4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CADUET mevcut tedavi kılavuzlarına göre eş zamanlı olarak üç kardiyovasküler risk faktörü bulunan, kolesterol seviyeleri normal ila hafifçe artmış olan, amlodipin ile düşük doz atorvastatinin kombine kullanımının uygun olduğu düşünülen klinik olarak belirgin koroner kalp hastalığı olmayan hipertansif hastalarda kardiyovasküler olayların önlenmesinde endikedir (bkz. bölüm 5.1).

CADUET, diyete ve farmakolojik olmayan diğer önlemlere verilen yanıtın yetersiz kaldığı durumlarda kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

CADUET oral kullanıma yöneliktir.

Normal başlangıç dozu günde bir kez 5 mg/10 mg'dir.

Bir hastanın daha sıkı kan basıncı kontrolüne ihtiyaç duyduğunun belirlenmesi durumunda, günde bir kez 10 mg/10 mg uygulanabilir.

CADUET, tek başına veya anti-hipertansif ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılabilir, ancak başka bir kalsiyum kanal blokeriyle veya başka bir statinle birlikte alınmamalıdır.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

CADUET, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok olarak, tek doz halinde ağızdan alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

CADUET için: Böbrek hastalığının ne amlodipin veya atorvastatinin plazma konsantrasyonu ne de atorvastatinin LDL-K'yi düşürmesi üzerinde etkisi yoktur. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. 4.4 ve Bölüm 5.2).

Amlodipin için: Amlodipin bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyon değişiklikleri, renal bozukluğun derecesi ile ilişkili değildir. Amlodipin diyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Atorvastatin için: Böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

CADUET, aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda CADUET'in etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiş. Bu nedenle bu popülasyonlarda CADUET kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 5.2).

Diğer tıbbi bileşiklerle kombinasyon halinde kullanım

Siklosporin ile birlikte uygulanması durumunda, atorvastatin dozu 10mg'ı geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Atorvastatin ile birlikte hepatit C antiviral ajanları elbasvir/grazoprevir ya da sitomegalovirüs enfeksiyonu profilaksisi için letermovir alan hastalarda atorvastatin dozu 20 mg/gün'ü geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

CADUET aşağıdaki özellikleri gösteren hastalarda kontrendikedir:

Dihidropiridinlere (amlodipin, bir dihidropiridin kalsiyum kanalblokeridir), etkin madde amlodipin ve atorvastatine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık;

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İskelet kasına etkileri

Atorvastatin, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle olduğu gibi iskelet kasını etkileyerek, miyalji, miyozit ve miyopatiye neden olabilir. Bu durumlar nadiren ölümcül olabilen ve böbrek yetmezliğine neden olabilen kreatin kinaz (CK) seviyelerinde belirgin artış (Normal Üst Limit (NÜL)'nin 10 katından fazla), miyoglobinemi ve miyoglobinüri ile karakterize olan rabdomiyolize progresyon gösterebilir.

Statin tedavisi uygulanan asemptomatik hastalarda, CK seviyelerinin veya diğer kas enzimlerinin düzenli kontrolü önerilmemektedir. Rabdomiyoliz için zemin hazırlayan faktörleri bulunan hastalarda ve kas semptomları olan hastalarda, bir statin ile tedavi uygulanırken CK izleminin yapılması önerilir (aşağıya bakınız).

Bazı statinlerle tedavi sırasında veya sonrasında nadiren immün aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) bildirilmiştir. INMN, statin tedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen inatçı proksimal kas güçsüzlüğü, artmış serum kreatin kinaz seviyeleri, pozitif anti-HMG KoA redüktaz antikoru ve immünosupresif ajanlarla iyileşme ile karakterizedir.

Tedavi öncesi

CADUET, rabdomiyoliz için zemin hazırlayan faktörleri bulunan hastalara reçetelenirken dikkatli olunmalıdır. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisine başlanmadan önce CK değeri ölçülmelidir:

Böbrek yetmezliği

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kombinasyon ilacı ile ilgili etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde 10 mg amlodipin ve 80 mg atorvastatinle yürütülen ilaç etkileşim çalışmasının verileri, ilaçlar birlikte kullanıldığında amlodipinin farmakokinetiğinin değişmediğini ortaya koymaktadır. Amlodipinin atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, Cmaks üzerinde herhangi bir fark göstermezken, atorvastatinin EAA'sı amlodipin varlığında %18 (%90 GA: %109-127) oranında artmıştır.

