4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CALQUENCETM, monoterapi olarak veya obinutuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce tedavi edilmemiş kronik lenfositik lösemi (KLL) hastalığı olan erişkin hastaların tedavisinde endikedir.

CALQUENCETM, daha önce bruton tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi edilmemiş ve en az bir sıra tedaviye dirençli veya relaps kaydedilen kronik lenfositik lösemili hastalarda monoteapi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

CALQUENCETM tedavisi, antikanser tıbbi ürünlerin uygulanmasında deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde iki kez 100 mg akalabrutinibdir (200 mg günlük toplam doza eşdeğer). Önerilen obinutuzumab doz bilgisi için obinutuzumab reçeteleme bilgilerine bakınız.

Doz aralığı yaklaşık 12 saattir.

CALQUENCETM ile tedavi, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar sürdürülmelidir.

Doz ayarlaması

Advers reaksiyonlar

Derece ≥ 3 advers reaksiyonlar için CALQUENCETM'in önerilen doz ayarlamaları Tablo 1'de verilmektedir.

Tablo 1: Advers reaksiyonlar için önerilen doz ayarlamaları*

Advers reaksiyon	Advers reaksiyon oluşumu	Doz ayarlaması (Başlangıç dozu = yaklaşık her 12 saatte bir 100 mg)
Kanamalı 3. derece trombositopeni, 4. derece trombositopeni veya 7 günden uzun süren 4. derece nötropeni 3. derece veya daha büyük hematolojik olmayan toksisiteler	Birinci ve ikinci	CALQUENCE'e ara verilir. Toksisite, 1. dereceye gerilediğinde veya başlangıçtaki seviyesine düzeldiğinde, CALQUENCE yaklaşık her 12 saatte bir 100 mg olarak devam ettirilebilir.
	Üçüncü	CALQUENCE'e ara verilir. Toksisite 1. dereceye gerilediğinde veya başlangıçtaki seviyesine düzeldiğinde, CALQUENCE günde bir kez 100 mg olarak azaltılmış bir sıklıkta devam ettirilebilir.
	Dördüncü	CALQUENCE kesilir.

* Advers reaksiyonlar, Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE) sürüm 4.03'e göre derecelendirilmiştir.

Etkileşimler

CALQUENCETM'in CYP3A inhibitörleri veya indükleyicileri ve mide asidi azaltıcı ajanlarla kullanımına ilişkin öneriler Tablo 2'de verilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Tablo 2: CYP3A inhibitörleri veya indükleyicileri ve mide asidi azaltıcı ajanlarla kullanım

	Birlikte uygulanan tıbbi ürün	Önerilen CALQUENCE kullanımı
CYP3A inhibitörleri	Güçlü CYP3A inhibitörü	Eş zamanlı kullanımından kaçınınız. Bu inhibitörler kısa süreli kullanılacaksa (yedi güne kadar anti-infektifler gibi), CALQUENCE'e ara veriniz.
	Orta CYP3A inhibitörü	Doz ayarlaması bulunmamaktadır. Orta derecede CYP3A inhibitörleri alınıyorsa, hastaları advers reaksiyonlar açısından yakından izleyiniz.

	Birlikte uygulanan tıbbi ürün	Önerilen CALQUENCE kullanımı
	Hafif CYP3A inhibitörü	Doz ayarlaması bulunmamaktadır.
CYP3A indükleyicileri	Güçlü CYP3A indükleyicileri	Eş zamanlı kullanımından kaçınınız.
Mide asidi azaltıcı ajanlar	Proton pompa inhibitörleri	Eş zamanlı kullanımından kaçınınız.
	H2-reseptör antagonistleri	CALQUENCE'i bir H2-reseptör antagonisti almadan 2 saat önce (veya 10 saat sonra) alınız.
	Antiasitler	Tıbbi ürünlerin alınmaları arasındaki aralık en az 2 saat olmalıdır.

Unutulan doz

Hasta bir CALQUENCETM dozunu 3 saatten fazla süre kaçırırsa, hastaya bir sonraki dozu düzenli olarak planlanan saatte alması söylenmelidir. Kaçırılan bir dozu telafi etmek için çift doz CALQUENCETM alınmamalıdır.

