5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analogları ATC kodu: A10BJ01

Etki mekanizması

Eksenatid glukagon benzeri peptid-1'in (GLP-1) reseptör agonisti olup glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1)'in antihiperglisemik etkilerini gösterir. Eksenatid amino asit dizilişi kısmen insan GLP-1 ile örtüşür. Eksenatidin bilinen insan GLP-1 reseptörüne in vitro bağlandığı ve aktive ettiği gösterilmiştir, etki mekanizmasına siklik AMP ve/veya diğer intrasellüler iletişim yolakları aracılık etmektedir.

Eksenatid glukoza - bağımlı olarak meydana gelen benzer şekilde pankreatik beta hücrelerinden insülin salgılanmasını artırır. Kan glukoz konsantrasyonları düşünce, insülin sekresyonu yavaşlar. Eksenatid, tek başına metformin ile birlikte kullanıldığında, plasebo ile birlikte metformin kullanımına göre hipoglisemi görülme sıklığında bir artış gözlenmemiştir ve bu da glukoza - bağımlı insülinotropik mekanizmasını destekler (Bkz. Bölüm 4.4).

Eksenatid, Tip 2 diyabette uygun olmayan şekilde yükselmiş glukagon sekresyonunu baskılar. Düşük glukagon konsantrasyonları hepatik glukoz çıkışının azalmasına yol açar. Ancak eksenatid, hipoglisemiye karşı normal glukagon yanıtını ve diğer hormon yanıtlarını bozmaz.

Eksenatid, gastrik boşalmayı yavaşlatır ve böylece yiyeceklerle alınan glukozun dolaşıma geçiş hızını azaltır.

Farmakodinamik etkiler

BYETTA, Tip 2 diyabetli hastalarda tokluk ve açlık glukoz konsantrasyonlarının her ikisini de anında ve uzun süreli düşürücü etkileriyle glisemiyi kontrol altına alır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

BYETTA'nın arka plan tedavisi olarak metformin, bir sulfonilüre veya her ikisi ile birlikte kullanımına ilişkin çalışmaları

Klinik çalışmalar 3945 hasta ile yapılmıştır (2997'si eksenatid ile tedavi edilmiştir). Bunların

%56'sı erkek ve %44'ü kadındır. 319 hasta (230'u eksenatid ile tedavi edilmiştir) 70 yaş ve üzeri ve 34 hasta (27'si eksenatid ile tedavi edilmiştir) 75 yaş ve üzeridir.

BYETTA, metformin, sülfonilüre ya da her ikisi ile birlikte üçlü kombinasyon şeklinde kullanıldığı 3 plasebo kontrollü çalışmada 30 hafta boyunca tedavi edilen hastalarda HbAve vücut ağırlığını düşürmüştür. HbAdeğerlerindeki bu düşüşler, genel olarak tedavinin başlatılmasından sonra 12. haftada gözlenmiştir (Bkz. Tablo 2). HbA'deki düşüş uzun süre korunmuş ve kilo kaybı, günde iki kez 10 mcg alan, hem plasebo-kontrollü çalışmaları hem de aynı çalışmaların kontrolsüz uzatma dönemlerini (n=137) tamamlayan hastaların alt grubunda en az 82 hafta boyunca devam etmiştir.

Tablo 2: 30 haftalık plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş sonuçları (tedavi amaçlı hastalar)

	Plasebo	Günde iki kez BYETTA 5 mcg	Günde iki kez BYETTA 10 mcg
N	483	480	483
Başlangıç HbA(%)	8,48	8,42	8,45
Başlangıçtan itibaren HbAdeğişimi (%)	0,08	-0,59	-0,89
HbA≤ %7 olan hastaların oranı (%)	7,9	25,3	33,6
HbA≤ %7 olan, tedaviyi tamamlayan hastaların oranı (%)	10	29,6	38,5
Başlangıç kilosu (kg)	99,26	97,10	98,11
Başlangıçtan itibaren kilo değişimi (kg)	-0,65	-1,41	-1,91

İnsülin-karşılaştırmalı çalışmalarda, BYETTA (4 hafta süreyle 5 mcg günde iki kez, ardından 10 mcg günde iki kez) metformin ve sülfonilüre ile kombine olarak kullanıldığında HbAdüşüşü ölçüldüğünde, glisemik kontrolü anlamlı şekilde (istatistiksel ve klinik olarak) iyileştirmiştir. Bu tedavi etkisi 26-haftalık bir çalışmada insülin glarjinin etkisi (ortalama insülin dozu 24,9 IU/gün,