Aşağıda açıklandığı gibi, amlodipin ve atorvastatin bileşenleri üzerinde ayrı ayrı çalışmalar yapıldığı halde, CADUET ve diğer ilaçlarla ilaç etkileşimi ile ilgili herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Amlodipin'e bağlı etkileşimler:

Tavsiye edilmeyen kombinasyon

Dantrolen (infüzyon)

Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolenin verilmesinden sonra hiperkalemi ile bağlantılı ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps görülmektedir. Hiperkalemi riski nedeniyle, malign hipertermiye yatkınlığı olan hastalarda ve malign hipertermi tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörlerinin birlikte uygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Ekstrapolasyon ile amlodipin ve dantrolen kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Dikkatli kullanım gerektiren kombinasyonlar

Baklofen

Antihipertansif etki artmaktadır. Gerekirse arteriyel basıncın izlenmesi ve antihipertansif ilaç dozunun ayarlanması gerekir.

CYP3A4 inhibitörleri

Amlodipinin güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler verapamil veya diltiazem) birlikte kullanımı, amlodipin maruziyetinde anlamlı bir artışa yol açarak hipotansiyon riskinin artmasına neden olabilmektedir. Bu farmakokinetik varyasyonların klinik yansıması yaşlılarda daha belirgin olabilmektedir. Bu nedenle, klinik izlem ve doz ayarlaması gerekebilmektedir.

CYP3A4 indükleyicileri

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampisin, sarı kantaron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncının izlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile verilmesi önerilmemektedir. Çünkü bazı hastalarda biyoyararlanımı arttırabileceğinden kan basıncını düşürücü etkilerinin artmasına neden olabilmektedir.

Amlodipinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Amlodipinin kan basıncını düşürücü etkileri antihipertansif özelliklere sahip diğer tıbbi ürünlerin kan basıncını düşürücü etkilerine katkıda bulunmaktadır.

Takrolimus

Amlodipin ile birlikte uygulandığında takrolimusun kan düzeylerinde artış riski vardır, ancak bu etkileşimin farmakokinetik mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için takrolimus ile tedavi edilen bir hastada amlodipinin uygulanması, takrolimus kan seviyelerinin izlenmesini ve uygun olduğunda takrolimusun doz ayarlamasını gerektirmektedir.

Rapamisin Mekanik Hedefi (mTOR) İnhibitörleri

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörlerinin birlikte kullanımı ile, amlodipin mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.

Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipin atorvastatin, digoksin veya varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar

Ürolojide alfa-1 blokerler (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin)

Hipotansif etkide artış gözlenebilir. Şiddetli ortostatik hipotansiyon riski bulunmaktadır.

Amifostin

Eklenmesi ile birlikte hipotansif etkide artış gözlenebilir.

İmipramin grubu antidepresanlar, nöroleptikler

Antihipertansif etkide ve ortostatik hipotansiyon riskinde artış (aditif etki) gözlenebilir.

Kalp yetmezliğinde kullanılan beta-blokerler (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)

Latent veya kontrol edilemeyen kalp yetmezliği olan hastalarda hipotansiyon veya kalp yetmezliği riski (beta blokerlerin negatif inotropik etkilerine eklenebilen, ilaca bağlı olarak

değişkenlik gösteren, dihidropiridinlerin in vitro negatif inotropik etkisi). Aşırı hemodinamik etki durumunda beta blokörlerin bulunması refleks sempatik reaksiyonları minimize edebilir.

Kortikosteroid, tetrakozaktid

Antihipertansif etkide azalma (kortikosteroidlerin su ve sodyum retansiyonu etkisi) olabilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar

Amlodipinin başka bir antihipertansif ilaçla (beta-bloker, anjiyotensin II reseptörblokeri, diüretik, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü) eş zamanlı kullanılması, amlodipinin hipotansif etkisini arttırabilir. Nitratlar veya diğer vazodilatörlerle tedavi dikkatli şekilde değerlendirilmelidir.

Sildenafil

Esansiyel hipertansiyonu olan olgularda 100 mg'lik tek doz sildenafil, amlodipinin farmakokinetik parametreleri üzerinde herhangi bir etki yaratmamıştır. Amlodipin ve sildenafil birlikte kullanıldığında, her ilaç bağımsız olarak kendi kan basıncı düşürücü etkisini göstermiştir.