Uygulama şekli:

CALQUENCETM oral kullanım içindir. Kapsüller, her gün yaklaşık olarak aynı saatte, aç veya tok karnına, su ile bütün olarak yutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Tıbbi ürünün emilimini etkileyebileceğinden kapsüller çiğnenmemeli, çözdürülmemeli veya açılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda spesifik klinik çalışma yapılmamıştır. CALQUENCETM klinik çalışmalarında hafif veya orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar tedavi edilmiştir. Hafif veya orta şiddetli böbrek yetmezliği (30 mL/dk'dan fazla kreatinin klerensi) olan hastalar için doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır. Hidrasyon sürdürülmeli ve serum kreatinin seviyeleri periyodik olarak izlenmelidir. CALQUENCETM, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara (30mL/dk'dan az kreatinin klerensi), yalnızca faydanın riskten ağır basması durumunda uygulanmalıdır ve bu hastalar toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar veya diyaliz hastalarına ilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A, Child-Pugh B veya normalin üst sınırının [ULN] 1,5-3 katı toplam bilirubin ve herhangi bir AST düzeyi) herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Bununla birlikte, orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar, toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği (Child- Pugh C veya ULN'nin 3 katından fazla toplam bilirubin ve herhangi bir AST düzeyi) olan hastalarda CALQUENCETM kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (65 yaş ve üzeri) için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

0 ila 18 yaş arası çocuklarda ve ergenlerde CALQUENCETM'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu hasta grubunda veri bulunmamaktadır.

Ciddi kalp hastalığı:

Ciddi kardiyovasküler hastalığı olan hastalar, CALQUENCETM klinik çalışmalarının dışında tutulmuştur.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hemoraji

CALQUENCETM monoterapisi ve obinutuzumab kombinasyonu ile tedavi edilen hematolojik maligniteleri olan hastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan, merkezi sinir sistemi ve gastrointestinal hemoraji içeren önemli hemorajik olaylar meydana gelmiştir. Bu olaylar, hem trombositopenisi olan hem de olmayan hastalarda görülmüştür. Genel olarak, kanama olayları morarma ve peteşi gibi daha az ciddi olaylar şeklinde olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Kanama olaylarının mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır.

Antitrombotik ajan alan hastalarda kanama riski daha yüksek olabilir. Eş zamanlı kullanımı medikal olarak gerekli olduğunda, antitrombotik ajanlar dikkatli kullanılmalı ve kanama belirtileri için ek izleme göz önünde bulundurulmalıdır. Varfarin veya diğer K vitamini antagonistleri, CALQUENCETM ile birlikte uygulanmamalıdır.

CALQUENCETM'i ameliyattan önce ve sonra en az 3 gün durdurmanın yararı ve riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Enfeksiyonlar

CALQUENCETM monoterapisi ve obinutuzumab kombinasyonu ile tedavi edilen hematolojik maligniteleri olan hastalarda ölümcül olaylar dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonlar (bakteriyel, viral veya fungal) meydana gelmiştir. Bu enfeksiyonlar ağırlıklı olarak 3. veya 4. derece nötropeni durumunda meydana gelirken, nötropenik enfeksiyon tüm hastaların %1,9'unda bildirilmiştir. Hepatit B virüsü (HBV) ve herpes zoster virüsü (HZV) reaktivasyonuna bağlı enfeksiyonlar, aspergilloz ve progresif multifokal lökoensefalopati (PML) meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Viral reaktivasyon

CALQUENCETM alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. CALQUENCETM ile tedaviye başlamadan önce Hepatit B virüsü (HBV) durumu belirlenmelidir. Hastalarda hepatit B serolojisi pozitifse, tedaviye başlamadan önce bir karaciğer hastalıkları uzmanına danışılmalı ve hepatit B reaktivasyonunu önlemek için hasta güncel tıbbi standartlara göre izlenmeli ve yönetilmelidir.

Önce veya eşzamanlı bir immünosupresif tedavi kapsamında CALQUENCETM kullanımını takiben ölümcül olanlar da dahil olmak üzere progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Doktorlar yeni veya kötüleşen nörolojik, bilişsel veya davranışsal belirti veya semptomları olan hastalarda ayırıcı tanıda PML'yi dikkate almalıdır. PML'den şüpheleniliyorsa, uygun tanısal değerlendirmeler yapılmalı ve PML dışlanana kadar CALQUENCETM ile tedavi askıya alınmalıdır. Herhangi bir şüphe söz konusu ise, bir nöroloğa sevk ve PML için tercihen kontrastlı MR görüntülemesi, JC virüs (JCV) Viral DNA için beyin

omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrar nörolojik değerlendirmeler dahil olmak üzere uygun tanı yöntemleri uygulanmalıdır.

