BUTOPAN 20 mg/ ml enjektabl çöz. içeren 6 ampül { Metin Ecza } Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: GİS Fonksiyonel hastalıklarında kullanılan ilaçlar-Belladona ve türevleri

ATC kodu: A03BB01 hiyosin-n-butilbromür

Hiyosin-N-butilbromür, gastro-intestinal, safra ve üriner sistem kanallarındaki düz kaslar üzerinde spazmolitik etki gösterir. Kuatemer amonyum içeren bir bileşik olan hiyosin-N-butilbromür, merkezi sinir sistemine geçmez. Bu nedenle merkezi sinir sisteminde antikolinerjik yan etkilere yol açmaz. Periferik antikolinerjik etkileri, viseral gangliyonlardaki bloker etkisi ve antimuskarinik etkisine bağlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İntramusküler ve subkütan uygulamadan sonra kolayca emilmektedir.

Dağılım:

İntravenöz yoldan uygulandıktan sonra hiyosin-N-butilbromür hızla dokulara dağılır (tl/2alfa=4 dakika, tl/2beta=29 dakika). Dağılım hacmi (Vss) 128 L’dir (yaklaşık 1,71/kg’a eşdeğerdir).

Hiyosin-N-butilbromür kan-beyin bariyerini geçemez ve plazma proteinlerine bağlanması düşüktür. Sıçanlarda en yüksek hiyosin-N-butilbromür konsantrasyonlarına gastro-intestinal kanalda, karaciğerde ve böbreklerde rastlanır

Biyo transformasyon:

Terminal eliminasyon döneminin yanlanma süresi (tl/2gama) yaklaşık 5 saattir.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulamayı takiben, total klirensi 1.2 1/dakika’dır ve klerensin yaklaşık yansı böbrekler yoluyla gerçekleşir. İdrarda bulunan temel metabolitleri, muskarinik reseptörlere oldukça

zayıf olarak bağlanmış şekilde bulunur.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özellik göstermemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan deneylerinde teratojenik, kanserojen etki veya fertilite üzerine olumsuz herhangi bir etkisi görülmemiştir.

Akut olarak hiyosin-N-butilbromür’ün toksisite indeksi düşüktür: Oral LD50 değerleri farelerde 1000-3000 mg/kg, sıçanlarda 1040-3300 mg/kg ve köpeklerde 600 mg/kg. olarak bulunmuştur. Toksik belirtiler arasında ataksi ve azalmış kas tonusu, ayrıca farelerde tremor ve konvülsiyonlar, köpeklerde midriyazis, mükoz membranlarda kuruluk ve taşikardi yer almaktadır. Solunum durmasından kaynaklanan ölümler 24 saat içinde gerçekleşmiştir. Hiyosin-N-butilbromür’ün intravenöz LD50 değerleri farelerde 10-23 mg/kg, sıçanlarda 18 mg/kg’dır. Dört hafta boyunca gerçekleştirilen tekrarlanan oral doz toksisitesi çalışmalarında sıçanlarda "hiç advers etki gözlenmeyen seviye (HAEGS)" 500 mg/kg’doz seviyesi tolere edilmiştir =.2000 mg/kg dozda, viseral alanın parasempatik ganglionlan üzerindeki etkiyle hiyosin-N- butilbromür, gastro-intestinal fonksiyonu paralize ederek obstipasyona (barsak pasaj inin durması) neden olmuştur. 50 sıçandan ll’i ölmüştür. Hematoloji ve klinik biyokimya sonuçlan, dozla ilişkili herhangi bir değişikliğe işaret etmemiştir.

26 hafta boyunca sıçanlar 200 mg/kg dozu tolere ederken, 250 ve 1000 mg/kg dozlannda gastro-intestinal fonksiyon baskılanmış ve ölüm gerçekleşmiştir.

4    haftalık bir çalışmada, 1 mg/kg.lık tekrarlayan intravenöz doz uygulaması sıçanlar tarafından iyi tolere edilmiştir. 3 mg/kg dozda, enjeksiyondan hemen sonra konvülsiyonlar ortaya çıkmıştır. 9 mg/kg doz uygulanan sıçanlar, solunum felci nedeniyle ölmüşlerdir.

5    hafta boyunca intravenöz yoldan 2x1,2x3 ve 2x9 mg/kg dozlarıyla tedavi edilen köpeklerin hepsinde, doza bağımlı midriyazis gözlenmiş ve aynca 2x9 mg/kg dozunda ataksi, tükürük salgısında artış, kilo kaybı ve gıda alımında azalma gözlenmiştir. Solüsyonlar lokal olarak iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlayan kas-içi (i.m.) enjeksiyondan sonra 10 mg/kg.lık doz sistemik olarak iyi tolere edilmiştir, ancak kontrol sıçanlarıyla karşılaştırıldığında enjeksiyon bölgesindeki kas lezyonlannda belirgin artış gözlenmiştir. 60 ve 120 mg/kg dozlannda mortalite yüksek bulunmuştur ve lokal hasarlarda doza bağımlı artış olmuştur.

Hiyosin-N-butilbromür diyet içinde verilen 200 mg/kg’a kadar oral dozlarda (sıçanlarda) Seg.II’de ve gavaj yoluyla 200 mg/kg’a kadar veya subkutan 50 mg/kg’a kadar (NZW-tavşanlan) dozlarda embriyotoksik veya teratojenik bulunmamıştır. Oral yolla verilen 200 mg/kg a kadar olan dozlarla fertilite Seg.I’de bozulmamıştır.

Hiyosin-N-butilbromür supozituvar formülasyonu lokal olarak iyi tolere edilmiştir.

Lokal tolerabilite ile ilgili yapılan özel çalışmalarda, 28 gün boyunca 15 mg/kg dozda BUTOPAN’m tekrarlayan kas-içi (i.m.) enjeksiyonlanmn uygulaması köpeklerde ve maymunlarda araştırılmıştır. Sadece köpeklerde, enjeksiyon bölgesinde küçük fokal nekrozlar gözlenmiştir BUTOPAN, tavşan kulağındaki arterlerde ve verilerde iyi tolere edilmiştir. In vitro koşullarda, % 2’lik BUTOPAN enjeksiyon solüsyonu, 0,1 ml insan kam ile karıştırıldığında herhangi bir hemolitik etki göstermemiştir.

Hiyosin-N-butilbromür, Arnes testinde, memeli V79 hücrelerinde in vitro gerçekleştirilen gen mutasyonu incelemesinde (HPRT test) ve insan periferik lenfositlerinde in vitro gerçekleştirilen kromozomal aberasyon testinde herhangi bir mutajenik potansiyel göstermemiştir.

In vivo koşullarda gerçekleştirilen herhangi bir karsinojenite çalışması mevcut değildir. Bununla birlikte, hiyosin-N-butilbromür, sıçanlarda yapılan 26 haftalık 2 ayrı oral uygulama çalışmasında, 1000 mg/kg’a varan dozlarda tümöral potansiyel göstermemiştir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.