4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Renal Hücreli Karsinom (RHK)

CABOMETYX, metastatik şeffaf hücreli renal hücreli karsinom (RHK) tanısı almış, ilerlemiş renal hücreli karsinomda monoterapi olarak;

Orta ve yüksek riskli yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde (bkz. Bölüm 5.1),

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

CABOMETYX tedavisi yalnızca kanser ilaçlarının uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji

CABOMETYX tabletler ile kabozantinib kapsüller biyoeşdeğer değildir ve birbirleri yerine kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Monoterapi olarak CABOMETYX

RHK ve HSK için önerilen CABOMETYX dozu günde bir kez alınan 60 mg'dir. Tedavi, hastanın tedaviden daha fazla klinik yarar sağlamadığı zamana kadar veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar sürdürülmelidir.

Birinci basamak ilerlemiş RHK'da nivolumabla kombinasyon halinde CABOMETYX

Önerilen CABOMETYX dozu, her 2 haftada bir 240 mg ya da her 4 haftada bir 480 mg olacak şekilde intravenöz yoldan uygulanan nivolumab ile kombinasyon halinde günde bir kez 40 mg'dır. CABOMETYX tedavisine, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar devam edilmelidir. Nivolumaba hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar veya hastalık progresyonu olmayan hastalarda 24 aya kadar devam edilmelidir (nivolumab pozolojisi için Kısa Ürün Bilgisine (KÜB) bakınız).

Tedavi değişikliği

Şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının yönetimi, tedavinin geçici olarak durdurulmasını ve/veya CABOMETYX dozunun azaltılmasını gerektirebilir (bkz. Tablo 1). Monoterapide doz azaltımı gerekli olduğunda dozun günde 40 mg'ye ve ardından günde 20 mg'ye düşürülmesi önerilir.

CABOMETYX nivolumab ile kombinasyon halinde uygulandığında, dozun günde bir kez 20 mg CABOMETYX'e ardından iki günde bir 20 mg'ye düşürülmesi önerilir (nivolumab için önerilen tedavi değişikliği konusunda nivolumab KÜB'üne bakınız).

CTCAE derece 3 veya üzeri toksisitelerin veya tolere edilemeyen derece 2 toksisitelerin tedavisi için doza ara verilmesi önerilmektedir. Devam etmesi durumunda ciddileşebilecek veya tolere edilemez hale gelebilecek olaylarda dozun azaltılması önerilmektedir.

Bir dozun atlanması durumunda bir sonraki doza 12 saatten kısa bir süre kaldıysa atlanmış olan doz alınmamalıdır.

Tablo 1: Advers reaksiyonlar için önerilen CABOMETYX doz değişiklikleri

Advers reaksiyon ve şiddeti	Tedavi değişikliği
Tolere edilebilir ve kolay yönetilir olan derece 1 ve derece 2 advers reaksiyonlar	Genellikle doz ayarlanması gerekli değildir. Gereken şekilde destekleyici bakım uygulanması düşünülmelidir.
Tolere edilemeyen ve doz azaltımı veya destekleyici bakımla tedavi edilemeyen derece 2 advers reaksiyonlar	Advers reaksiyon derece ≤1'e gerileyene kadar tedaviye ara verilir. Gereken şekilde destekleyici bakım uygulanmalıdır.

	Tedavinin daha düşük bir dozla yeniden başlatılması düşünülmelidir.
Derece 3 advers reaksiyonlar (klinik açıdan anlamlı olmayan laboratuvar anormallikleri hariç)	Advers reaksiyon derece ≤1'e gerileyene kadar tedaviye ara verilir. Gereken şekilde destekleyici bakım uygulanmalıdır. Tedavi daha düşük bir dozla yeniden başlatılmalıdır.
Derece 4 advers reaksiyonlar (klinik açıdan anlamlı olmayan laboratuvar anormallikleri hariç)	Tedaviye ara verilir. Uygun tıbbi bakım başlatılmalıdır. Advers reaksiyon derece ≤1'e gerilerse tedavi daha düşük bir dozla yeniden başlatılmalıdır. Advers reaksiyon gerilemezse CABOMETYX kalıcı şekilde kesilmelidir.
Nivolumab ile kombinasyon halindeki CABOMETYX ile tedavi edilen RHK hastalarında karaciğer enzimindeki artışlar
ALT veya AST > 3 kat ULN ancak eşzamanlı toplam bilirubin ≥ 2 kat ULN olmadığında ≤10 kat ULN	Advers reaksiyon derece ≤1'e gerileyene kadar CABOMETYX ve nivolumaba ara verilmelidir İmmün bağlantılı reaksiyondan şüpheleniliyorsa kortikosteroid tedavisi düşünülebilir (nivolumab KÜB'üne bakınız). İyileşmeden sonra tek bir ilaçla yeniden başlanması veya her iki ilaca sırayla yeniden başlanması düşünülebilir. Nivolumaba tekrar başlanıyorsa nivolumab KÜB'üne bakınız.
ALT veya AST > 10 kat ULN ancak	CABOMETYX ve nivolumab kalıcı olarak
eşzamanlı toplam bilirubin ≥ 2 kat ULN	bırakılmalıdır.
olduğunda > 3 kat ULN	İmmün bağlantılı reaksiyondan şüpheleniliyorsa kortikosteroid tedavisi düşünülebilir (nivolumab KÜB'üne bakınız).

Not: Toksisite dereceleri Advers Olaylar için Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Terminoloji Kriterleri, Versiyon 4.0'a (NCI- CTCAE v4) uygundur.

Eş zamanlı tıbbi ürünler

CYP3A4'ü güçlü şekilde inhibe eden eşzamanlı tıbbi ürünler dikkatli şekilde kullanılmalıdır ve CYP3A4'ün güçlü indükleyicileri olan eşzamanlı ürünlerin kronik kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

CYP3A4'ü indükleme veya inhibe etme potansiyeli minimal olan veya hiç olmayan alternatif bir eşzamanlı tıbbi ürünün seçilmesi düşünülmelidir.