Fırsatçı enfeksiyon riski yüksek olan hastalarda standart bakım yöntemine göre profilaksi düşünülmelidir. Hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından izlenmeli ve tıbbi durumun gerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir.

Sitopeniler

CALQUENCETM monoterapisi ve obinutuzumab kombinasyonu ile tedavi edilen hematolojik maligniteleri olan hastalarda nötropeni, anemi ve trombositopeni dahil tedaviyle ortaya çıkan 3. veya 4. derece sitopeniler meydana gelmiştir. Tıbbi olarak belirtildiği şekilde tam kan sayımları takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

İkinci primer maligniteler

CALQUENCETM monoterapisi ve obinutuzumab kombinasyonu ile tedavi edilen hematolojik maligniteleri olan hastalarda deri kanseri ve deri kanseri dışındaki kanserler dahil olmak üzere ikinci primer maligniteler meydana gelmiştir. Deri kanserleri yaygın olarak bildirilmiştir. Hastalar cilt kanserlerinin başlangıcı açısından izlenmeli ve güneş maruziyetinden korunmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3).

Atriyal fibrilasyon

CALQUENCETM monoterapisi ve obinutuzumab kombinasyonu ile tedavi edilen hematolojik maligniteli hastalarda atriyal fibrilasyon/çarpıntı meydana gelmiştir. Atriyal fibrilasyon ve atriyal çarpıntı semptomları (örn. çarpıntı, baş dönmesi, senkop, göğüs ağrısı, dispne) izlemeli ve medikal olarak belirtildiği şekilde EKG alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.2). CALQUENCETM ile tedavide atriyal fibrilasyon gelişen hastalarda, tromboembolik hastalık riskinin kapsamlı bir değerlendirmesi yapılmalıdır. Tromboembolik hastalık riski yüksek hastalarda, antikoagülanlarla sıkı kontrollü tedavi ve CALQUENCETM'e alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünler

Güçlü CYP3A inhibitörlerinin CALQUENCETM ile birlikte uygulanması, akalabrutinib maruziyetinin artmasına ve sonuç olarak daha yüksek toksisite riskine yol açabilir. Bunun aksine, CYP3A indükleyicilerinin birlikte uygulanması, akalabrutinib maruziyetinin azalmasına ve sonuç olarak etkililik eksikliği riskine neden olabilir. Güçlü CYP3A inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. Bu inhibitörler kısa süreli kullanılacaksa (yedi güne kadar anti- enfektifler gibi), CALQUENCETM ile tedavi kesilmelidir. Orta dereceli bir CYP3A inhibitörü kullanılıyorsa, hastalar toksisite belirtileri açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Etkililik eksikliği riski nedeniyle güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır.

Bu tıbbi ürün, her dozunda 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder, yani aslında “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Akalabrutinib ve aktif metaboliti esas olarak sitokrom P450 enzimi 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir ve her iki madde de P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) için substrattır.

Akalabrutinib plazma konsantrasyonlarını artırabilecek etkin maddeler

CYP3A/P-gp inhibitörleri

Güçlü bir CYP3A/P-gp inhibitörü (5 gün boyunca günde bir kez 200 mg itrakonazol) ile birlikte uygulama, sağlıklı gönüllülerde (N = 17) akalabrutinib Cve EAA değerlerini sırasıyla 3,9 kat ve 5,0 kat artırmıştır.

Güçlü CYP3A/P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. Güçlü CYP3A/P-gp inhibitörleri (örneğin, ketokonazol, konivaptan, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, posakonazol, vorikonazol) kısa süreli kullanılacaksa, CALQUENCETM ile tedaviye ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Sağlıklı gönüllülerde orta dereceli CYP3A inhibitörleriyle (tek doz olarak 400 mg flukonazol veya 5 gün boyunca tekrarlanan doz olarak 200 mg isavukonazol) birlikte uygulama, akalabrutinib Cve EAA'sını 1,4 kat artırarak 2 kata çıkarırken, aktif metabolit ACP-5862 Cve EAA, akalabrutinib'in tek başına dozlandığı zamana göre 0,65 kat azalarak 0,88 kata düşmüştür. Orta derecede CYP3A inhibitörleri ile kombinasyon halinde doz ayarlaması gerekli değildir. Hastalar advers reaksiyonlar açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Akalabrutinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilen etkin maddeler

CYP3A indükleyicileri

Güçlü bir CYP3A indükleyicisinin (9 gün boyunca günde bir kez 600 mg rifampisin) birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde (N = 24) akalabrutinib Cve EAA değerlerini sırasıyla %68 ve %77 azaltmıştır.

