5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörü ve dihidropiridin türevi kalsiyum antagonisti kombinasyonu (atorvastatin ve amlodipin),

ATC kodu: C10BX03

CADUET ikili etki mekanizmasına sahiptir; amlodipinin (dihidropiridin türevi) kalsiyum antagonistik etkisi ve atorvastatinin HMG-KoA redüktaz inhibisyonu etkisi birliktedir. CADUET'in amlodipin bileşeni, kalsiyum iyonlarının vasküler düz kasa ve kalp kasına transmembranal girişini inhibe etmektedir. CADUET'in atorvastatin bileşeni, 3-hidroksi-3- metilglutaril-koenzim A'yı kolesterol de dahil olmak üzere sterollerin prekürsörü olan mevalonata dönüştüren bir enzim olan HMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Bu reaksiyon hız sınırlayıcı bir basamaktır.

Tek başına amlodipinle kıyaslandığında, CADUET ile amlodipinin sistolik kan basıncı üzerindeki etkisinde bir değişiklik gözlenmemiştir.

Aynı şekilde, tek başına atorvastatine kıyasla, CADUET ile atorvastatinin LDL-K üzerindeki etkisinde bir değişiklik gözlenmemiştir.

Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuç Çalışması (ASCOT), toplam 19.257 hastada (kan basıncını düşürme kolu-ASCOT-BPLA) iki antihipertansif tedaviyi ve yanı sıra 10.305 hastada 10 mg atorvastatin ilavesinin plaseboya kıyasla (lipit düşürme kolu-ASCOT-LLA) ölümcül ve ölümcül olmayan koroner olaylar üzerine karşılaştıran randomize 2x2 faktöriyel bir çalışma tasarımıdır.

Ölümcül ve ölümcül olmayan koroner olaylar üzerine atorvastatinin etkisi, daha önce miyokard enfarktüsü geçirmemiş veya anjina tedavisi görmemiş ve total kolestrol (TK) seviyesi ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl) olan 40-79 yaş aralığındaki 10.305 hipertansif hastada randomize çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada (ASCOT-LLA) değerlendirilmiştir. Hastaların hepsinde önceden tanımlanmış aşağıdaki kardiyovasküler risk faktörlerinden en az 3'ü vardır: erkek cinsiyeti, yaş (≥55 yıl), sigara içimi, şeker hastalığı, birinci derece akraba erken koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü, TK:HDL ≥6, periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofisi, önceden geçirilmiş serebrovasküler olay, spesifik EKG anormallikleri, proteinüri/albuminüri.

Hastalar, amlodipin (5-10 mg) veya atenolol (50-100 mg) temelli antihipertansif rejimler ile tedavi edilmiştir. Daha ileri kan basıncı (BP) hedeflerine ulaşmak için (diyabetik olmayan hastalar için <140/90 mm Hg, diyabetik hastalar için <130/80 mm Hg) amlodipin grubuna perindopril (4-8 mg) ve atenolol grubuna bendroflumethiazide potasyum (1,25-2,5 mg) ilave edilebilmiştir. Her iki kolda üçüncü basamak tedavi doksazosin GITS (4-8 mg) şeklindedir. Atorvastatin grubunda 5.168 hasta (2.584 hasta amlodipin, 2.584 hasta atenolol almıştır) ve plasebo grubunda 5.137 (2.554 hasta amlodipin ve 2.583 hasta atenolol almıştır) hasta vardır.

Amlodipin ile atorvastatin kombinasyonu, ölümcül KKH ve ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüsün (MI) sonlanım noktasında aşağıdaki oranlarda belirgin bir risk azalmasına neden olmuştur:

Amlodipin + plaseboya kıyasla %53 (%95 güven aralığı %31 ila %68, p <0,0001),

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

CADUET verileri

Oral uygulama sonrasında, iki belirgin pik plazma konsantrasyonu gözlenmiştir. Birincisi, atorvastatine bağlı olarak uygulamadan sonra 1-2 saat içinde, ikincisi amlodipine bağlı olarak uygulamadan sonra 6-12 içinde gözlenmektedir. CADUET'teki amlodipin ve atorvastatin emiliminin hızı ve derecesi (biyoyararlanım), amlodipin ve atorvastatin tabletlerinin birlikte uygulanmasından elde edilen amlodipin ve atorvastatin biyoyararlanımından anlamlı bir fark göstermemektedir.

CADUET'in bileşiminde bulunan amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez. Besinlerin, CADUET bileşimindeki atorvastatinin emilim hızını ve miktarını, Cve EAA (eğri altında kalan alan) yoluyla değerlendirildiğinde, sırasıyla yaklaşık %32 ve %11 oranlarında azaltmasına karşın atorvastatinle tok durumda, plazma konsantrasyonlarında benzer azalmalar LDL-K etkisinde bir azalma olmaksızın gözlenmiştir (aşağıya bakınız).

Amlodipin verileri

Emilim:

Tek başına amlodipinin terapötik dozlarının oral olarak uygulanmasının ardından emilimle, doz sonrası 6-12 saatler arasında pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Mutlak biyoyararlanım

%64-80 arasında hesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 21 l/kg'dir. Gıda ile alınması, amlodipinin biyoyararlanımını etkilemez.