Uygulama şekli:

CABOMETYX oral kullanıma yöneliktir. Tabletler bütün halde yutulmalı, çiğnenmemelidir. Hastalara CABOMETYX almadan önceki en az 2 saat ve aldıktan sonraki 1 saat süresince hiçbir şey yememesi söylenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kabozantinib hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda kabozantinibin güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmadığından bu popülasyonda kullanımı önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child Pugh B) için sınırlı veri bulunduğundan, herhangi bir doz önerisi sağlanamaz. Bu hastalarda genel güvenliğin yakından takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh C) klinik deneyim yoktur, bu nedenle bu hastalarda kabozantinib kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Kardiyak yetmezliği:

Kardiyak yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler sınırlıdır. Herhangi bir spesifik doz önerisinde bulunulamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Kabozantinibin çocuklar ve 18 yaş altı adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır. Veri mevcut değildir.



Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş) kabozantinib kullanılırken herhangi bir spesifik doz ayarlaması önerilmez.

Irk:

Etnik kökene göre doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Advers reaksiyonların çoğu tedavinin erken dönemlerinde ortaya çıktığından, tedaviyi uygulayan hekim doz değişikliklerinin gerekli olup olmadığını belirlemek için tedavinin ilk sekiz haftasında hastayı yakından değerlendirmelidir. Genel olarak erken dönemde başlayan advers reaksiyonlar arasında hipokalsemi, hipokalemi, trombositopeni, hipertansiyon, palmar- plantar eritrodizestezi sendromu (PPES), proteinüri ve gastrointestinal (Gİ) olaylar (abdominal ağrı, mukozal enflamasyon, konstipasyon, diyare, kusma) yer alır.

Şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının yönetimi, kabozantinib tedavisinin geçici olarak durdurulmasını ya da dozun azaltılmasını gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Pivot klinik çalışmada (METEOR) renal hücreli karsinomda önceki vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)-hedefli tedaviyi takiben, bir advers olaydan (AO) kaynaklanan doz azaltımı ve doza ara verme olayları kabozantinible tedavi uygulanan hastaların sırasıyla

%59,8'inde ve %70'inde ortaya çıkmıştır. Hastaların %19,3'ünde iki doz azaltımı gerekli olmuştur.

İlk doz azaltımına kadar geçen medyan süre 55 gün, ilk doza ilk ara vermeye kadar geçen medyan süre ise 38 gün olmuştur.

Klinik çalışmada (CABOSUN) daha önce tedavi uygulanmamış renal hücreli karsinomda doz azaltımı ve doz kesme olayları kabozantinible tedavi uygulanan hastaların sırasıyla %46'sında ve %73'ünde ortaya çıkmıştır.

Kabozantinib birinci basamak ilerlemiş renal hücreli karsinomda nivolumab ile kombinasyon halinde kullanıldığında, klinik çalışmada (CA2099ER) bir AO nedeniyle kabozantinib ile doz azaltımı ve doz kesintileri hastaların %54,1 ve %73,4'ünde ortaya çıkmıştır. Hastaların

%9,4'ünde iki doz azaltımı gerekli olmuştur. İlk doz azaltımına kadar geçen medyan süre 106 gün, ilk doz kesintisine kadar geçen medyan süre ise 68 gün olmuştur.

Klinik çalışmada (CELESTIAL), daha önce uygulanmış olan sistemik tedaviyi takiben hepatoselüler karsinomda doz azaltımı ve doz kesme olayları kabozantinib ile tedavi edilen hastaların sırasıyla % 62 ve % 84'ünde ortaya çıkmıştır. Hastaların% 33'ünde iki doz azaltımı gerekmiştir. İlk doz azaltımına kadar geçen medyan süre 38 gün, ilk doz durdurmaya kadar geçen medyan süre ise 28 gün olmuştur. Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaların daha yakından takip edilmesi önerilmektedir.

Hepatotoksisite

Kabozantinib ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler (alanin aminotransferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST] ve bilirubinde artışlar) sıklıkla gözlenmiştir. Kabozantinib tedavisine başlamadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT, AST ve bilirubin) yapılması ve tedavi sırasında yakından izlenmesi önerilmektedir. Kabozantinib tedavisi ile ilgili olduğu düşünülen karaciğer fonksiyon testleri kötüleşen hastalar için (yani alternatif bir neden bulunmadığı durumlarda), Tablo 1'deki doz değişikliği tavsiyesine uyulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Cabozantinib, nivolumab ile kombinasyon halinde verildiğinde, ilerlemiş RCC hastalarında kabozantinib monoterapisine göre 3. ve 4. derece ALT ve AST artışlarının daha sık olduğu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Karaciğer enzimleri tedavi başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Her iki ilacın tıbbi yönetim kılavuzları izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve nivolumab KÜB).

Kabozantinib, esas olarak hepatik yolla elimine edilir. Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda genel güvenliğin daha yakından izlenmesi önerilmektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaların (Child-Pugh B) göreceli olarak daha yüksek oranında kabozantinib tedavisi ile hepatik ensefalopati gelişmiştir. CABOMETYX'in şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. (Child-Pugh C, bkz. Bölüm 4.2)

Hepatik ensefalopati

HSK çalışmasında (CELESTIAL), hepatik ensefalopati kabozantinibte plasebo kolundan daha sık rapor edilmiştir. Kabozantinib, diyare, kusma, iştah azalması ve elektrolit anormallikleri ile ilişkilendirilmiştir. Karaciğer yetmezliği olan HSK hastalarında, bu hepatik olmayan etkiler hepatik ensefalopati gelişimi için hızlandırıcı faktör olabilir. Hastalar hepatik ensefalopati bulguları ve semptomları açısından izlenmelidir.