çalışma sonunda doz aralığı 4-95 IU/gün) ve 52-haftalık bir çalışmada bifazik insülin aspartın etkisi (ortalama insülin dozu 24,4 IU/gün, çalışma sonunda doz aralığı 3-78 IU/gün) ile karşılaştırılabilir olmuştur. BYETTA, HbAdeğerlerini %8,21 (n=228) ve %8,6 (n=222)'dan %1,13 ve %1,01 düşürürken, insülin glarjin %8,24 (n= 227)'ten %1,10 ve bifazik insülin aspart %8,67 (n=224)'den

%0,86 düşürmüştür. BYETTA ile 26 haftalık çalışmada 2,3 kg (%2,6) ve 52 haftalık çalışmada 2,5 kg (%2,7) kilo kaybı elde edilirken, insülin ile tedavi kilo alımıyla ilişkilendirilmiştir. Tedavi farkları (BYETTA eksi karşılaştırma ilacı) 26 haftalık çalışmada -4,1 kg ve 52 haftalık çalışmada

-5,4 kg olmuştur. Yedi-noktalı, kişinin kendi kendine izlediği kan glukoz profilleri (yemeklerden önce ve sonra ve sabah saat 3:00'de), yemekten sonraki periyotlarda kan glukoz değerlerinin BYETTA enjeksiyonundan sonra insüline göre anlamlı derecede düştüğünü göstermiştir. BYETTA ile karşılaştırıldığında insülin alan hastalarda, yemek öncesi kan glukoz konsantrasyonları genellikle daha düşük olmuştur. BYETTA ve insülin için ortalama günlük kan glukoz değerleri benzerdir. Bu çalışmalarda hipoglisemi görülme sıklığı BYETTA ve insülin tedavisinde benzer olmuştur.

Arka plan tedavi olarak metformin, bir tiyazolidindion ya da her ikisinin uygulandığı BYETTA çalışmaları

İki plasebo kontrollü çalışma gerçekleştirilmiştir: Bu çalışmalardan biri 16, diğeri 26 haftalık süreye sahip olup, metformin ile ya da metformin olmadan mevcut tiyazolidindion tedavisine eklenerek sırasıyla 121 ve 111 hasta BYETTA, 112 ve 54 hasta plasebo tedavisi görmüştür. BYETTA alan hastaların %12'si bir tiyazolidindion ve BYETTA tedavisi görürken %82'si tiyazolidindion, metformin ve BYETTA almıştır. BYETTA (4 hafta boyunca günde iki kez 5 mcg ve bunu takiben günde iki kez 10 mcg), 16 haftalık çalışmada plaseboya kıyasla başlangıç HbAdeğerlerinden istatistiksel olarak anlamlı düşüşe yol açarken (+%0,1'e kıyasla -%0,7) kiloda da anlamlı düşüşler kaydedilmiştir (0 kg'a kıyasla -1,5). 26 haftalık çalışmada da plaseboya kıyasla başlangıç HbAdeğerlerinden istatistiksel olarak anlamlı düşüşlerle benzer bulgular elde edilmiştir (-%0,1'e kıyasla -%0,8). Başlangıçtan sonlanma noktasına değişiklik açısından kiloda anlamlı bir fark kaydedilmemiştir (-0,8 kg'a karşı -1,4 kg).

BYETTA, bir tiyazolidindion ile kombinasyon halinde uygulandığında, plasebonun tiyazolidindionla kombinasyon halinde kullanıldığındaki hipoglisemi insidansı benzer bulunmuştur. > 65 yaşındaki ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Gözlenen diğer advers olayların insidansı ve türü, bir sülfonilüre, metformin ya da her ikisiyle yapılan 30 haftalık kontrollü klinik çalışmalarda gözlenene benzer bulunmuştur.

Bazal insülinle kombinasyon halinde BYETTA çalışmaları

30 haftalık bir çalışmada, BYETTA (4 hafta süreyle günde iki kez 5 mcg, bunu takiben günde iki kez 10 mcg) ya da plasebo, insülin glarjin tedavisine eklenmiştir (metformin, pioglitazon ile veya olmadan, ya da her ikisi ile). Çalışma sırasında her iki tedavi kolunda da insülin glarjin dozu, yaklaşık 5,6 mmol/L'lik açlık plazma glukoz düzeylerini hedefleyecek şekilde mevcut klinik uygulamayı yansıtan bir algoritma kullanılarak titre edilmiştir. Gönüllülerin ortalama yaşı 59 olup ortalama diyabet süresi 12,3 yıldı.

