanlı sistemik uygulamasının, glutatyon-S-transferazın indüksiyonuna bağlı olarak busulfan klirensini arttırdığı bildirilmiştir. Yüksek doz busulfan uygulaması sırasında nöbetlerin önlenmesi amacıyla, diazepam, klonazepam veya lorazepam gibi benzodiazepinlerin uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimi bildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

        Busulfan üzerine fenitoinin indükleyici bir etkisi gözlenmemiştir. İntravenöz busulfan uygulaması sırasında nöbet profilaksisi amacıyla fenitoin uygulamasının busulfan farmakokinetiği üzerine etkisi Faz II klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada antikonvülsan olarak klonazepam kullanan 24 hasta (0,025-0,03 mg/kg/gün IV sürekli infüzyon) ve bunların farmakokinetik verileri fenitoin kullanmış hastaların daha önceki verileri ile karşılaştırılmıştır. Popülasyon farmakokinetiği ile yapılan analiz, fenitoin ve klonazepamın intravenöz busulfan atılımı üzerine etkilerinin olmadığını, böylece nöbet profilaksisinin hangi şekilde yapılırsa yapılsın benzer plazma busulfan düzeyi elde edileceğini göstermiştir. Busulfanın, antifungal bir ajan olan flukonazol veya ondansetron ve granisetron gibi 5-HTantiemetiklerle birlikte uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimi bildirilmemiştir.

        Busulfanın deferasiroks gibi bir demir bağlayıcı ajanla birlikte kullanımı durumunda atılımının yavaşladığı gözlenmiştir. Bu etkileşim mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Demir bağlayıcı ajanların kullanımı busulfan maruziyetinin artmaması için uygulama öncesinde kesilmelidir.

        4.6. Gebelik ve laktasyon

        Gebelik kategorisi: D

        Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

        Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar veya eşleri BUSULFAN tedavisi sırasında ve tedavinin ardından 6 ay süreyle etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

        Gebelik dönemi

        Hematopoetik projenitör hücre nakli gebe kadınlarda kontrendikedir, böylece busulfanın gebelik sırasında kullanımı kontrendikedir. Hayvan çalışmalarında embriyofetal letaliteye ve malformasyonlara neden olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

        Busulfan ve DMA'nın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili veri yoktur ya da yeterli değildir. Düşük dozda oral busulfan ile az sayıda konjenital anormallik bildirilmişse de, bunlar kesin olarak etkin maddeyle ilişkilendirilmemiştir ve üçüncü trimesterde ilaca maruz kalınması, intraüterin gelişme üzerinde zararlı etkilere neden olabilir.

        Busulfan gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

        Laktasyon dönemi

        Busulfanın ve DMA'nın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan ve hayvan çalışmalarında busulfanın tümörojenisite potansiyeli gösterildiğinden, tedavi başladığında emzirmeye son verilmelidir.

        Üreme yeteneği / Fertilite

        Busulfan ve DMA erkeklerde ve kadınlarda üreme yeteneğini bozabilir. Bu nedenle erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları ve ayrıca, tedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermin dondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Busulfan kadınlarda geçici ya da kalıcı kısırlığa neden olabilir.

        4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

        Geçerli değildir.

        4.8. İstenmeyen etkiler

        BUSULTU, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;

        Erişkinlerde

        Busulfanın advers etkileriyle ilgili bilgiler, iki klinik çalışmadan (n=103) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin ve nakil prosesinin beklenen sonuçları olarak kabul edilmiştir. Bunlara dahil olan enfeksiyon ve graft-versus-host hastalığı (GVHD), doğrudan ilişkili olmasa da, özellikle allojenik kemik iliği naklinde en önemli morbidite ve mortalite nedenlerini oluşturmuştur.

        Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

        Kemik iliği depresyonu ve immünosupresyon, hazırlık rejiminin istenen terapötik etkileridir. Bu nedenle bütün hastalarda ağır sitopeni (%96 lökopeni, %94 trombositopeni ve %88 anemi) ortaya çıkmıştır. Otolog ve allojenik hastalarda nötropeninin ortaya çıkması için geçen süre ortalama 4 gün olmuştur. Nötropeninin ortalama süresi, otolog ve allojenik hastalarda sırasıyla, 6 gün ve 9 gün olmuştur.