Perforasyonlar ve fistüller

Kabozantinible ciddi, bazen ölümcül olan Gİ perforasyonlar ve fistüller gözlenmiştir. Enflamatuvar bağırsak hastalığı (örneğin Crohn hastalığı, ülseratif kolit, peritonit, divertikülit veya apandisit), Gİ kanalda tümör infiltrasyonu görülen veya daha önce uygulanmış Gİ ameliyatında komplikasyonlar (özellikle gecikmiş veya tam olmayan iyileşme ile ilişkili ise) yaşamış olan hastalar kabozantinib tedavisine başlanmadan önce dikkatli şekilde değerlendirilmelidir ve sonrasında apse ve sepsis dahil perforasyon ve fistül semptomları açısından yakından takip edilmelidir. Tedavi sırasında geçmeyen veya tekrarlayan diyare anal fistül oluşumu açısından bir risk faktörü olabilir. Yeterli düzeyde kontrol altına alınamayan fistül veya Gİ perforasyon görülen hastalarda kabozantinib kesilmelidir.

Gastrointestinal (Gİ) hastalıkları

Diyare, bulantı/kusma, iştah azalması ve stomatit/ağızda ağrı en sık bildirilen Gİ bazılarıdır (bkz. Bölüm 4.8). Dehidrasyonu, elektrolit dengesizliklerini ve kilo kaybını önlemek için antiemetikler, antidiyareik ilaçlar veya antasitler ile destekleyici bakım da dahil olmak üzere, derhal tıbbi tedavi yapılmalıdır. Sürekli veya tekrarlayan önemli Gİ advers reaksiyonları durumunda, doz kesme veya azaltımı veya kabozantinibin kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Tablo 1).

Tromboembolik olaylar

Kabozantinib ile pulmoner embolizmi ve bazen ölümcül olan arteriyel tromboembolizmi de içeren venöz tromboembolizm olayları gözlenmiştir. Bu olaylar açısından risk altında olan veya bu olayları içeren bir öyküye sahip olan hastalarda kabozantinib dikkatli kullanılmalıdır. HSK çalışmasında (CELESTIAL), bir ölümcül olay da dahil olmak üzere kabozantinib ile portal ven trombozu gözlenmiştir. Portal ven invazyon öyküsü olan hastaların portal ven trombozu gelişme riskinin daha yüksek olduğu görülmüştür. Akut miyokard enfarktüsü veya klinik açıdan anlamlı başka herhangi bir tromboembolik komplikasyon yaşayan hastalarda kabozantinib kesilmelidir.

Hemoraji

Kabozantinib kullanımı ile birlikte bazen ölümcül olan şiddetli hemoraji gözlenmiştir. Şiddetli kanama öyküsüne sahip olan hastalar kabozantinib tedavisine başlanmadan önce dikkatli şekilde değerlendirilmelidir. Şiddetli kanama görülen veya şiddetli kanama riski altında olan hastalara kabozantinib uygulanmamalıdır.

HSK çalışmasında (CELESTIAL), ölümcül hemorajik olayların, plaseboya göre kabozantinib ile daha sık görüldüğü rapor edilmiştir. İlerlemiş HSK popülasyonunda ciddi hemoraji için zemin hazırlayan risk faktörleri, majör kan damarlarının tümör invazyonu ve altta yatan karaciğer sirozu ile sonuçlanan özofagus varislerinin varlığı, portal hipertansiyon ve trombositopeni olabilir. CELESTIAL çalışmasında, birlikte antikoagülasyon tedavisi veya antiplatelet ajanları alan hastalar hariç tutulmuştur. Ayrıca, tedavi edilmemiş veya tamamen tedavi edilmemiş kanamalı veya kanama riski yüksek varisleri olan hastalar da bu çalışmadan dışlanmıştır.

Birinci basamak ilerlemiş RHK'de nivolumabla kombinasyon halindeki kabozantinib çalışmasında (CA2099ER) terapötik dozlarda antikoagülanlar kullanan hastalar dışarıda bırakılmıştır.

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonlarının oluşumunu kolaylaştırabilir. CABOMETYX başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir.

Trombositopeni

HSK çalışmasında (CELESTIAL), trombositopeni ve trombosit azalması bildirilmiştir. Trombosit seviyeleri kabozantinib tedavisi sırasında izlenmeli ve trombositopeninin ciddiyetine göre doz değiştirilmelidir (bkz. Tablo 1).

Yara komplikasyonları

Kabozantinib ile birlikte yara komplikasyonları gözlenmiştir. Kabozantinib tedavisi mümkünse dental cerrahi operasyonlar veya invaziv dental prosedürler dahil olmak üzere planlı cerrahilerden en az 28 gün önce kesilmelidir. Cerrahiden sonra kabozantinib tedavisine devam etme kararı yeterli yara iyileşmesine ilişkin klinik karara göre verilmelidir. Tıbbi müdahale gerektiren yara iyileşmesi komplikasyonları yaşayan hastalarda kabozantinib kesilmelidir.

Hipertansiyon

Kabozantinib kullanımı ile birlikte hipertansiyon gözlenmiştir. Kabozantinib tedavisine başlanmadan önce kan basıncı iyi şekilde kontrol altına alınmalıdır. Kabozantinib tedavisi sırasında tüm hastalar hipertansiyon açısından izlenmeli ve gerektiğinde standart anti- hipertansif tedavi uygulanmalıdır. Anti-hipertansiflerin kullanılmasına karşın devam eden hipertansiyon vakalarında kabozantinib dozu azaltılmalıdır.

Hipertansiyon şiddetliyse ve anti-hipertansif tedavisine ve kabozantinib dozunun azaltılmasına karşın devam ediyorsa kabozantinib kesilmelidir. Hipertansif kriz durumunda kabozantinib kesilmelidir.

Osteonekroz

Kabozantinib kullanımı ile birlikte çene osteonekrozu (ÇON) olayları gözlenmiştir. Kabozantinib tedavisine başlanmadan önce ve kabozantinib tedavisi boyunca periyodik olarak oral muayene yapılmalıdır. Hastalara ağız hijyeni uygulamaları konusunda bilgi verilmelidir. Kabozantinib tedavisi, mümkünse, planlanan diş cerrahisi veya invaziv diş prosedürlerinden en az 28 gün önce durdurulmalıdır. Bifosfonatlar gibi ÇON ile ilişkili ajanları alan hastalarda dikkatli olunmalıdır. ÇON yaşayan hastalarda kabozantinib kesilmelidir.