Siklosporin

Renal transplantasyon hastaları haricinde, sağlıklı gönüllülerde ya da diğer popülasyonlarda siklosporin ve amlodipin ile herhangi bir ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır; renal transplantasyon hastalarında yapılan çalışmada siklosporinde değişken çukur konsantrasyon artışları (ortalama %0 ila %40) gözlenmiştir. Amlodipin kullanan renal transplantasyon hastalarında siklosporin düzeylerinin izlenmesi düşünülmeli ve gerektiği şekilde siklosporinde doz azaltması yapılmalıdır.

Etkileşim çalışmalarında simetidin, atorvastatin, alüminyum/magnezyum tuzları ve digoksinin, amlodipinin farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir.

Birlikte verilen tıbbi ürünlerin atorvastatin üzerindeki etkisi

Atorvastatin, sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilmektedir ve hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısının substratıdır. Atorvastatinin metabolitleri, OATP1B1'in substratlarıdır. Atorvastatin ayrıca, bir transmembran taşıyıcısı olan P-glikoprotein (P-gp)ve atorvastatinin bağırsak emilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratı olarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2). CYP3A4 inhibitörü olan ya da proteinleri taşıyan tıbbi ürünlerin birlikte verilmesi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında ve miyopati riskinde artışa neden olabilmektedir. Risk, atorvastatin ile birlikte fibrik asit türevleri ve ezetimib gibi miyopati oluşturma potansiyeline sahip olan diğer tıbbi ürünlerin verilmesi ile de artabilmektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4).

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin belirgin şekilde artmış atorvastatin konsantrasyonlarına yol açtığı gösterilmiştir. Mümkünse, potent CYP3A4 inhibitörlerinin (örneğin siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, HCV tedavisinde kullanılan bazı antiviraller (örn., elbasvir/grazoprevir), ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, vb. HIV proteaz inhibitörleri) birlikte uygulanılmasından kaçınılmalıdır. Bu tıbbi ürünlerin atorvastatin ile birlikte uygulanmasının önlenemediği durumlarda, atorvastatinin daha düşük başlangıç ve maksimum dozları düşünülmelidir ve hastanın uygun klinik izlemi önerilmektedir (bkz. Tablo 1).

Orta derecede güçlü CYP3A4 inhibitörleri: (örn; eritromisin, diltiazem, verapamil ve flukonazol), atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını artırabilmektedir. Statinlerle kombinasyon halinde eritromisin kullanımı ile artmış bir miyopati riski gözlenmiştir. Amiodaron veya verapamilin atorvastatinin üzerindeki etkilerini değerlendiren etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Hem amiodaron hem de verapamilin CYP3A4 aktivitesini inhibe ettiği bilinmektedir ve atorvastatin ile birlikte uygulanması artmış atorvastatin maruziyeti ile sonuçlanabilmektedir. Bu yüzden, atorvastatinin daha düşük maksimum dozu düşünülmelidir ve orta derecede güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında, hastanın uygun klinik izlemi önerilmektedir. İnhibitör başlandıktan sonra veya doz ayarlamalarını takiben uygun klinik izlem önerilmektedir.

CYP3A4 indükleyicileri

Atorvastatinin sitokrom P450 3A indükleyicileri (örneğin efavirenz, rifampin, hypericum perforatum) ile birlikte verilmesi, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişken oranda azalmaya yol açabilmektedir. Rifampinin dual etkileşim mekanizması (sitokrom P450 3A indüksiyonu ve hepatosit geri alım taşıyıcısı OATP1B1'in inhibisyonu) nedeniyle, rifampinin verilmesinden sonra atorvastatinin gecikmeli verilmesi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarındaki anlamlı azalma ile ilişkili olduğundan atorvastatin ve rifampinin birlikte uygulanması önerilmektedir. Bununla birlikte, hepatositlerde rifampinin atorvastatin konsantrasyonları üzerindeki etkisi bilinmemektedir ve eş zamanlı uygulamadan kaçınılamazsa hastalar etkinlik için dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

Taşıyıcı protein inhibitörleri

Taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri, atorvastatine sistemik maruziyeti arttırabilmektedir. Siklosporin ve letermovir, atorvastatinin dispozisyonunda rol oynayan taşıyıcıların inhibitörleridir, örn., OATP1B1/1B3, P-gp ve BCRP, atorvastatinin sistemik maruziyetinde artışa yol açar (bkz. Tablo 1). Hepatositlerde atorvastatin maruziyeti üzerine hepatik geri alım taşıyıcılarının inhibisyonunun etkisi bilinmemektedir. Eş zamanlı uygulamadan kaçınılamazsa etkinlik için bir doz azaltma ve klinik izlem önerilmektedir (bkz. Tablo 1).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gemfibrozil/fibrik asit türevleri