        İmmün sistem hastalıkları

        Akut graft-versus-host hastalığı insidansı (a-GVHD) verileri, OMC-BUS-4 Çalışması'nda (allojenik) (n=61) toplanmıştır. Toplam 11 hastada (%18) a-GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a- GVHD insidansı %13 (8/61), Evre III-IV insidansı %5'tir (3/61). Akut GVHD 3 hastada ciddi olarak derecelendirilmiştir. Kronik GVHD (c-GVHD), ciddi ise veya ölüme neden olmuşsa belirtilmiş, 3 hastada ölüm nedeni olarak bildirilmiştir.

        Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

        Hastaların %39'unda (40/103) bir veya birden fazla enfeksiyon atağı bildirilmiş, bunların

        %83'ü (33/44) hafif veya orta şiddette olarak derecelendirilmiştir. Pnömoni %1 (1/103) oranında fatal seyretmiş, hastaların %3'ünde yaşamı tehdit etmiştir. Diğer enfeksiyonlar hastaların %3'ünde ciddi olarak değerlendirilmiştir. Hastaların %87'sinde ateş bildirilmiş, bunların %84'ü hafif/orta derecede, %3'ü ciddi olarak derecelendirilmiştir. Hastaların

        %47'sinde titreme bildirilmiş, bunların %46'sı hafif/orta derecede, %1'i ciddi olarak derecelendirilmiştir.

        Hepato-biliyer hastalıklar

        Ciddi advers etkilerin %15'i karaciğer toksisitesi ile ilgilidir. Hepatik venooklüzif hastalık (HVOD), hazırlık tedavisinin nakil sonrası potansiyel bir komplikasyonu olarak kabul edilir. 103 hastadan 6'sında (%6) HVOD ortaya çıkmıştır. HVOD, allojenik hastaların %8,2'sinde (5/61) (2 hastada fatal seyirli) ve otolog hastaların %2,5'inde (1/42) gözlenmiştir. Yüksek bilirübin (n=3) ve yüksek AST (n=1) düzeyleri de gözlenmiştir. Bu dört hastadan ciddi serum hepatotoksisitesi görülen ikisi, HVOD tanısı konan hastalardır.

        Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar

        Busulfan çalışmalarında, bir hastada interstisyel akciğer fibrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir.

        Pediyatrik hastalarda

        Advers etkiler, pediyatrik hastalarda yürütülen çalışmadan (n=55) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin ve nakil prosesinin beklenen sonuçları olarak kabul edilmiştir.

        İmmün sistem hastalıkları

        a-GVHD verileri, allojenik hastalardan (n=28) toplanmıştır. Toplam 14 hastada (%50) a- GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a-GVHD insidansı %46,4 (13/28), Evre III-IV insidansı

        %3,6'dır (1/28). Kronik GVHD yalnızca ölüme neden olmuşsa belirtilmiştir: Bir hasta kemik iliği naklinden 13 ay sonra ölmüştür.

        Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

        Enfeksiyonlar (belgelendirilmiş ve belgelendirilmemiş febril nötropeni) hastaların %89'unda (49/55) gözlenmiştir. Hafif/orta şiddette ateş hastaların %76'sında bildirilmiştir.

        Hepato-biliyer hastalıklar

        Evre 3 transaminaz yüksekliği hastaların %24'ünde bildirilmiştir. Venooklüzif hastalık (VOD) otolog ve allojenik nakillerde sırasıyla %15 (4/27) ve %7 (2/28) oranında bildirilmiştir. Gözlenen VOD olguları fatal veya ciddi olmayıp, bütün hastalarda iyileşmeyle sonuçlanmıştır.

        BUSULTU, fludarabin ile birlikte kullanıldığında; Erişkinlerde

        Busulfan'ın, fludarabin ile birlikte kullanıldığındaki güvenlilik profili yoğunluğu azaltılmış

        hazırlık rejiminin uygulandığı yayınlanmış klinik çalışmalarda gözlenen advers etkilerin incelenmesi ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 1574 hasta hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi tedavisi almıştır.

        Miyelosupresyon ve immunosupresyon yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejiminin istenen bir sonucudur ve istenmeyen bir etki olarak değerlendirilemez.

        Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

        Enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonların tekrar aktive olması hastanın aldığı hazırlık rejimini ve sonuç olarak hastanın immun durumunu yansıtmaktadır.

        En sık karşılaşılan enfeksiyonlar; CMV'nin (sitomegalovirüs) (%30,7-%80), EBV'nin (Epstein-Barr virüsü) (%2,3-%61) tekrar aktif hale geçmesi, bakteriyel enfeksiyonlar (%32-

        %38,9) ve viral enfeksiyonlardır (%1,3-%17,2).