Çalışmanın sonunda, hemen salımlı eksenatid (n=137) ile HbAve kiloda, plaseboya kıyasla (n=122) istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş kaydedilmiştir. Hemen salımlı eksenatid, başlangıçta

%8,3 olan HbAdüzeyini %1,7 azaltırken, plasebo başlangıçta %8,5 olan HbAdüzeyinde %1

düşüş ortaya çıkarmıştır. HbAdeğeri <%7 ve ≤%6,5 olan hastaların oranının hemen salımlı eksenatid ile %56 ve %42, plaseboyla ise %29 ve %13 olduğu belirlenmiştir. Hemen salımlı eksenatid ile başlangıçta 95 kg olan ağırlığın 1,8 kg kilo azaldığı gözlenirken, plasebo ile başlangıçta 94 kg olan ağırlıkta 1 kg artış olduğu kaydedilmiştir.

Hemen salımlı eksenatid kolunda, insülin dozu günde 13 birim artırılırken plasebo kolunda günlük 20 birim artış yapılmıştır. Hemen salımlı eksenatid açlık serum glukoz düzeyini 1,3 mmol/L azaltırken plasebo ile bu düşüş 0,9 mmol/L olmuştur. Hemen salımlı eksenatid kolunda plasebo koluna kıyasla kahvaltıdan (-2'ye karşılık -0,2 mmol/L) ve akşam yemeğinden (-1,6'ya karşılık

+0,1 mmol/L) sonra gözlenen postprandiyal kan glukozu dalgalanmaları anlamlı şekilde azalmıştır, gün ortasında ise tedaviler arasında herhangi bir fark kaydedilmemiştir.

Hemen salımlı eksenatid ve metformin, metformin ve sülfonilüre ya da metformin ve pioglitazon ile uygulanan mevcut tedaviye insülin lispro protamin süspansiyonunun veya insülin glarjinin eklendiği 24 haftalık bir çalışmada, başlangıçta %8,2 olan HbAdüzeyinde sırasıyla %1,2 (n=170) ve %1,4 (n=167) düşüş kaydedilmiştir. Başlangıç değerleri 102 kg olan insülin lispro protamin süspansiyonu alan hastalarda ve 103 kg olan insülin glarjin alan hastalarda sırasıyla 0,2 kg ve 0,6 kg kilo artışı gözlenmiştir.

Açık etiketli, aktif karşılaştırma ilacı kontrollü, 30 haftalık bir eşit etkinlik çalışmasında optimize bazal insülin glarjin ve metformin arka planına sahip tip 2 diyabetli hastalarda hemen salımlı eksenatidin (n=315) güvenliliği ve etkililiği günde üç defa uygulanan titre edilmiş insülin lispro (n=312) ile karşılaştırmalı şekilde değerlendirilmiştir.

Bir bazal insülin optimizasyonu (BIO) fazını takiben HbAdeğeri >%7 olan hastalar insülin glarjin ve metforminden oluşan mevcut rejimlerine hemen salımlı eksenatid veya insülin lispro eklenmek üzere randomize edilmiştir. Her iki tedavi grubunda gönüllüler mevcut klinik uygulamayı yansıtan bir algoritma kullanarak insülin glarjin dozu titrasyonuna devam etmiştir.

Hemen salımlı eksenatid almak üzere ayrılan tüm hastalar ilk olarak dört hafta süresince günde iki defa 5 mcg almıştır. Dört haftanın ardından bu hastaların dozu günde iki defa 10 mcg'ye çıkarılmıştır. Hemen salımlı eksenatidle tedavi uygulanan grupta yer alan ve BIO fazının sonunda HbAdeğerleri <%8 olan hastalar insülin glarjin dozlarını en az %10 düşürmüştür.

Hemen salımlı eksenatid, başlangıçta %8,3 olan HbAdüzeyini %1,1 azaltırken insülin lispro başlangıçta %8,2 olan HbAdüzeyinde %1,1 düşüş ortaya çıkarmıştır ve hemen salımlı eksenatidin titre edilen lispro ile eşit etkinliğe sahip olduğu ortaya konmuştur. HbAdeğeri <%7 olan hastaların oranının hemen salımlı eksenatid ile %47,9, insülin lisproyla ise %42,8 olduğu belirlenmiştir. Hemen salımlı eksenatid ile başlangıçta 89,9 kg olan ağırlığın 2,6 kg kilo azaldığı gözlenirken, insülin lispro ile başlangıçta 89,3 kg olan ağırlıkta 1,9 kg artış olduğu kaydedilmiştir.