Dağılım:

Amlodipinle yapılan in vitro çalışmalar, hipertansif hastalarda dolaşımdaki ilacın yaklaşık

%97,5'inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin, karaciğerde metabolize edilerek büyük oranda (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon:

Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir, terminal eliminasyon yarılanma ömrü 30 ila 50 saattir. Kararlı durum plazma seviyelerine, ardışık doz uygulamasıyla 7-8 gün sonra ulaşılır. Amlodipin ana bileşiğinin %10'u ve amlodipin metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Atorvastatin verileri

Emilim:

Hızlı şekilde absorbe edilen atorvastatinin maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat içinde oluşur. Emilim miktarı, atorvastatin dozuna orantılı şekilde artar. Atorvastatinin (ana

ilaç) mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %12'dir ve HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesi yaklaşık %30'dur. Düşük sistemik yararlanım, gastrointestinal mukozadaki pre-sistemik klirense ve/veya hepatik ilk-geçiş metabolizmasına bağlanır. Cve EAA ile değerlendirildiğinde, gıdalar ilaç emiliminin hızını yaklaşık %25 ve miktarını %9 oranında azaltsa da atorvastatinin yemeklerle birlikte veya ayrı verilmesi durumunda LDL-K azalması benzerdir. Plazma atorvastatin konsantrasyonları, sabah kullanıma göre ilacın akşam kullanılması durumunda daha düşüktür (Cve EAA için yaklaşık %30). Bununla birlikte, LDL-K azalması ilacın alınma zamanına bağlı olmaksızın aynıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 litredir. Atorvastatin plazma proteinlerine

≥%95 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Atorvastatin karaciğerde büyük oranda orto- ve parahidroksilli türevlere ve çeşitli beta- oksidasyon ürünlerine metabolize olur. HMG-KoA redüktazın orto- ve parahidroksile metabolitlerle in vitro inhibisyonu, atorvastatininkine eşdeğerdir. HMG-CoA redüktaz için dolaşımdaki inhibitör aktivitenin yaklaşık %70'i aktif metabolitlere bağlıdır.

Eliminasyon:

Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safra ile elimine edilir. Bununla birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyona uğramadığı görünmektedir. Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü insanlarda yaklaşık 14 saattir ancak HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarılanma ömrü aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle 20-30 saattir. Oral uygulamanın ardından atorvastatin dozunun %2'sinden daha az kısmı idrarda saptanmıştır.

Atorvastatin, hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısının substratıdır. Atorvastatinin metabolitleri, OATP1B1'in substratlarıdır. Atorvastatin ayrıca, atorvastatinin bağırsak emilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP) ve dışa atım taşıyıcı çoklu ilaç direnci protein 1'in (MDR1) substratı olarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Amlodipinin pik plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klirensi, EAA ve eliminasyon yarılanma ömründe artmayla sonuçlanacak şekilde, azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAA ve eliminasyon yarılanma ömründeki artışlar, çalışılan hasta yaş grubu için beklenildiği gibi olmuştur.

Atorvastatinin plazma konsantrasyonları, genç yetişkinlere göre sağlıklı yaşlılarda (≥65 yaş) daha yüksektir (Ciçin yaklaşık %40 ve EAA için %30). Klinik veriler, genç yetişkinlere göre yaşlı popülasyonda atorvastatinin herhangi bir dozunun daha yüksek düzeyde LDL düşürücü etkisi olduğunu öne sürmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Kadınlarda atorvastatin konsantrasyonları, erkeklere göre farklıdır (Cmaks için yaklaşık %20 daha yüksek ve EAA için yaklaşık %10 daha düşüktür). Bu farklar klinik açıdan önemli değildir

ve kadınlar ile erkekler arasında anti-lipid etkilerinde klinik olarak önemli farklara neden olmaz.

Böbrek yetmezliği:

Amlodipinin farmakokinetik özellikleri, böbrek yetmezliğinden önemli oranda etkilenmez. Amlodipin diyalize edilemez. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalar amlodipini normal başlangıç dozunda kullanabilir.

Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda böbrek hastalığı, atorvastatinin plazma konsantrasyonları veya LDL-K düşürücü aktivitesi üzerinde etki göstermemiştir; bu nedenle böbrek disfonksiyonu olan hastalarda atorvastatin dozunun ayarlanması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klirensi azalmıştır ve bunun sonucunda EAA'da yaklaşık %40-60 artış olmaktadır. Atorvastatine terapötik yanıt, orta ila şiddetli karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda etkilenmez ancak ilaca maruz kalma düzeyi büyük oranda artar. Atorvastatinin plazma konsantrasyonları, kronik alkolik karaciğer hastalığı (Childs-Pugh B) olan hastalarda belirgin şekilde (C'ta yaklaşık 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır.

SLOC1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil olmak üzere tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımında OATP1B1 transporteri rol oynamaktadır. SLCO1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatine artmış maruziyet riski söz konusudur; bu da artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). OATP1B1'i kodlayan gende (SLCO1B1 c.521CC) polimorfizm, atorvastatine maruziyetin (EAA) bu genotip varyantının (c.521TT) bulunmadığı bireylere kıyasla 2,4 kat artmasıyla ilişkilidir. Bu hastalarda atorvastatinin hepatik alımında genetik bozulma da olasıdır. Etkililik açısından olası sonuçlar bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.