        Gastrointestinal hastalıklar

        Bulantı-kusma en sık %59,1 olarak, stomatit ise en sık %11oranında gözlenmiştir.

        Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

        Fludarabin içeren hazırlık rejimleri, fludarabinin immun sistemi baskılayıcı etkisinden dolayı, transplantasyon sonrası daha yüksek oranda fırsatçı enfeksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Transplantasyondan iki hafta sonra gelişen hemorajik sistit muhtemelen viral enfeksiyon/yeniden aktivasyona bağlı olabilir. Viral enfeksiyona bağlı olanlar da dahil olmak üzere hemorajik sistit %16-%18,1 oranında raporlanmıştır.

        Hepato-biliyer hastalıklar

        Venooklüzif hastalık (VOD) hastaların %3,9-%15,4'ünde bildirilmiştir.

        Yayınlanmış klinik çalışmaların derlenmesi sonucunda, transplantasyondan sonrası 100 gün üzerinde tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalite raporlanmıştır. Hematopoetik projenitör hücre naklinin ikincil advers etkilerine bağlanmış, altta yatan maligniteye bağlı nüks/ilerleme ile ilişkilendirilmemiştir.

        Tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalitenin en sık nedenleri enfeksiyon/sepsis, GVHD, pulmoner hastalıklar ve organ yetmezlikleridir.

        Erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda bildirilen ve izole bir olguyla sınırlı olmayan advers etkiler, aşağıda organ sınıflarına ve sıklıklarına göre listelenmiştir. Bu tablodaki sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.00), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

        BUSULTU, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;

        Sistem organ sınıfı

        Çok yaygın

        Yaygın

        Yaygın olmayan

        Bilinmiyor

        Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

        Rinit Farenjit

        Kan ve lenf sistemi hastalıkları

        Nötropeni Trombositopeni Febril nötropeni

        Anemi Pansitopeni

        Bağışıklık sistemi hastalıkları

        Alerjik

        reaksiyon

        Endokrin hastalıkları

        Hipogonadizm**

        Metabolizma ve beslenme hastalıkları

        Anoreksi Hiperglisemi Hipokalsemi Hipokalemi Hipomagnezemi

        Hipofosfatemi

        Hiponatremi

        Psikiyatrik hastalıklar

        Anksiyete Depresyon Uykusuzluk

        Konfüzyon

        Deliryum Sinirlilik Halüsinasyon

        Ajitasyon

        Sinir sistemi hastalıkları

        Başağrısı Baş dönmesi

        Nöbet

        Ensefalopati Beyin kanaması

        Göz hastalıkları

        Katarakt

        Kornea incelemesi Lens bozuklukları***

        Kardiyak hastalıklar

        Taşikardi

        Aritmi Atriyal fibrilasyon

        Kardiyomegali

        Perikard efüzyonu Perikardit

        Ventriküler esktrasistoller Bradikardi

        Vasküer hastalıklar

        Hipertansiyon Hipotansyon Tromboz Vazodilatasyon

        Femoral arter trombozu Kapiller leak (kaçak) sendromu

        Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

        Dispne

        Burun kanaması Öksürük Hıçkırık

        Hiperventilasyon Solunum yetmezliği Alveolar kanama Astım

        Atelektazi Plevral efüzyon

        Hipoksi

        İnterstisiyel akciğer hastalığı**

        ** IV busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

        *** Oral busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

        Sistem organ sınıfı

        Çok yaygın

        Yaygın

        Yaygın olmayan

        Bilinmiyor

        Gastrointestinal hastalıklar

        Stomatit Diyare Karın ağrısı Bulantı Kusma Dispepsi Assit Kabızlık

        Anüz rahatsızlığı

        Hematemez İleus Özofajit

        Gastrointestinal kanama

        Diş hipoplazisi**

        Hepato-biliyer hastalıklar

        Hepatomegali Sarılık

        Venookluzif

        karaciğer hastalığı*

        Deri ve derialtı doku hastalıkları

        Döküntü Kaşıntı Alopesi

        Deride soyulma Eritem Pigmentasyon

        bozukluğu

        Kas-iskelet

        bozuklukları, ağ doku ve kemik

        hastalıkları

        Kas ağrısı Sırt ağrısı Eklem ağrısı

        Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

        Dizüri Oligüri

        Hematüri Orta derecede

        böbrek yetersizliği

        Üreme sistemi ve meme hastalıkları

        Erken menopoz Ovaryum

        yetmezliği**

        Genel bozukluklar ve uygulama

        bölgesine ilişkin hastalıklar

        Asteni Titreme Ateş

        Göğüs ağrısı Ödem Genel ödem Ağrı Enjeksiyon

        yerinde ağrı veya

        enflamasyon Mukozit

        Araştırmalar

        Transaminazlarda artış

        Bilirübinde artış GGT'de artış Alkalen fosfatazlarda artış Kilo artışı Anormal solunum sesi