Palmar-plantar eritrodizestezi sendromu

Kabozantinib kullanımı ile birlikte palmar-plantar eritrodizestezi sendromu (PPES) gözlenmiştir. PPES şiddetli olduğunda kabozantinib tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

PPES derece 1'e gerilediğinde kabozantinib tedavisi daha düşük bir dozla yeniden başlatılmalıdır.

Proteinüri

Kabozantinib kullanımı ile birlikte proteinüri gözlenmiştir. Kabozantinib tedavisi sırasında idrardaki protein düzeyi düzenli şekilde izlenmelidir. Nefrotik sendrom gelişen hastalarda kabozantinib kullanımı kesilmelidir.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu

Kabozantinib kullanımı ile birlikte Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES) gözlenmiştir. Nöbetler, baş ağrısı, görme bozuklukları, konfüzyon veya zihinsel fonksiyon değişikliklerinin de aralarında olduğu birden fazla semptom sergileyen tüm hastalarda bu sendrom düşünülmelidir. PRES gözlenen hastalarda kabozantinib tedavisi kesilmelidir.

QT aralığında uzama

Kabozantinib QT aralığı uzaması öyküsüne sahip hastalarda, anti-aritmikler alan hastalarda veya önceden mevcut önemli kardiyak hastalık, bradikardi veya elektrolit bozuklukları olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Kabozantinib kullanılırken tedavi sırasında EKG ve elektrolitlerin (serum kalsiyum, potasyum ve magnezyum) izlenmesini de içeren periyodik takip düşünülmelidir.

Tiroid disfonksiyonu

Tüm hastalarda başlangıçta tiroid fonksiyonunun laboratuvar ölçümü önerilir. Önceden hipotiroidizmi veya hipertiroidizmi olan hastalar, kabozantinib tedavisine başlamadan önce standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir. Kabozantinib tedavisi sırasında tüm hastalar tiroid disfonksiyonunun belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Kabozantinib tedavisi boyunca tiroid fonksiyonu periyodik olarak izlenmelidir. Tiroid disfonksiyonu gelişen hastalar standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir.

Biyokimyasal laboratuvar test anormallikleri

Kabozantinib, artan elektrolit anormallikleri (hipo ve hiperkalemi, hipomagnezemi, hipokalsemi, hiponatremi dahil) insidansı ile ilişkilendirilmiştir. Kabozantinib tedavisi sırasında biyokimyasal parametrelerin izlenmesi ve gerektiğinde standart klinik uygulamaya göre uygun replasman tedavisi başlatılması önerilmektedir. Kabozantinib tedavisi sırasında biyokimyasal parametrelerin izlenmesi ve gerektiğinde standart klinik uygulamaya göre uygun replasman tedavisi başlatılması önerilmektedir. HSK hastalarında hepatik ensefalopati vakaları elektrolit bozukluklarının gelişmesine bağlanabilir. Sürekli veya tekrarlayan önemli anormallikler olması durumunda doz kesme veya azaltımı veya kabozantinibi kalıcı olarak kesme düşünülmelidir (bkz. Tablo 1).

CYP3A4 indükleyicileri ve inhibitörleri

Kabozantinib bir CYP3A4 substratıdır. Kabozantinibin güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazolle eş zamanlı uygulanması kabozantinibin plazma maruziyetinde bir artışa neden olmuştur. Kabozantinib güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan ajanlarla birlikte uygulanırken

dikkatli olunması gerekmektedir. Kabozantinibin güçlü CYP3A4 indükleyici rifampisinle eş zamanlı uygulanması kabozantinibin plazma maruziyetinde bir düşüşe neden olmuştur. Bu nedenle güçlü CYP3A4 indükleyiciler olan ajanların kronik şekilde kabozantinible birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

P-glikoprotein substratları

MDCK-MDR1 hücrelerinin kullanıldığı iki yönlü bir tayinde kabozantinibin P-glikoprotein (P- gp) transportunun substratı değil bir inhibitörü (IC= 7,0 μM) olduğu görülmüştür. Bu nedenle kabozantinib, eşzamanlı uygulanan P-gp substratlarının plazma konsantrasyonlarını artırma potansiyeline sahip olabilir.

Hastalar kabozantinib kullanırken P-gp substratı (örneğin feksofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatran eteksilat, digoksin, kolşisin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) alımı konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

MRP2 inhibitörleri

MRP2 inhibitörlerinin uygulanması, kabozantinibin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. Bu nedenle MRP2 inhibitörlerinin (örneğin siklosporin, efavirenz, emtrisitabin) eşzamanlı kullanımı konusunda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Yardımcı maddelerle ilgili uyarılar

Laktoz

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, toplam laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu tıbbi ürünü kullanmamaları gerekir.

Sodyum

Bu tıbbi ürünün her bir tableti 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, dolayısıyla esasında sodyum içermediği kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin kabozantinib üzerindeki etkileri CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri

Güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazolün (27 gün boyunca her gün 400 mg) sağlıklı gönüllülere uygulanması kabozantinibin klirensini azaltmış (%29 oranında) ve tek doz plazma kabozantinib maruziyetini (EAA) %38 arttırmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örneğin ritonavir, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, greyfurt suyu) kabozantinib ile birlikte uygulanmasına dikkatle yaklaşılmalıdır.

Güçlü CYP3A4 indükleyici rifampisinin (31 gün boyunca her gün 600 mg) sağlıklı gönüllülere uygulanması kabozantinibin klirensini arttırmış (4,3 kat) ve tek doz plazma kabozantinib maruziyetini (EAA) %77 azaltmıştır. Bu nedenle, güçlü CYP3A4 indükleyicilerin (örneğin fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya sarı kantaron [Hypericum perforatum] içeren bitkisel preparatlar) kabozantinib ile birlikte kronik kullanımından kaçınılmalıdır.

Gastrik pH'ı değiştiren ilaçlar

Sağlıklı gönüllülere proton pompası inhibitörü (PPI) esomeprazolün (6 gün süresince günde 40 mg) 100 mg tek doz kabozantinib ile birlikte uygulanması, plazma kabozantinib maruziyeti (EAA) üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir etki ortaya çıkarmamıştır. Gastrik pH'ı değiştiren ajanlar (yani PPI'lar, H2 reseptörü antagonistleri ve antasitler) kabozantinib ile birlikte uygulanırken herhangi bir dozaj ayarlaması endike değildir.