Açlık lipitleri

BYETTA lipid parametreleri üzerine bir advers etki göstermemiştir. Kilo kaybı ile birlikte trigliseridlerde bir düşüş eğilimi gözlenmiştir.

Beta-hücre fonksiyonu

BYETTA ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, beta-hücre fonksiyonları için homeostaz modeli değerlendirmesi (HOMA-B) ve proinsülin-insülin oranı gibi ölçümler kullanılarak beta-hücre

fonksiyonlarında iyileşme olduğu gösterilmiştir. Bir farmakodinamik çalışma, Tip 2 diyabetli hastalarda (n=13) intravenöz glukoz bolus uygulamasına yanıt olarak birinci faz insülin sekresyonunun düzeldiğini ve ikinci faz insülin sekresyonunda iyileşme olduğunu göstermiştir.

Vücut ağırlığı

52 haftaya kadar uzun süreli kontrollü çalışmalarda, BYETTA ile tedavi edilen hastalarda bulantı oluşumundan bağımsız olarak vücut ağırlığında bir azalma görülmesine rağmen bulantı ortaya çıkan grupta azalma daha fazla olmuştur (ortalama azalma 2,4 kg' a karşı 1,7 kg).

Eksenatid uygulanmasının, iştahtaki azalma ve tokluk duygusundaki artışa bağlı olarak gıda tüketimini azalttığı gösterilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Hızlı salımlı eksenatidin etkililiği ve güvenliliği, HbAdeğeri %6,5 ila %10,5 olan ve diyabet önleyici ajanları kullanmamış veya tek başına metformin, tek başına bir sülfonilüre veya bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde metformin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 10 ila 17 yaşları arasındaki 120 hastada yürütülen 28 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 28 hafta boyunca günde iki kez hızlı salınan eksenatid 5 mcg, hemen salınan eksenatid 10 mcg veya eşdeğer dozda plasebo ile tedavi görmüştür. Birincil etkililik sonlanım noktası, başlangıçtan 28 haftalık tedaviye kadar HbA'deki değişikliktir; plasebodan tedavi farkı (toplanmış dozlar) istatistiksel olarak anlamlı değildir [-0,28 (%95 GA: -1,01, 0,45)]. Bu pediyatrik çalışmada yeni güvenlilik bulguları tanımlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Tip 2 diyabetli hastalarda subkütan uygulamayı takiben, eksenatid medyan doruk plazma konsantrasyonlarına 2 saatte ulaşır. Subkütan 10 mcg eksenatid dozu uygulanması sonrasında ortalama doruk eksenatid konsantrasyonu (C) 211 pg/mL ve genel ortalama eğri altında kalan alan (EAA) 1036 pg•sa/mL olmuştur. Eksenatide maruziyet 5 ila 10 mcg terapötik doz aralığında doğrusal orantılı artmıştır. Eksenatidin karın, uyluk veya üst kola subkütan uygulanması ile benzer emilim gözlenmiştir.

Dağılım:

Eksenatidin subkütan tek bir doz uygulanması sonrasındaki ortalama görünen dağılım hacmi 28 litredir.

Biyotransformasyon:

Eksenatid, ağırlıklı olarak böbreklerden glomerüler filtrasyon ve bunu takiben renal tübüllerde proteolitik yıkım ile atılmaktadır. Karaciğerin metabolizma ve atılımdaki muhtemel rolü, karaciğer hasarlı sıçan modellerinde incelenmiş ve bozulmuş karaciğer fonksiyonunun eksenatidin atılımını değiştirmediği belirlenmiştir. Bu nedenle, eksenatid metabolizmasının esas yolunun renal metabolizma olduğu sonucuna varılmıştır.

Uygulama sonrası sıçanlardan alınan idrar örneklerinin analizi, belirgin intakt eksenatid konsantrasyonları göstermede başarısız olmuş ve filtrasyondan sonra renal tübülde geri emilim ve

proteolitik yıkımın olabileceğini göstermiştir. Metabolizma, fare, sıçan, tavşan, maymun, ve insan doku kaynaklı böbrek membran preparasyonlarının in vitro analizi ile incelenmiştir. Bu çalışmaların sonuçları, eksenatid metabolizmasının, bütün bu türlerde, renal tübüllerde gerçekleştiğini göstermiştir. Proteolizin eksenatid metabolizmasının temel yolağı olması muhtemeldir.

