BYETTA 5 µG/20 µL SC kullanıma hazır dolu enj. kalemi içinde çözelti {Lilly} Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

BYETTA tedavisi, tolerabiliteyi iyileştirmek için, en az bir ay süreyle günde iki kez 5 mikrogram eksenatid dozuyla başlatılmalıdır. Glisemik kontrolün daha da iyileştirilmesi için eksenatid dozu günde iki kez 10 mikrograma kadar artırılabilir. Günde iki kez 10 mikrogramdan yüksek dozlar önerilmemektedir.

BYETTA, her dozda 5 veya 10 mikrogram eksenatid içeren kullanıma hazır dolu enjeksiyon kalemi olarak mevcuttur.

Uygulama sıklığı ve süresi:

BYETTA sabah ve akşam öğünlerinden önceki 60 dakikalık zaman diliminin herhangi bir anında (veya yaklaşık 6 saat veya daha fazla arayla günün iki ana öğününde) uygulanabilir. BYETTA öğün sonrasında
uygulanmamalıdır. Eğer bir enjeksiyon unutulmuşsa, tedavi planlanmış bir sonraki doz ile sürdürülmelidir.

Uygulama şekli:

Her doz subkütan enjeksiyon olarak uyluk, karın veya üst kola uygulanmalıdır.

BYETTA, halen metformin ve/veya sülfonilüre kullanmakta olan Tip 2 diyabet hastaları için önerilmektedir. BYETTA mevcut metformin tedavisine eklendiğinde, tek başına metformin ile kıyaslandığında hipoglisemi riskinde bir artışa neden olmadığından, mevcut metformin dozuna devam edilebilir. BYETTA sülfonilüre tedavisine ilave edildiğinde, hipoglisemi riskini azaltmak için, sülfonilüre dozunda bir azaltmaya gidilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Hastanın kendisinin izlediği glisemi değerlerine bağlı olarak BYETTA dozunun gün bazında ayarlanması gerekli değildir. Ancak, sülfonilüre dozunun ayarlanması için hastanın kan glukoz değerlerini izlemesi gerekli olabilir.

BYETTA’nın tiyazolidindionlar ile kombine kullanımı hakkında kısıtlı deneyim mevcuttur (bkz. bölüm 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek / Karaciğer yetmezliği: Hafif derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak), BYETTA için doz ayarlaması gerekli değildir.

Orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 30-50 ml/dak), 5 mikrogramdan 10 mikrograma doz artırımına dikkatle geçilmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Son dönem böbrek hastalığı veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak) BYETTA kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda BYETTA için doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon: 18 yaşın altındaki hastalarda eksenatidin güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BYETTA, Tip 1 diyabet hastalarında veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.

BYETTA, beta hücre harabiyetine bağlı olarak insülin tedavisine ihtiyaç duyan Tip 2 diyabet hastalarında kullanılmamalıdır.

BYETTA’nın intravenöz veya intramusküler enjeksiyonu önerilmemektedir.

Son dönem böbrek yetmezliğinde diyalize girmekte olan hastalarda, tek doz BYETTA 5 mikrogram istenmeyen gastrointestinal etkilerin sıklığını ve ciddiyetini artırmıştır. Son dönem böbrek hastalığı veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak) BYETTA kullanılması önerilmemektedir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim çok kısıtlıdır.

Seyrek olarak, serum kreatininde artış, böbrek yetmezliği, bazen hemodiyalizi gerektiren kötüleşmiş kronik böbrek yetmezliği ve akut böbrek yetmezliğini kapsayan değişmiş böbrek fonksiyonu olayları spontan olarak rapor edilmiştir. Bu olayların bazıları, bulantı, kusma, ve/veya diyare dahil hidrasyonu etkileyen olayları yaşayan ve/veya böbrek fonksiyonu/hidrasyon durumunu etkilediği bilinen farmakolojik bileşikleri alan hastalarda meydana gelmiştir. Eş zamanlı kullanılan bileşikler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin-II antagonistleri, nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar ve diüretiklerdir. Destekleyici tedavi ile BYETTA dahil, potansiyel neden olan bileşiklerin kesilmesi ile değişmiş böbrek fonksiyonunun geri dönüştüğü gözlenmiştir.