MRP2 inhibitörleri

In vitro veriler kabozantinibin bir MRP2 substratı olduğunu göstermektedir. Bu nedenle MRP2 inhibitörlerinin uygulanması, kabozantinibin plazma konsantrasyonlarında artışlara yol açabilir.

Safra tuzu sekestranları

Kolestiramin ve kolestagel gibi safra tuzu sekestranları kabozantinible etkileşime girebilir ve emilimi (veya yeniden emilimi) etkileyerek potansiyel olarak azalmış maruziyet ortaya çıkarabilir (bkz. Bölüm 5.2). Bu potansiyel etkileşimlerin klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Kabozantinibin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Kabozantinibin kontraseptif steroidlerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Kontraseptif etkinin değişmeyeceği garanti edilemeyeceğinden bariyer yöntemi gibi ilave bir kontraseptif yöntem kullanılması önerilir.

Kabozantinibin warfarinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Warfarin ile bir etkileşim mümkün olabilir. Bu gibi bir kombinasyon durumunda INR değerleri takip edilmelidir.

P-glikoprotein substratları

MDCK-MDR1 hücrelerinin kullanıldığı iki yönlü bir tayinde kabozantinibin P-gp transportunun substratı değil bir inhibitörü (IC= 7,0 μM) olduğu görülmüştür. Bu nedenle kabozantinib, eşzamanlı uygulanan P-gp substratlarının plazma konsantrasyonlarını artırma potansiyeline sahip olabilir. Hastalar kabozantinib kullanırken P-gp substratı (örneğin feksofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatran eteksilat, digoksin, kolşisin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) alımı konusunda uyarılmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hayvan çalışmalarına dayanarak, kabozantinib gebe kadınlara uygulandığında fetusta hasar oluşturabilir. Gebe kalma potansiyeli olan kadınlar kabozantinib tedavisi sırasında gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar kabozantinib kullandıkları sırada gebelikten kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır. Kabozantinib alan erkek hastaların kadın partnerleri de gebelikten kaçınmalıdır. Tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takip eden en az 4 ay süresince erkek ve kadın hastalar ve bunların partnerleri etkili doğum kontrol yöntemleri uygulamalıdır. Oral kontraseptifler belki de “etkili doğum kontrol yöntemleriâ€� olarak kabul edilemeyebileceğinden bariyer yöntemler gibi bir başka yöntemle birlikte kullanılmaları gerekir (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Kabozantinib kullanan hamile kadınlar üzerinde herhangi bir çalışma yapılmamıştır. CABOMETYX'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar embriyo-fetal ve teratojenik etkiler ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar açısından söz konusu olan risk bilinmemektedir. Hastanın klinik durumu CABOMETYX ile tedaviyi gerekli kılmadığı takdirde kabozantinib hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emzirilen bebekte ortaya çıkması muhtemel ciddi advers etkiler nedeniyle emziren anne kabozantinib kullanmamalı veya bebeğin emzirilmesine son verilmelidir. Kabozantinib veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bebeğin zarar görme potansiyeli nedeniyle anneler CABOMETYX ile uygulanan tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takip eden en az 4 ay süresince emzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsan fertilitesine ilişkin herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Klinik dışı güvenlilik bulguları ışığında, erkek ve kadın fertilitesi CABOMETYX tedavisinden zarar görebilir (bkz. Bölüm 5.3). Hem erkeklere hem de kadınlara bu konuda tavsiye almaları ve tedaviden önce fertilite korumasını düşünmeleri önerilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kabozantinib motorlu taşıt ve makine kullanma becerisi üzerinde çok az etkiye sahiptir. Bitkinlik ve güçsüzlük gibi advers reaksiyonlar kabozantinib ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle motorlu taşıt ve makine kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Monoterapi olarak kabozantinib

Güvenlilik profilinin özeti

RHK popülasyonunda (≥ %1 insidans) en yaygın ciddi advers ilaç reaksiyonları abdominal ağrı, diyare, bulantı, hipertansiyon, embolizm, hiponatremi, pulmoner embolizm, kusma, dehidratasyon, yorgunluk, asteni, iştah azalması, derin ven trombozu, baş dönmesi, hipomagnezemi ve palmar-plantar eritrodizestezi sendromudur (PPES).

RHK popülasyonunda tüm derecelerden en sık bildirilen advers reaksiyonlar (hastaların en az

%25'i tarafından yaşanan) diyare, yorgunluk, bulantı, iştah azalması, PPES, hipertansiyon,

kilo kaybı, kusma, disguzi, konstipasyonve AST artışıdır. Hipertansiyon, daha önce VEGF- hedefli tedavi görmüş olan RHK hastalarına (%37) kıyasla hiç tedavi uygulanmamış RHK popülasyonunda (%67) daha sık gözlenmiştir.

HSK popülasyonunda (≥ %1 insidans) en yaygın ciddi advers ilaç reaksiyonları hepatik ensefalopati, asteni, yorgunluk, PPES, diyare, hiponatremi, kusma, abdominal ağrı ve trombositopenidir.

HSK popülasyonunda tüm derecelerden en sık bildirilen advers reaksiyonlar (hastaların en az

%25'i tarafından yaşanan) diyare, iştah azalması, PPES, yorgunluk, bulantı hipertansiyon ve kusmadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Monoterapi olarak kabozantinibin klinik çalışmalarında tanımlanan veya kabozantinibin pazarlama sonrası kullanımından sonra bildirilen istenmeyen etkiler, Tablo 2'de MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorilerine göre listelenmiştir. Sıklıklar tüm dereceleri temel almaktadır ve şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Her sıklık derecesi grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 2: Klinik çalışmalarda veya monoterapi olarak kabozantinib ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde bildirilen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler)