Fibratların tek başına kullanımı ara sıra rabdomiyoliz de dahil olmak üzere kasla ilgili olaylarla ilişkilidir. Bu olayların riski, fibrik asit türevleri ve atorvastatinin bilikte kullanımı ile artabilmektedir. Eş zamanlı uygulama önlenemiyorsa, terapötik hedefe ulaşmak için en düşük atorvastatin dozu kullanılmalı ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Ezetimib

Ezetimibin tek başına kullanımı, rabdomiyoliz de dahil olmak üzere kas ile ilgili olaylarla ilişkilidir. Bu nedenle, bu olayların riski ezetimib ve atorvastatinin eş zamanlı kullanımı ile artabilmektedir. Bu hastaların uygun klinik izlemi önerilmektedir.

Kolestipol

Atorvastatin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları, kolestipol atorvastatin ile birlikte uygulandığında daha düşüktür (atorvastatin konsantrasyon oranı: 0,74). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipol birlikte uygulandığında lipid etkileri, her iki tıbbi ürünün tek başına verildiğinde görülenden daha yüksektir.

Fusidik asit

Rabdomiyoliz dahil olmak üzere miyopati riski, sistemik fusidik asit ile statinlerin eş zamanlı uygulanmasıyla artabilmektedir. Bu etkileşimin mekanizması (farmakodinamik, farmakokinetik ya da her ikisi) henüz bilinmemektedir. Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümler de dahil olmak üzere) bildirilmiştir.

Sistemik fusidik asit ile tedavi gerekiyorsa, atorvastatin tedavisi fusidik asit tedavisi süresince kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin

Atorvastatin ve kolşisinle etkileşim çalışmaları yapılmamış olmasına rağmen, kolşisin ile birlikte verilen atorvastatin durumlarında miyopati vakaları bildirilmiştir ve atorvastatin ile kolşisin reçete ederken dikkatli olunmalıdır.

Atorvastatinin birlikte uygulanan tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Digoksin

Multipl doz digoksin ve 10 mg atorvastatin birlikte uygulandığında, kararlı durumdaki digoksin konsantrasyonları hafifçe artmıştır. Digoksin alan hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Oral kontraseptifler

Atorvastatin'in oral kontraseptif ile birlikte uygulanması noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışa neden olmaktadır.

Varfarin

Kronik varfarin tedavisi alan hastalarda yapılan klinik bir çalışmada, günde 80 mg atorvastatinin varfarin ile birlikte uygulanması, dozun ilk 4 gününde protrombin zamanında, atorvastatin tedavisinin 15. gününde normale dönmüştür. Yaklaşık 1,7 saniyelik bir azalmaya neden olmuştur ve bu durum sadece çok nadiren klinik olarak anlamlı antikoagülan etkileşimleri bildirilmiş olsa da protrombin zamanında önemli bir değişiklik olmadığından emin olmak için, kumarin antikoagülanları kullanan hastalarda atorvastatin başlanmasından önce ve tedavinin başlangış döneminde yeterli sıklıkta protrombin zamanına bakılmalıdır. Kararlı bir protrombin zamanı belgelendiğinde, protrombin zamanları genellikle kumarin antikoagülan kullanan hastalar için önerilen aralıklarla izlenebilmektedir. Atorvastatin dozu değiştirilir veya kesilirse, aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Atorvastatin tedavisi, antikoagülan kullanmayan hastalarda kanama veya protrombin zamanındaki değişikliklerle ilişkili bulunmamıştır.

Tablo 1: Eş zamanlı verilen tıbbi ürünlerin atorvastatinin farmakokinetiği üzerine etkisi

Eş zamanlı verilen tıbbi ürün ve doz rejimi	Atorvastatin
	Doz (mg)	EAA oranı	Klinik Tavsiye
Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 gün	7 gün boyunca 10 mg OD	8,3	Glecaprevir veya pibrentasvir içeren ürünlerle birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 gün (14. ila 21. günler)	1. günde 40 mg, 20. günde 10 mg	9,4	Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır.
Telaprevir 750 mg 8 saatte bir, 10 gün	20 mg, SD	7,9	Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır.