BYETTA gastroparezi de dahil olmak üzere, ağır gastrointestinal hastalıkları bulunan hastalarda araştırılmamıştır. Kullanımı sırasında yaygın olarak bulantı, kusma ve diyare gibi gastrointestinal advers reaksiyonlar ile karşılaşılabilir. Bu nedenle BYETTA’nın ağır gastrointestinal hastalıkları bulunan hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

BYETTA kullanan Tip 2 diyabetli hastalarda seyrek olarak spontan akut pankreatit geliştiği bildirilmiştir ve olguların bazılarında akut pankreatit ile BYETTA kullanımının ilişkili olabileceği şüphesi mevcuttur. Pankreatitin destekleyici tedavi ile iyileştiği gözlenmiştir fakat çok seyrek olarak nekrotizan ya da hemorajik pankreatit ve/veya ölüm rapor edilmiştir. Bu nedenle, BYETTA kullanımında akut pankreatit semptomları yönünden dikkatli olunmalıdır. Hastalar, akut pankreatitin belirgin semptomu olan sürekli, şiddetli abdominal ağrı konusunda bilgilendirilmelidir. Kusmanın eşlik ettiği veya etmediği açıklanamayan, ısrarlı, ciddi abdominal ağrı durumlarında tıbbi değerlendirme yapılmalı, pankreatit şüphesi var ise BYETTA ve diğer şüpheli ilaçlar kesilmelidir.

BYETTA’nın insülin, D-fenilalanin türevleri (meglitinidler) veya alfa-glukozidaz inhibitörleri ile birlikte kullanımı araştırılmadığından önerilememektedir.

Vücut Kütle İndeksi (VKİ) < 25 olan hastalarda deneyim kısıtlıdır.

Bu tıbbi ürün, alerjik reaksiyonlara sebep olabilecek metakrezol maddesini içermektedir.

Bu tıbbi ürün her dozda 1 mmol’den daha az sodyum içerir; yani esasen "sodyum içermez.

Kilo kaybı: eksenatid ile tedavi edilen klinik çalışma hastalarının yaklaşık %5’inde haftada 1.5 kg’dan fazla ağırlık azalması gözlenmiştir. Bu orandaki ağırlık kaybı tehlikeli sonuçlar doğurabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

BYETTA’nın gastrik boşalmayı yavaşlatıcı etkisi, oral uygulanan tıbbi ürünlerin emilim miktar ve hızını azaltabilir. BYETTA, hızlı gastrointestinal emilim gerektiren tıbbi ürünler kullanan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Dar terapötik aralığı olan veya dikkatli klinik izleme gerektiren tıbbi ürünler almakta olan hastalar yakından izlenmelidir. Bu tıbbi ürünler, BYETTA enjeksiyonu ile ilişkili olarak standardize bir şekilde alınmalıdır. Eğer bu gibi tıbbi ürünler yemekle birlikte alınıyorsa, hastalara, mümkünse BYETTA’nın uygulanmadığı bir öğün ile almaları tavsiye edilmelidir.

Antibiyotikler gibi, etkililik eşik eşik konsantrasyonlarına özellikle bağımlı olan oral tıbbi ürünler için, hastalara bu ilaçları BYETTA enjeksiyonundan en az bir saat önce almaları tavsiye edilmelidir.

BYETTA’nın, metformin veya sülfonilürelerin farmakokinetikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi olması beklenmez. Bu nedenle, bu tıbbi ürünlerin alınma zamanlarında BYETTA enjeksiyonu ile ilişkili bir kısıtlama yoktur.

Proton pompa inhibitörleri gibi midede bozunmaya karşı hassas maddeler içeren enterik formülasyonlar, BYETTA enjeksiyonundan en az 1 saat önce veya enjeksiyondan 4 saat sonra alınmalıdır.