        Kreatininde artış

        BUN artışı Azalmış ejeksiyon fraksiyonu

        * venookluzif karaciğer hastalığı pediatrik popülasyonda daha sıktır.

        ** IV busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

        BUSULTU, fludarabin ile birlikte kullanıldığında;

        Sistem organ sınıfı

        Çok yaygın

        Yaygın

        Bilinmiyor*

        Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

        Viral enfeksiyon CMV reaktivasyonu EBV reaksitivasyonu

        Bakteriyel enfeksiyon

        İnvaziv fungal enfeksiyon

        Akciğer enfeksiyonu

        Beyin apsesi Selülit Sepsis

        Kan ve lenf sistemi hastalıkları

        Febril nötropeni

        Metabolizma ve

        beslenme hastalıkları

        Hipoalbüninemi

        Elektrolit bozukluğu Hiperglisemi

        Anoreksiya

        Psikiyatrik hastalıklar

        Ajitasyon Konfüzyonel durum

        Halüsinasyon

        Sinir sistemi hastalıkları

        Başağrısı

        Santral sinir sistemi bozukluğu

        Beyin kanaması Ensefalopati

        Kardiyak hastalıklar

        Atriyal fibrilasyon

        Vasküler hastalıklar

        Hipertansiyon

        Solunum, göğüs bozuklukları ve

        mediastinal hastalıklar

        Akciğerde kanama

        Solunum yetmezliği

        Gastrointestinal hastalıklar

        Bulantı Kusma Diyare

        Stomatit

        Gastrointestinal kanama Diş hipoplazisi*

        Hepato-biliyer hastalıklar

        Venookluzif karaciğer

        hastalığı

        Sarılık

        Karaciğer bozukluğu

        Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

        Döküntü

        Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

        Hemorajik sistit**

        Böbrek bozukluğu

        Oligüri

        Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine

        ilişkin hastalıklar

        Mukozit

        Asteni Ödem

        Ağrı

        Araştırmalar

        Transaminazlarda artış Bilirübinde artış Alkalin fosfatazlarda artış

        Kreatininde yükselme

        Kan laktat dehidrogenaz yükselmesi

        Kan ürik asit yükselmesi Kan üre yükselmesi GGT yükselmesi

        Ağrılık artışı

        * pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

        ** Viral enfeksiyon sonucu oluşan hemorajik sistitler de dahildir.

        Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

        Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

        4.9. Doz aşımı ve tedavisi

        Başta gelen toksik etkisi, derin miyeloablasyon ve pansitopenidir; ancak merkezi sinir sistemi, karaciğer, akciğerler ve gastrointestinal sistem de etkilenebilir.

        BUSULTU için hematopoetik projenitör hücre naklinden başka bilinen bir antidot yoktur. Hematopoetik projenitör hücre nakli olmadığında, önerilen BUSULTU dozajı, busulfan doz aşımı oluşturacaktır. Hematolojik durum yakından gözlenmeli ve gerek görüldüğünde sıkı destekleyici tedbirler alınmalıdır. Busulfanın diyalizle plazmadan uzaklaştırılabileceğine dair iki rapor mevcuttur; dolayısıyla doz aşımı durumunda diyaliz göz önünde bulundurulmalıdır. Busulfan glutatyon ile konjuge olarak metabolize olduğundan, glutatyon uygulaması düşünülebilir.

        BUSULTU doz aşımının DMA'ya maruz kalma düzeyini de artıracağı göz önünde bulundurulmalıdır. DMA'nın insanlardaki en önemli toksik etkileri, hepatotoksisite ve merkezi sinir sistemi (MSS) üzerindeki etkilerdir. MSS değişiklikleri daha ciddi yan etkilerden önce ortaya çıkar. Doz aşımı durumunda DMA'nın bilinen özel bir antidotu yoktur. Doz aşımı halinde, genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

        Dış Gebelik Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur. Travma Sonrası Bunalımı Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.