Eş zamanlı verilen tıbbi ürün ve doz rejimi	Atorvastatin
	Doz (mg)	EAA oranı	Klinik Tavsiye
Siklosporin 5,2 mg/kg/gün, sabit doz	28 gün boyunca 10 mg OD	8,7	Atorvastatin ile birlikte uygulamanın gerekli olduğu durumlarda, günlük 10 mg atorvastatini aşmayın. Bu hastaların klinik olarak izlenmesi önerilmektedir.
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 gün	4 gün boyunca 20 mg OD	5,9	Atorvastatin dikkatli kullanılmalı, mümkün olan en düşük doz tercih tercih edilmelidir.
Klaritromisin 500 mg BID, 9 gün	8 gün boyunca 80 mg OD	4,5	Atorvastatin dozu, klaritromisin içeren ürünlerle birlikte uygulama sırasında günlük 20 mg'lık dozu geçmemelidir.
Sakinavir 400 mg BID/ Ritonavir (5-7 günlerde 300 mg BID'den, 8. günde 400 mg BID'ye yükseltilir), 4.- 18. günler, atorvastatin dozundan 30 dk sonra	4 gün boyunca 40 mg OD	3,9	Atorvastatin dozu, sakinavir veya ritonavir içeren ürünlerle birlikte uygulama sırasında günlük 20 mg'lık dozu geçmemelidir.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 gün	4 gün boyunca 10 mg OD	3,4	Atorvastatin dozu, darunavir veya ritonavir içeren ürünlerle birlikte uygulama sırasında günlük 20 mg'lık dozu geçmemelidir.
Itrakonazol 200 mg OD, 4 gün	40 mg SD	3,3	Atorvastatin dozu, itrakonazol içeren ürünlerle birlikte uygulama sırasında günlük 20 mg'lık dozu geçmemelidir.
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 gün	4 gün boyunca 10 mg OD	2,5	Atorvastatin dozu, fosamprenavir veya ritonavir içeren ürünlerle birlikte uygulama sırasında günlük 20 mg'lık dozu geçmemelidir.
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 gün	4 gün boyunca 10 mg OD	2,3	Atorvastatin dozu, fosamprenavir içeren ürünlerle birlikte uygulama sırasında günlük 20 mg'lık dozu geçmemelidir.
Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 gün	10 mg SD	1,95	Atorvastatin dozu, elbasvir veya grazoprevir içeren ürünlerle birlikte uygulama sırasında günlük 20 mg'lık dozu geçmemelidir.

Eş zamanlı verilen tıbbi ürün ve doz rejimi	Atorvastatin
	Doz (mg)	EAA oranı	Klinik Tavsiye
Letermovir 480 mg OD, 10 gün	20 mg SD	3,29	Atorvastatin dozu, letermovir içeren ürünlerle birlikte uygulama sırasında günlük 20 mg'lık dozu geçmemelidir.
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 gün	28 gün boyunca 10 mg OD	1,74	Atorvastatin dozu, nelfinavir içeren ürünlerle birlikte uygulama sırasında günlük 40 mg'lık dozu geçmemelidir.
Greyfurt suyu, 240 ml OD *	40 mg, SD	1,37	Çok miktarda greyfurt suyu ve atorvastatinin birlikte alınması önerilmez.
Diltiazem 240 mg OD, 28 gün	40 mg, SD	1,51	Diltiazem dozunun başlatılmasından veya doz ayarlarından sonra, bu hastaların uygun klinik izlenimi önerilir.
Eritromisin 500 mg QID, 7 gün	10 mg, SD	1,33	Daha düşük maksimum doz ve bu hastaların klinik takibi önerilir.
Simetidin 300 mg QID, 2 hafta	2 hafta boyunca 10 mg OD	1,00	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
Kolestipol 10 g BID, 24 hafta	8 hafta boyunca 40 mg OD	0,74**	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
Magnezyum ve alüminyum hidroksitlerin antasit süspansiyonu, 30 ml QID, 17 gün	15 gün boyunca 10 mg OD	0,66	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
Efavirenz 600 mg OD, 14 gün	3 gün boyunca 10 mg	0,59	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
Rifampisin 600 mg OD, 7 gün (eş zamanlı uygulama)	40 mg SD	1,12	Eş zamanlı uygulamadan kaçınılamıyorsa, atorvastatinin rifampisin ile eş zamanlı eş zamanlı uygulaması, klinik izleme ile önerilmektedir.
Rifampisin 600 mg OD, 5 gün (ayrı dozlar)	40 mg SD	0,20
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 gün	40 mg SD	1,35	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibi önerilir.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 gün	40 mg SD	1,03	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibi önerilir.

Eş zamanlı verilen tıbbi ürün ve doz rejimi	Atorvastatin
	Doz (mg)	EAA oranı	Klinik Tavsiye
Boseprevir 800 mg TID, 7 gün	40 mg SD	2,3	Düşük başlangıç dozu ve bu hastaların klinik olarak izlenmesi önerilmektedir. Boseprevir ile birlikte uygulama sırasında atorvastatinin dozu günlük 20 mg'lık bir dozu geçmemelidir.