Parasetamol: Parasetamol, eksenatidin gastrik boşalma üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi için model olarak kullanılmış bir tıbbi üründür. 10 mikrogram BYETTA enjeksiyonu ile birlikte 1000 mg parasetamol verildiğinde, BYETTA enjeksiyonundan sonra 0. ve 1., 2. ve 4. saatlerde parasetamolün eğri altı altında kalan alan ( EAA) sırasıyla %21, %23, %24 ve %14 düşüş olmuştur; Cmaks sırasıyla %37, %56, %54 ve %41 azalmış; tmaks 0.6 saatten itibaren sırasıyla 0.9, 4.2, 3.3 ve 1.6 saat sonraki kontrol periyotlarında artmıştır. Parasetamol, BYETTA enjeksiyonundan 1 saat önce verildiğinde, parasetamolün EAA, Cmaks ve tmaks değerlerinde anlamlı değişiklik olmamıştır. Bu çalışma sonuçlarına dayanılarak parasetamol doz ayarı gerekli değildir.

HMG CoA redüktaz inhibitörleri: Günde iki kez BYETTA 10 mikrogram, tek doz lovastatin (40 mg) ile eş zamanlı olarak uygulandığında, tek başına uygulanan lovastatine kıyasla, lovastatin EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla yaklaşık olarak %40 ve %28 düşmüş ve tmaks 4 saat civarında gecikmiştir. 30 haftalık plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, BYETTA ve HMG CoA redüktaz inhibitörlerinin birlikte kullanılması lipid profillerindeki istikrarlı değişiklikle ilişkilendirilmemiştir (bkz. bölüm 5.1). Her ne kadar önceden belirlenmiş bir doz ayarlaması gerekli olmasa da, bireyler LDL-C veya toplam kolesterollerindeki olası değişikliklerin farkında olmalıdırlar. Lipid profilleri düzenli olarak izlenmelidir.

Digoksin, lisinopril ve varfarin: Eksenatidden 30 dakika sonra digoksin, lisinopril veya varfarin, uygulandığında, tmaks değerinde yaklaşık 2 saatlik bir gecikme gözlenmiştir. Cmaks ve EAA değerlerinde klinik olarak anlamlı bir etki gözlenmemiştir. Ancak, pazara sunulduğu tarihten bu yana, BYETTA ile eşzamanlı varfarin kullanımı sırasında Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR)’da artış bildirilmiştir. Varfarin ve/veya kumarol türevleri kullanan hastalarda BYETTA’ya başlanacağı sırada ve doz artışı yapılacağı zaman INR yakından izlenmelidir.(bkz. Bölüm 4.8)

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

BYETTA’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir BYETTA gebelik döneminde kullanılmamalıdır; bunun yerine insülin kullanımı önerilmektedir. Eğer hasta gebe kalmak istiyorsa veya gebelik oluşursa BYETTA ile tedaviye son verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Eksenatidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Eksenatidin süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. BYETTA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

e yönelik bir çalışma yapılmamıştır. BYETTA, sülfonilüre grubu ilaçlar ile kombinasyon şeklinde kullanıldığında, hastanın konsantre olma ve reaksiyon gösterme becerisi hipogliseminin bir sonucu olarak bozulabilir. Bu durum bu becerilerin özel önlem gösterdiği koşullarda risk oluşturabilir (örn. araç sürme ve makine kullanma). Hastaların araç sürmesi esnasında hipoglisemiye girmemeleri için gerekli önlemleri almaları önerilmelidir. Bu durum özellikle hipogliseminin uyarıcı semptomlarını az olarak fark eden veya hiç fark etmeyen kişiler için ya da sık sık hipoglisemi atağı geçiren hastalar için önemlidir. Bu durumlarda araç kullanılması önerilmez.