Enfeksiyon ve enfestasyonlar
Yaygın	apse
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın	anemi, trombositopeni
Yaygın	nötropeni, lenfopeni
Endokrin hastalıkları
Çok yaygın	hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın	iştah azalması, hipomagnezemi, hipokalemi, hipoalbuminemi
Yaygın	dehidrasyon, hipofosfatemi, hiponatremi, hipokalsemi, hiperkalemi, hiperbilirubinemi, hiperglisemi, hipoglisemi
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	disguzi, baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın	periferik nöropati (duyusal dahil olmak üzere)
Yaygın olmayan	konvulsiyon
Bilinmiyor	serebrovasküler olay
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın	tinnitus
Kardiyak hastalıklar
Bilinmiyor	miyokardiyal enfarktüs
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın	hipertansiyon, hemoraji
Yaygın	derin ven trombozu, venöz tromboz, arteriyel tromboz

Bilinmiyor	anevrizmalar ve arter diseksiyonları
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Çok yaygın	disfoni, dispne, öksürük
Yaygın	pulmoner embolizm
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın	diyare, bulantı, kusma, stomatit, konstipasyon, abdominal ağrı, dispepsi, üst abdominal ağrı
Yaygın	gastrointestinal perforasyon, fistül, gastro-özofageal reflü hastalığı, hemoroid, ağızda ağrı, ağız kuruluğu, disfaji, glossodini
Yaygın olmayan	pankreatit
Hepato bilier hastalıkları
Yaygın	hepatik ensefalopati*
Yaygın olmayan	Kolestatik hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, döküntü
Yaygın	kaşıntı, alopesi, cilt kuruluğu, akneiform dermatit, saç rengi değişikliği, hiperkeratoz, eritem
Kas-iskelet, bağ doku hastalıkları
Çok yaygın	ekstremitede ağrı
Yaygın	kas spazmaları, artralji
Yaygın olmayan	çene osteonekrozu
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın	proteinüri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Çok yaygın	Yorgunluk, mukozal enflamasyon, asteni, periferik ödem
Araştırmalar
Çok yaygın	kilo kaybı, serum ALT artışı, AST artışı
Yaygın	kan ALP artışı, GGT artışı, kan kreatinin artışı, amilaz artışı, lipaz artışı, kan kolesterol artışı, kan trigliseritleri artışı
Yaralanma, zehirlenme ve girişimsel komplikasyonlar
Yaygın olmayan	yara komplikasyonları

*Seçilen istenmeyen etkilerin daha fazla karakterize edilmiş açıklaması için bkz Bölüm 4.8.

Birinci basamak ilerlemiş RHK'de nivolumabla kombinasyon halinde kabozantinib

Güvenlilik profilinin özeti

Kabozantinib nivolumabla kombinasyon halinde uygulandığında, tedaviye başlamadan önce nivolumab KÜB'üne bakınız. Nivolumab monoterapisinin güvenlilik profili hakkında daha fazla bilgi için lütfen nivolumab KÜB'üne bakınız.

RHK'de (n=320) iki haftada bir 240 mg nivolumab ile kombinasyon halinde günde bir kez 40 mg kabozantinib veri kümesinde, minimum 16 aylık takipte, en yaygın ciddi advers ilaç reaksiyonları (≥% 1 insidans) diyare, pnömonit, pulmoner emboli, pnömoni, hiponatremi, pireksi, adrenal yetmezlik, kusma, dehidrasyondur.

En sık görülen advers reaksiyonlar (≥%25) diyare, yorgunluk, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, stomatit, kas-iskelet ağrısı, hipertansiyon, döküntü, hipotiroidizm, iştahta azalma, bulantı, karın ağrısıdır. Advers reaksiyonların çoğu hafif ila orta şiddetliydi (Derece 1 veya 2).

4.8. İstenmeyen etkiler

Nivolumabla kombinasyon halindeki kabozantinibin klinik çalışmasında tanımlanan advers reaksiyonlar Tablo 3'te MedDRA Sistem Organ Sınıfı ve sıklık kategorilerine göre listelenmiştir. Sıklıklar tüm dereceleri temel almaktadır ve şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık derecesi grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo3: Nivolumab ile Kombinasyon Halindeki Kabozantinib için Advers Reaksiyonlar

Enfeksiyon ve enfestasyonlar
Çok yaygın	üst solunum yolu enfeksiyonu
Yaygın	Pnömoni
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın	eozinofili
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Yaygın	aşırı duyarlılık (anfilaktik reaksiyon dahil)
Yaygın olmayan	infüzyon ilişkili aşırı duyarlılık reaksiyonları
Endokrin hastalıkları
Çok yaygın	hipotiroidizm, hipertiroidizm
Yaygın	adrenal yetmezlik
Yaygın olmayan	hipofizit, tiroidit
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın	İştah azalması
Yaygın	Dehidrasyon
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	disguzi, baş dönmesi, baş ağrısı
Yaygın	periferik nöropati
Yaygın olmayan	otoimmün ensefalit, Guillain-Barré sendromu, myastenik sendrom
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın	Tinnitus
Göz bozuklukları
Yaygın	kuru göz, bulanık görme
Yaygın olmayan	Üveit
Kardiyak hastalıklar
Yaygın	atriyal fibrilasyon, taşikardi
Yaygın olmayan	miyokardit
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın	hipertansiyon
Yaygın	tromboz
Bilinmiyor	Anevrizmalar ve arter diseksiyonları
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Çok yaygın	disfoni, dispne, öksürük
Yaygın	pnömonit, pulmoner embolizm, epistaksis, plevral efüzyon

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın	Diyare, kusma, bulantı, konstipasyon, stomatit, karın ağrısı, dispepsi
Yaygın	kolit, gastrit, oral ağrı, ağız kuruluğu, hemoroid
Yaygın olmayan	Pankreatit, ince bağırsak perforasyonu, glosodini
Hepato bilier hastalıkları
Yaygın	hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, döküntü, prürit
Yaygın	alopesi, cilt kuruluğu, eritem, saç rengi değişikliği
Yaygın olmayan	psoriasis, ürtiker
Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları
Çok yaygın	kas iskelet ağrısı, artralji, kas spazmı
Yaygın	artrit
Yaygın olmayan	miyopati, çene osteonekrozu, fistül
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Çok yaygın	proteinüri
Yaygın	renal yetmezlik, akut böbrek hasarı
Yaygın olmayan	nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın	yorgunluk, pireksi, ödem
Yaygın	ağrı, göğüs ağrısı
Araştırmalar
Çok yaygın		ALT artışı, AST artışı, hipofosfatemi, hipokalsemi, hipomagnezemi, hiponatremi, hiperglisemi, lenfopeni, alkalin fosfataz artışı, lipaz artışı, amilaz artışı, trombositopeni, kreatinin artışı, anemi, lökopeni, hiperkalemi, nötropeni, hiperkalsemi, hipoglisemi, hipokalemi, toplam bilirubin artışı, hipermagnezemi, hipernatremi, kilo kaybı
Yaygın		kandaki kolesterolde artış, hipertrigliseridemi