*CYP3A4'ü inhibe eden ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını artırabilen bir veya daha fazla bileşen içerir. 240 ml'lik bir bardak greyfurt suyunun alınması da aktif ortohidroksi metaboliti için %20,4'lük bir EAA azalmasına yol açmıştır. Çok miktarda greyfurt suyu (5 gün boyunca günde 1,2 litreden fazla) atorvastatin EAA'sını 2,5 kat ve aktif EAA'yı (atorvastatin ve metabolitler) arttırmıştır.

** Dozdan 8-16 saat sonra alınan tek bir numuneye dayanan oran.

OD=Günde bir kez; SD=Tek doz; BID=Günde iki kez; TID=Günde üç kez; QID=Günde dört kez

Tablo 2: Birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerine atorvastatinin etkisi

Atorvastatin ve dozlama rejimi	Birlikte verilen tıbbi ürün
	Tıbbi ürün /Doz (mg)	EAA oranı	Klinik Tavsiye
10 gün boyunca 80 mg OD	Digoksin 0,25 mg OD, 20 gün	1,15	Digoksin alan hastalar uygun şekilde izlenmelidir.
22 gün boyunca 40 mg OD	Oral kontraseptif OD, 2 ay - noretindron 1 mg -etinil estradiol 35 µg	1,28 1,19	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
15 gün boyunca 80 mg OD	* Fenazon, 600 mg SD	1,03	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
10 mg, SD	Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 gün	1,08	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
4 gün boyunca 10 mg, OD	Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 days	0,73	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.
4 gün boyunca 10 mg OD	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 gün	0,99	Özel bir tavsiye bulunmamaktadır.

* Çoklu dozlarda atorvastatin ve fenazonun birlikte uygulanması, fenazonun klirensinde çok az veya tespit edilemeyen bir etki göstermektedir.

OD=Günde bir kez; SD=Tek doz; BID=Günde iki kez

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olup da sadece gebe kalması büyük ölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusunda bilgilendirildiğinde kullanılmalıdır. Bu hasta gebe kalırsa tedavi derhal kesilmelidir.

Gebelik dönemi

CADUET'in gebe kadınlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır. Gebe kadınlarda atorvastatin ile kontrollü klinik çalışma yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyetin ardından nadir olarak konjenital anormallikler bildirilmiştir. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Annenin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan fetal mevalonat düzeylerini düşürebilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid düşürücü ilaçların gebelik süresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun dönem sonuçları üzerinde ancak küçük bir etki gösterecektir.

Bu nedenlerden ötürü CADUET, gebe kadınlarda, gebe kalmaya çalışan veya gebelik şüphesi bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır. CADUET ile tedavi, gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı tespit edilinceye kadar durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Tedavi sırasında gebelik tespit edildiği takdirde CADUET derhal kesilmelidir.

Laktasyon dönemi

Amlodipin insan sütüne geçtiği bilinmektedir. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak %3-7 ve en fazla %15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Atorvastatinin/metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Sıçanlarda atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları süttekilere benzerdir (bkz. Bölüm 5.3). Ciddi advers reaksiyon riski nedeniyle CADUET kullanan kadınlar bebeklerini emzirmemelidir (bkz. Bölüm 4.3). Atorvastatin emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalarında atorvastatinin dişi ve erkek fare fertilitesi üzerine etkisi olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

Kalsiyum kanal blokerleri ile tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin fertilite üzerindeki olası etkileri hakkında klinik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışmasında, erkek fertilitesi üzerinde yan etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CADUET'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisini belirlemek için çalışma yapılmamıştır.

CADUET'in atorvastatin bileşeninin, araç ve makine kullanımı üzerinde ihmal edilebilir bir etkisi vardır.

Bununla birlikte, CADUET'in amlodipin bileşeninin farmakodinamik özellikleri temelinde, araç ve makine kullanımı sırasında baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk veya bulantı oluşabileceği dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırma (çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

CADUET, çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda eş zamanlı hipertansiyon ve dislipidemi için tedavi alan 1.092 hastada tolerans açısından değerlendirilmiştir. CADUET ile yapılan klinik çalışmalarda, bu kombinasyona özgü bir advers olay gözlenmemiştir. Advers olaylar, daha önce amlodipin ve/veya atorvastatin için bildirilenlerle sınırlı kalmıştır (lütfen aşağıda ilgili advers olay tablolarına bakınız).