Faz 3 çalışmalarında bildirilmiş olan advers reaksiyonlar Tablo 1’de listelenmektedir. Tablo, > %5 görülme sıklığı ile ortaya çıkan ve insülin veya plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla BYETTA ile tedavi edilen hastalarda daha sık olarak görülen advers reaksiyonları listelemektedir. Tablo aynı zamanda, > %1 ve istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek ve/veya > 2 kat görülme sıklığı ile ortaya çıkan ve insülin veya plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla BYETTA ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonları da içermektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: Uzun dönem faz 3 kontrollü çalışmalarda bildirilmiş advers reaksiyonlar1
Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın: Hipoglisemi (metformin ve sülfonilüre ile birlikte) 2, hipoglisemi (sülfonilüre

ile birlikte) Yaygın: İştah azalması

Sinir sistemi bozuklukları

2

Yaygın: Baş ağrısı 2, baş dönmesi

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare

Yaygın: Dispepsi, abdominal ağrı, gastroözofajiyal reflü, abdominal şişkinlik

Yaygın olmayan: Akut pankreatit 3

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Hiperhidroz 2

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Gerginlik hissi, asteni 2

Araştırmalar:

Yaygın: Kilo kaybı

N=1788 BYETTA ile tedavi edilen - tedavi amaçlı (TA) hastalar

1 Plasebo, insülin glargin veya %30 çözünebilir insülin aspart / %70 insülin aspart protamin kristal (bifazik insülin aspart)’ a karşı, hastaların BYETTA veya karşılaştırma ürününe ilave olarak metformin, tiyazolidindion veya sülfonilüre aldıkları bir karşılaştırmalı kontrollü bir Faz 3 klinik çalışmadan alınmış veriler

2 Metformin ve sülfonilürenin birlikte alındığı insülin-karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda, bu advers reaksiyonların görülme sıklıkları insülin ve BYETTA ile tedavi edilen hastalarda benzer olmuştur.

3 Daha önce alıntı yapılan kriterlere uymamaktadır; akut pankreatit vakaları tüm tedavi gruplarında yaygın olmayan sıklıkta görülmüştür.

Hipoglisemi: BYETTA ve bir sülfonilüre grubu ilaç ile tedavi edilen (metformin ile birlikte ya da metformin olmadan) hastaların çalışmalarında, plasebo ile karşılaştırıldığında hipoglisemi görülme sıklığı artmıştır (%23.5 ve %25.2’ye karşı %12.6 ve %3.3) ve bunun BYETTA ve sülfonilürenin dozlarına bağlı olduğu görünmektedir. Hipoglisemi epizodlarının çoğu hafif ila orta şiddette olmuş ve tümü oral karbonhidrat uygulaması ile ortadan kalkmıştır.

Bulantı: En sık bildirilen advers reaksiyon bulantıdır. 5 veya 10 mikrogram BYETTA ile tedavi edilen hastaların, genel olarak %40-50’si en az bir epizod bulantı bildirmiştir. Bulantı epizodlarının çoğunluğu hafif ila orta şiddette ve doza bağlı şiddette olmuştur. Tedaviye devam edilmesiyle, başlangıçta bulantısı olan hastaların çoğunda sıklık ve şiddet azalmıştır.

Uzun-süreli kontrollü çalışmalarda (16 hafta veya daha uzun), advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranları BYETTA ile tedavi edilen hastalarda %8, plasebo verilen hastalarda %3 ve insülin ile tedavi edilen hastalarda %1 olmuştur. BYETTA ile tedavi edilen hastalarda en sık olarak tedavinin bırakılmasına neden olan advers olaylar bulantı (hastaların %4’ü) ve kusma (%1) olmuştur. Plasebo verilen veya insülin ile tedavi edilen hastaların <%1’i bulantı ve kusma nedeniyle tedaviyi bırakmıştır.

82 haftalık, açık etiketli uzatma çalışmalarında, BYETTA ile tedavi edilen hastalar, kontrollü çalışmalarda gözlenenlerle benzer türde advers olaylar yaşamışlardır.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları: Uzun süreli kontrollü çalışmalarda (16 hafta veya daha uzun) BYETTA verilen hastaların yaklaşık %5.1’inde enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif olmuş ve genellikle BYETTA tedavisinin bırakılmasına yol açmamıştır.