Eksenatidin idrardaki metabolitleri izole edilmemiş ve belirlenmemiştir. Uyuşturulmuş sıçanlarda, hayvan başına 20 mg'a kadar intravenöz ve subkutan dozlarla, plazmada eksenatidin majör in vivo metabolitlerine rastlanmamıştır. Her iki uygulama yolu sonrasında da dolaşımda bulunan temel eksenatid ile bağlantılı bileşen, eksenatid ana molekülünün kendisidir. Eksenatidin üriner metabolitleri muhtemelen küçük peptidler ve amino asitlerden oluşmaktadır.

Eksenatid, molekül ağırlığı 4186,6 Dalton olan küçük bir peptiddir; ağırlıklı olarak böbreklerden glomerüler filtrasyon ve bunu takiben renal tübüllerde proteolitik yıkım ile atılır. Buna karşılık, daha büyük proteinler, proteoliz ile ya da reseptör-aracılı endositoz ile hücre içine alımı takiben karaciğerde elimine olur. Klinik öncesi değerlendirmeler, eksenatid metabolizmasının böbrekte tübüller içerisinde ve bunu takip eden idrarla atılım vasıtasıyla gerçekleştiğini gösterdiğinden, eksenatid metabolizmasını değerlendirmek için başka bir çalışma yapılmamıştır.

Eliminasyon:

Klinik çalışmalarda eksenatidin ortalama sanal klerensi 9 L/saat ve ortalama terminal yarılanma ömrü 2,4 saattir. Eksenatidin bu farmakokinetik özellikleri dozdan bağımsızdır.

Klinik dışı çalışmalar eksenatidin ağırlıklı olarak glomerüler filtrasyon ve ardından proteolitik degradasyon ile atıldığını göstermiştir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif (kreatinin klerensi 50-80 mL/dak) ve orta (kreatinin klerensi 30-50 mL/dak) derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda, normal böbrek fonksiyonuna sahip kişilere kıyasla eksenatid klerensi hafifçe azalmıştır (hafif derecede böbrek yetmezliğinde %13 azalma ve orta derecede böbrek yetmezliğinde %36 azalma). Son dönem böbrek yetmezliğinde diyaliz görmekte olan hastalarda klerens %84 gibi anlamlı düzeyde azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Akut veya kronik karaciğer yetmezliği tanısı bulunan hastalarda bir farmakokinetik çalışma düzenlenmemiştir. Eksenatid başlıca böbrek yoluyla atılmaktadır, bu nedenle hepatik fonksiyonların eksenatid kan konsantrasyonlarını etkilemesi beklenmemektedir.

Cinsiyet ve ırk:

Cinsiyet ve ırkın eksenatid farmakokinetiği üzerine anlamlı bir etkisi yoktur.

Yaşlılar:

Yaşlılarda uzun süreli kontrollü veriler kısıtlıdır fakat 75 yaşa kadar artan yaşlarda eksenatid maruziyetinde belirgin bir değişiklik öngörülmemektedir. Tip 2 diyabetli hastalarda yapılan farmakokinetik çalışmada, eksenatid (10 mcg) uygulaması 75-85 yaş arası 15 yaşlı hasta 45-65 yaş arası 15 hasta ile karşılaştırıldığında büyük ihtimalle daha yaşlı grupta renal fonksiyonda azalma ile ilgili olarak ortalama eksenatid EAA'sında %36'lık artış ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Tip 2 diyabetli ve yaşları 12 ve 16 arasındaki 13 hastada yapılan bir tek-doz farmakokinetik çalışmasında, eksenatid uygulaması (5 mcg) sonucu, ortalama EAA değeri (%16 düşük) ve Cdeğeri (%25 düşük) yetişkin hastalarda elde edilen değerlere kıyasla daha düşük olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi veya genotoksisite çalışmaları, insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

2 yıl süreyle eksenatid verilen dişi sıçanlarda, insanlardaki klinik maruziyetinin 130 katı bir eksenatid plazma maruziyet düzeyi ortaya koyan en yüksek dozda, 250 mcg/kg/gün, benign tiroid C-hücre adenomu görülme sıklığında artış gözlenmiştir. Bu görülme sıklığı sağ kalma açısından düzeltildiğinde istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Erkek sıçanlarda veya her iki cinsiyetteki farelerde tümörojenik yanıt görülmemiştir.

Hayvan çalışmaları fertilite veya gebelik açısından doğrudan zararlı etkilere işaret etmemiştir. Orta dönem gebelik sırasında yüksek eksenatid dozları, iskelete etki etmiş ve farelerde ve tavşanlarda fetal büyümeyi azaltmıştır. Son dönem gebelik sırasında ve emzirme döneminde yüksek eksenatid dozlarına maruz kalan farelerde neonatal büyüme azalmıştır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.