Tablo 3'te sunulan advers reaksiyon sıklıkları, tamamen tek başına kabozantinibe bağlanamaz, ancak altta yatan hastalık veya kombinasyon halinde kullanılan nivolumab bunlara katkıda bulunabilir.

Tromboz, portal

ven

trombozu, pulmoner

ven

trombozu, pulmoner tromboz, aortik

tromboz,

arteriel

tromboz,

derin

ven

trombozu,

pelvik

ven

trombozu,

vena

kava

trombozu, venöz tromboz, uzuv venöz trombozunu kapsayan kompozit bir terimdir

Ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir.

Döküntü; dermatit, akneli dermatit, bullöz dermatit, eksfoliatif dermatit, eritematöz

döküntü, foliküler döküntü, makular döküntü, makülo papüler döküntü, papüler döküntü,

pruritik döküntü ve ilaç erüpsiyonunu kapsayan kompozit bir terimdir

Kas iskelet ağrısı; sırt ağrısı, kemik ağrısı, kas-iskelet göğüs ağrısı, kas iskelet rahatsızlığı,

miyalji, boyun ağrısı, ekstremitelerde ağrı, spinal ağrıyı içeren kompozit bir terimdir.

Laboratuvar

terimlerinin

sıklıkları,

kilo

kaybı,

kanda

kolesterol

artışı

ve

hipertrigliseridemi

haricinde

laboratuvar

ölçümlerinde

başlangıca

göre

kötüleşme

yaşayan hastaların oranını yansıtmaktadır.

Seçilen istenmeyen etkilerin açıklaması

Aşağıdaki reaksiyonlarla ilgili veriler, RHK konusunda gerçekleştirilmiş pivot çalışmalarda daha önce uygulanmış olan VEGF-hedefli tedaviyi takiben ve daha önce tedavi uygulanmamış RHK hastaları ile HSK'de önceki sistemik tedavinin ardından monoterapi olarak oral yolla her

gün 60 mg Cabometyx alan hastaları veya birinci basamak RHK'de nivolumabla kombinasyon halinde oral yolla günde bir kez 40 mg CABOMETYX alan hastaları esas almaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Gastrointestinal (Gİ) perforasyon (bkz. Bölüm 4.4)

RHK'de önceki VEGF-hedefli tedaviyi takiben gerçekleştirilmiş olan çalışmada (METEOR), kabozantinible tedavi uygulanan RHK hastalarının %0,9'unda (3/331) Gİ perforasyonlar bildirilmiştir. Olayların Derece 2 veya 3 olduğu belirlenmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan sürenin 10 hafta olduğu görülmüştür.

Daha önce tedavi uygulanmamış hastalar üzerinde gerçekleştirilen RHK çalışmasında (CABOSUN) GI perforasyonlar, kabozantinible tedavi uygulanan hastaların %2,6'sında (2/78) bildirilmiştir. Derece 4 veya 5 olaylar.

HSK çalışmasında (CELESTIAL) Gİ perforasyonlar, kabozantinible tedavi uygulanan hastaların %0,9 unda (4/467) bildirilmiştir. Tüm olaylar Derece 3 veya 4 olduğu belirlenmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan sürenin 5,9 hafta olduğu görülmüştür.

İleri evre RHK'de birinci basamak tedavide nivolumab ile kombinasyon halinde (CA2099ER), GI perforasyonlarının insidansı tedavi edilen hastalarda %1,3'tü (4/320). Olaylardan biri 3. Derece, iki olay 4. Derece ve bir olay da 5. Dereceydi (ölümcül).

Kabozantinib klinik programında ölümcül perforasyonlar ortaya çıkmıştır. Hepatik ensefalopati ( bkz. Bölüm 4.4)

HSK çalışmasında (CELESTIAL) hepatik ensefalopati (hepatik ensefalopati, ensefalopati, hiperamonemik ensefalopati), kabozantinible tedavi uygulanan hastaların %5,6'unda (26/467); (%2,8'inde Derece 3-4 olayı ve birinde (%0,2) Derece 5) olayı bildirilmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan sürenin 5,9 hafta olduğu görülmüştür. RSK çalışmalarında (METEOR, CABOSUN ve CA2099ER) hepatik ensefalopati vakası rapor edilmemiştir.

Diyare (bkz. Bölüm 4.4)

RHK'de önceki VEGF-hedefli tedaviyi takiben gerçekleştirilmiş olan çalışmada (METEOR) diyare, kabozantinible tedavi uygulanan RHK hastalarının %74'ünde (245/331) (%11'inde Derece 3-4 olaylar) bildirilmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan sürenin 4,9 hafta olduğu görülmüştür.

Daha önce tedavi uygulanmamış hastalar üzerinde gerçekleştirilen RHK çalışmasında (CABOSUN) diyare, kabozantinible tedavi uygulanan hastaların %73'ünde (57/78) (%10'unda Derece 3-4 olaylar) bildirilmiştir.

HSK çalışmasında (CELESTIAL) diyare, kabozantinible tedavi uygulanan hastaların %54 unda (251/467) (%9,9'unda Derece 3-4 olaylar) bildirilmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan sürenin 4,1 hafta olduğu görülmüştür. Diyare sırasıyla 84/467 (%18), 69/467 (%15), 5/467 (%1) oranında doz değişimine, kesilmesine ve kalıcı olarak kesilmesine neden olmuştur.