İmmünojenisite: Protein ve peptid yapıda farmasötik müstahzarların potansiyel immünojenik özellikleri ile bağlantılı olarak, BYETTA tedavisini takiben, hastalarda anti-eksenatid antikorları gelişebilir. Antikor gelişen hastaların çoğunda, antikor titrasyonları zaman ile düşerek, 82 haftalık süre boyunca düşük düzeyde kalmıştır.

Antikor pozitif hastaların toplam yüzdesi klinik çalışmalar boyunca tutarlıkalmıştır. Eksenatide karşı antikoru gelişen hastalar, daha fazla enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarına eğilimli iken (örn. Ciltte kızarıklık ve kaşıntı) anti-eksenatid antikoru gelişmeyen hastalardaki ile benzer oran ve türde advers olaylar yaşamışlardır. 3 plasebo kontrollü çalışmada (n=963), hastaların %38’inde 30. haftada düşük düzeyde anti-eksenatid antikor titrasyonu saptanmıştır. Bu grup için, glisemik kontrol (HbA1c) düzeyi genel olarak antikor titrasyonu saptanmayanlarda gözlenenle karşılaştırılabilir olmuştur. Bununla birlikte, hastaların %6’sında 30. haftada daha yüksek antikor titrasyonu bulunmuştur. Bu %6’nın yaklaşık yarısında (kontrollü çalışmalarda BYETTA verilen toplam hastaların %3’ü) BYETTA’ya belirgin bir glisemik yanıt görülmemiştir. İnsülin-karşılaştırmalı 2 kontrollü çalışmada (n=475), antikor titrasyonundan bağımsız olarak, BYETTA ile tedavi edilen hastalarda karşılaştırılabilir etkililik ve advers olaylar gözlenmiştir.

Uzun dönem kontrollü olmayan bir çalışmadan alınan antikor-pozitif örneklerin incelenmesi benzer endojen peptidlerle (glukagon veya GLP-1) anlamlı çapraz reaksiyon ortaya çıkarmamıştır.

Spontan bildirimler: BYETTA’nın pazara sunulduğu tarihten bu yana, aşağıdaki ilave advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Seyrek: Genellikle bulantı, kusma ve/veya diyare ile ilişkili dehidrasyon.

Sinir sistemi bozuklukları:

Yaygın olmayan: Tat alma bozukluğu Seyrek: Somnolans

Gastrointestinal bozukluklar:

Yaygın olmayan: Geğirme, kabızlık, flatulans, pankreatit vakaları bildirilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları:

Seyrek: Serum kreatininde artış, böbrek yetmezliği, kötüleşmiş kronik böbrek

yetmezliği ve akut böbrek yetmezliğini kapsayan değişmiş böbrek fonksiyonu (bkz. bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku bozuklukları:

Seyrek: Alopesi, Maküler döküntü, papüler döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyonörotik

ödem

Araştırmalar:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

BYETTA ile yapılan bir klinik çalışmada Tip 2 diyabetli üç hastanın herbiri 100 mikrogram s.c (maksimum tavsiye edilen dozun on katı)lık bir aşırı doza maruz kalmışlardır. Doz aşımı belirti ve semptomları, şiddetli bulantı, şiddetli kusma ve kan glukoz konsantrasyonlarında hızla düşüşü içerir. Üç hastanın birinde parenteral glukoz uygulama gerektiren ciddi hipoglisemi ile karşılaşılmıştır. Üç hasta da herhangi bir komplikasyonla karşılaşmadan iyileşmiştir. Doz aşımı durumunda, hastanın klinik belirti ve semptomlarına uygun destekleyici tedavi (mümkünse parenteral) başlatılmalıdır.

Hipoglisemi kayıtsızlık, konfüzyon, çarpıntı, baş ağrısı, terleme, baş dönmesi, titreme ve kusma ile ilişkili olabilir. Eğer bu semptomlar meydana gelirse, düşük kan glukozunun düzeltilmesi için yeterli önlemler alınmalıdır (oral karbonhidratlar). Nöbet, bilinç kaybı veya koma ile ilişkili daha ciddi hipoglisemi, intravenöz glukoz uygulanması ile tedavi edilmelidir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.