Kontrollü klinik çalışmalarda, klinik advers olaylar veya laboratuvar anormallikleri nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebo verilen hastaların %4,0'ına kıyasla amlodipin ve atorvastatinin her ikisiyle tedavi gören hastaların yalnızca %5,1'i için gerekli olmuştur.

MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığına göre listelenen aşağıdaki advers olaylar amlodipin ve atorvastatin için ayrı ayrı verilmiştir.

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	4.8. İstenmeyen etkiler	Sıklık
		Amlodipin	Atorvastatin
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Nazofarenjit	-	Yaygın
Kan ve Lenf Sistemi Hastalıkları	Lökopeni	Çok seyrek	-
	Trombositopeni	Çok seyrek	Seyrek
Bağışıklık Sistemi Hastalıkları	Hipersensitivite	Çok seyrek	Yaygın
	Anafilaksi	-	Çok seyrek
Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları	Hiperglisemi*	Çok seyrek	Yaygın
	Kilo artışı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Kilo azalması	Yaygın olmayan	-
	Hipoglisemi	-	Yaygın olmayan
	Anoreksiya	-	Yaygın olmayan
Psikiyatrik Hastalıklar	Uykusuzluk	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Duygudurum değişimleri (anksiyete dahil)	Yaygın olmayan	-
	Kabus görme	-	Yaygın olmayan
	Depresyon	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
	Konfüzyon	Seyrek	-
Sinir Sistemi Hastalıkları	Somnolans	Yaygın	-
	Sersemlik	Yaygın	Yaygın olmayan

	Baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında)	Yaygın	Yaygın
	Tremor	Yaygın olmayan	-
	Hipoestezi, parestezi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Hipertoni	Çok seyrek	-
	Periferik nöropati	Çok seyrek	Seyrek
	Amnezi	-	Yaygın olmayan
	Tat alma bozukluğu	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Senkop	Yaygın olmayan
	Vertigo	Yaygın	Yaygın olmayan
	Ekstraprimidal sendrom	Bilinmiyor	-
	Myastenia gravis	-	Bilinmiyor
Göz Hastalıkları	Görme bozuklukları (diplopi dahil)	Yaygın	Seyrek
	Bulanık görme	-	Yaygın olmayan
	Konjonktivit	Yaygın olmayan	-
	Oküler myasteni	-	Bilinmiyor
Kulak ve İç Kulak Hastalıkları	Kulak çınlaması	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	İşitme kaybı	-	Çok seyrek
Kardiyak Hastalıklar	Çarpıntı	Yaygın	-
	Anjina	Seyrek	-
	Miyokard enfarktüsü	Çok seyrek	-
	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil)	Yaygın olmayan	-
Vasküler Hastalıklar	Kızarma	Yaygın	-
	Hipotansiyon	Yaygın olmayan	-
	Vaskülit	Çok seyrek	-
Solunum, Göğüs Hastalıkları ve Mediastinal Hastalıklar	Dispne	Yaygın	-
	Rinit	Yaygın olmayan	-
	Öksürük	Yaygın olmayan	-
	Epistaksis	-	Yaygın
	Faringolaringeal ağrı	-	Yaygın
	İnterstisyel akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem terapi ile beraber	-	Bilinmiyor
Gastrointestinal Hastalıklar	Dişeti hiperplazisi	Çok seyrek	-
	Bulantı	Yaygın	Yaygın
	Alt ve üst abdominal ağrı	Yaygın	Yaygın olmayan
	Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Dispepsi	Yaygın	Yaygın
	Barsak alışkanlıklarında değişimler (ishal ve kabızlık dahil)	Yaygın	-
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan	-
	Tat alma bozukluğu	Yaygın olmayan	-
	Diyare, konstipasyon, şişkinlik	-	Yaygın
	Gastrit	Çok seyrek	-
	Pankreatit	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Disfaji	Yaygın olmayan	-