İleri evre RHK'de birinci basamak tedavide nivolumab ile kombinasyon halinde (CA2099ER), diyare insidansı tedavi edilen hastaların %64,7'ydi (207/320); %8,4'ünde (27/320) olaylar Derece 3-4 şeklindeydi. Tüm olayların başlangıcına kadar geçen medyan süre 12,9 haftaydı. Diyare olan hastaların sırasıyla %26,3'ünde (84/320) doz gecikmesi veya azaltılması ve

%2,2'sinde (7/320) bırakılması meydana gelmiştir. Fistüller (bkz. Bölüm 4.4)

RHK'de önceki VEGF-hedefli tedaviyi takiben gerçekleştirilmiş olan çalışmada (METEOR), kabozantinible tedavi uygulanan hastaların %1,2'sinde (4/331) fistüller bildirilmiştir ve hastaların %0,6'sında (2/331) görülen anal fistüller de buna dahildir. Olaylardan bir tanesinin Derece 3, kalanların ise Derece 2 olduğu saptanmıştır. Başlangıca kadar geçen medyan sürenin 30,3 hafta olduğu görülmüştür. Daha önce tedavi uygulanmamış hastalar üzerinde gerçekleştirilen RHK çalışmasında (CABOSUN) hiç fistül vakası bildirilmemiştir.

HSK çalışmasında (CELESTIAL); HSK hastalarının %1,5'inde (7/467) fistüller bildirilmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan sürenin 14 hafta olduğu görülmüştür.

İleri evre RHK'de birinci basamak tedavide nivolumab ile kombinasyon halinde (CA2099ER), fistül insidansı tedavi edilen hastalarda %0,9'du (3/320) ve şiddeti Derece 1'di.

Kabozantinib klinik programında ölümcül fistüller ortaya çıkmıştır. Hemoraji (bkz. Bölüm 4.4)

RHK'de önceki VEGF-hedefli tedaviyi takiben gerçekleştirilmiş olan çalışmada (METEOR), kabozantinible tedavi uygulanan RHK hastalarında şiddetli (Derece ≥ 3) hemorajik olayların insidansının %2,1 (7/331) olduğu belirlenmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan sürenin 20,9 hafta olduğu görülmüştür.

Daha önce tedavi uygulanmamış RHK çalışmasında (CABOSUN), kabozantinible tedavi uygulanan RHK hastalarında şiddetli (Derece ≥ 3) hemorajik olayların insidansının %5,1 (4/78) olduğu belirlenmiştir.

HSK çalışmasında (CELESTIAL), kabozantinible tedavi uygulanan hastalarda şiddetli (Derece

≥ 3) hemorajik olayların insidansının %7,3 (34/467) olduğu belirlenmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan sürenin 9,1 hafta olduğu görülmüştür.

İleri evre RHK'de birinci basamak tedavide nivolumab ile kombinasyon halinde (CA2099ER), Derece ≥ 3 hemoraji insidansı tedavi edilen hastalarda %1,9'du (6/320).

Kabozantinib klinik programında ölümcül kanamalar ortaya çıkmıştır. Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES) (bkz. Bölüm 4.4)

METEOR veya CABOSUN veya CA2099ER veya CELESTIAL çalışmasında hiçbir PRES vakası bildirilmemiştir, fakat diğer klinik çalışmalarda (2/4872 gönüllüde, % 0.04) nadiren PRES bildirilmiştir.

RHK'de kabozantinib nivolumab ile kombine edildiğinde karaciğer enzimlerinde artış

Nivolumab ile kombinasyon halinde kabozantinib alan daha önce tedavi edilmemiş RHK'li hastaların klinik bir çalışmasında, ileri evre RCC'li hastalarda kabozantinib monoterapisine göre Derece 3 ve 4 ALT artışı (%10,1) ile AST artışında (%8,2) daha yüksek insidans gözlenmiştir (METEOR çalışmasında ALT %3,6 ve AST %3,3 artmıştır. Derece > 2 ALT veya AST artışı başlangıcına kadar geçen medyan süre 10,1 haftaydı (aralık: 2 ila 106,6 hafta; n=85). Derece > 2 ALT veya AST artışı olan hastalarda, artışlar %91'inde Derece 0-1'e kadar gerilemiş olup, gerilemeye kadar geçen medyan süre 2,29 haftaydı (aralık: 0,4 ila 108,1 hafta).

Tek ajan olarak veya birlikte (n = 25) uygulanan kabozantinib (n = 10) veya nivolumab (n = 10) ile tekrar eprüve edilen Derece ≥2 ALT veya AST artışı olan 45 hasta arasında, kabozantinib alan 4 hastada, nivolumab alan 3 hastada ve hem kabozantinib hem de nivolumab alan 8 hastada Derece ≥2 ALT veya AST artışının tekrarladığı gözlenmiştir.

Hipotiroidizm

RHK'de önceki VEGF-hedefli tedaviyi takiben gerçekleştirilmiş olan çalışmada (METEOR), hipotiroidizm insidansı %21'di (68/331).

Tedavi edilmemiş RHK çalışmasında (CABOSUN), kabozantinib ile tedavi edilen hastalarda hipotiroidizm insidansı %23'tü (18/78).

HSK çalışmasında (CELESTIAL), kabozantinib ile tedavi edilen hastalarda hipotiroidizm insidansı %8,1'di (38/467) ve %0,4'ünde (2/467) olaylar Derece 3'tü.

İleri evre RHK'de birinci basamak tedavide nivolumab ile kombinasyon halinde (CA2099ER), hipotiroidizm insidansı tedavi edilen hastalarda %35,6'ydı (114/320).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kabozantinib doz aşımının herhangi bir spesifik tedavisi yoktur ve doz aşımının olası semptomları belirlenmemiştir.

Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda kabozantinib uygulaması durdurulmalıdır ve destekleyici bakım uygulanmalıdır. Herhangi bir olası değişim eğiliminin değerlendirilmesi amacıyla metabolik klinik laboratuar parametreleri en az haftada bir veya klinik açıdan uygun görüldüğü şekilde takip edilmelidir. Doz aşımı ile ilişkili advers reaksiyonlar için semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.