	Abdominal rahatsızlık	-	Yaygın olmayan
	Geğirme	-	Yaygın olmayan
Hepatobiliyer Hastalıklar	Hepatit	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Kolestaz	-	Seyrek
	Karaciğer yetmezliği	-	Çok seyrek
	Sarılık	Çok seyrek	-
Deri ve Deri Altı Dokusu Hastalıkları	Quincke ödemi	Çok seyrek	Çok seyrek
	Eritema multiforme	Çok seyrek	-
	Alopesi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Purpura	Yaygın olmayan	-
	Deri rengi değişikliği	Yaygın olmayan	-
	Terlemede artış	Yaygın olmayan	-
	Kaşıntı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Döküntü	Yaygın olmayan	-
	Büllöz dermatozlar (eritema multiforme dahil)	Çok seyrek	Seyrek
	Stevens-Johnson sendromu	Çok seyrek	Seyrek
	Toksik epidermal nekroliz	Bilinmiyor	Seyrek
	Anjiyoödem	Çok seyrek	Seyrek
	Ekzantem	Yaygın olmayan	-
	Eksfoliatif dermatit	Çok seyrek	-
	Ürtiker	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Işığa karşı duyarlılık	Çok seyrek	-
Kas-İskelet Bozuklukları, Bağ Dokusu ve Kemik Hastalıkları	Artralji, miyalji (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Yaygın
	Kas krampları, kas spazmları	Yaygın	Yaygın
	Sırt ağrısı	Yaygın olmayan	Yaygın
	Miyozit (bkz. Bölüm 4.4)	-	Seyrek
	Rabdomiyoliz, miyopati (bkz. Bölüm 4.4)	-	Seyrek
	Tendinopati, seyrek olgularda tendon yırtılması	-	Seyrek
	Ekstremitelerde ağrı	-	Yaygın
	Boyun ağrısı	-	Yaygın olmayan
	Kas güçsüzlüğü	-	Yaygın olmayan
	Eklem şişmesi (ayak bileği dahil)	Yaygın	Yaygın
	İmmün aracılı nekrotizan miyopati	-	Bilinmiyor (bkz. Bölüm 4.4)
	Kas rüptürü	-	Seyrek
	Lupus benzeri sendrom	-	Çok seyrek
Böbrek ve İdrar yolu Hastalıkları	Miksiyon bozuklukları, noktüri, idrar sıklığında artış	Yaygın olmayan	-
Üreme Sistemi ve Meme Hastalıkları	İmpotans	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Jinekomasti	Yaygın olmayan	Çok seyrek
Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine İlişkin Hastalıklar	Ödem	Çok yaygın	Yaygın olmayan
	Periferik ödem	-	Yaygın olmayan
	Yorgunluk	Yaygın	Yaygın olmayan
	Göğüs ağrısı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan

	Asteni	Yaygın	Yaygın olmayan
	Ağrı	Yaygın olmayan	-
	Kırıklık	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Sıcak basması	Yaygın olmayan	-
	Pireksi	-	Yaygın olmayan
Araştırmalar	Karaciğer enzimleri ALT, AST düzeylerinde artış (çoğunlukla kolestazla uyumlu)	Çok seyrek	Yaygın
	CK düzeylerinde artış (bkz. Bölüm 4.4)	-	Yaygın
	İdrarda beyaz kan hücreleri	-	Yaygın olmayan

*Bazı statinlerin kullanımında diabetes mellitus raporlanmıştır: sıklık risk faktörlerinin olup olmadığına bağlıdır (açlık kan şekeri ≥ 100,9 mg/dl (5,6mmol/l), vücut kitle indeksi >30 kg/m, trigliserid artışı, hipertansiyon öyküsü)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda CADUET doz aşımı ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Amlodipin

Amlodipin için insanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Gros doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyona ve muhtemelen refleks taşikardiye neden olabilmektedir. Ölümcül olan şoka kadar gidebilen belirgin ve olasılıkla uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir. Amlodipin doz aşımına bağlı herhangi bir hipotansiyon, kardiyolojik yoğun bakım ünitesinde izlemi gerektirmektedir. Bir vazokonstriktör vasküler tonusu ve kan basıncını restore etmede yararlı olabilmektedir. Amlodipin yüksek oranda proteine bağlandığından diyalizden yarar görmek olası değildir.

Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem, gecikmiş bir başlangıçla kendini gösterebilen (alım sonrası 24-48 saat) ve solunum desteği gerektirebilen amlodipin doz aşımının bir sonucu olarak nadiren bildirilmiştir. Perfüzyonu ve kalp debisini sürdürmek için erken resüsitatif önlemler (sıvı yüklenmesi dahil), hızlandırıcı faktörler olabilir.

Atorvastatin

Atorvastatin doz aşımının belirli bir tedavisi bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve destekleyici önlemler gerektiği şekilde alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve serum CK düzeyleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine bağlanan yüksek miktarda ilaç nedeniyle, hemodiyalizin atorvastatin klirensini önemli derecede iyileştirmesi beklenmemektedir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.