Güçlü CYP3A aktivitesi indükleyicileri (örn. fenitoin, rifampisin, karbamazepin) ile eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. Akalabrutinib plazma konsantrasyonlarını tahmin edilemeyecek şekilde düşürebilen St. John's wort ile eş zamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

Mide asidini azaltan tıbbi ürünler

Akalabrutinib çözünürlüğü artan pH ile azalır. Akalabrutinibin bir antiasit (1 g kalsiyum karbonat) ile birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde akalabrutinib EAA değerini %53 azaltmıştır. Bir proton pompası inhibitörü (5 gün boyunca 40 mg omeprazol) ile birlikte uygulama, akalabrutinib EAA değerini %43 oranında azaltmıştır.

Bir asit azaltıcı ajan ile tedavi gerekiyorsa, bir antiasit (örn., kalsiyum karbonat) veya bir H2- reseptör antagonistinin (örn., ranitidin veya famotidin) kullanımı göz önünde bulundurulmalıdır. Antiasitlerle kullanım için, tıbbi ürünlerin alınması arasındaki süre en az 2 saat olmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). H2-reseptör antagonistleri için, CALQUENCETM, H2-reseptör antagonistini almadan 2 saat önce (veya 10 saat sonra) alınmalıdır. Proton pompa inhibitörlerinin uzun süreli etkisi nedeniyle, proton pompa inhibitörleri ile dozların ayrılması, CALQUENCETM ile etkileşimi ortadan kaldırmayabilir ve bu nedenle eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).



Plazma konsantrasyonları CALQUENCETM tarafından değiştirilebilen etkin maddeler

CYP3A substratları

In vitro verilere dayanılarak, akalabrutinibin intestinal düzeyde bir CYP3A4 inhibitörü olduğu ve bağırsak CYP3A metabolizmasına duyarlı CYP3A4 substratlarının maruziyetini artırabileceği olasılığı göz ardı edilmemelidir. Akalabrutinib, oral yoldan uygulanan dar terapötik aralıklı

CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, ergotamin, pimozid) ile birlikte uygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır.

Akalabrutinibin CYP1A2 substratları üzerindeki etkisi

In vitro çalışmalar, akalabrutinibin CYP1A2'yi indüklediğini göstermektedir. Akalabrutinibin CYP1A2 substratları (örn. teofilin, kafein) ile birlikte uygulanması, maruziyetlerini azaltabilir.

Akalabrutinib ve aktif metaboliti ACP-5862'nin tıbbi ürün taşıma sistemleri üzerindeki etkileri Akalabrutinib, intestinal BCRP'nin inhibisyonu yoluyla, birlikte uygulanan BCRP substratlarına (örn. metotreksat) maruziyeti artırabilir (bkz. Bölüm 5.2). Gastrointestinal (GI) sistemdeki etkileşim potansiyelini en aza indirmek için, metotreksat gibi oral dar terapötik aralıklı BCRP substratları, akalabrutinibden en az 6 saat önce veya sonra alınmalıdır.

ACP-5862, MATE1'in inhibisyonuyla, birlikte uygulanan MATE1 substratlarına (örn., metformin) maruziyeti artırabilir (bkz. Bölüm 5.2). Durumu MATE1'e bağlı olan eşzamanlı tıbbi ürünleri (örneğin, metformin) alan hastalar, CALQUENCETM alırken eş zamanlı ilaca artan maruziyetin bir sonucu olarak değişen tolerabilite belirtileri açısından izlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda CALQUENCETM'in güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, CALQUENCETM alırken gebe kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

CALQUENCETM'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvan çalışmalarından elde edilen bulgulara göre, fetüsün gebelik sırasında akalabrutinibe maruz kalması nedeniyle bir risk olabilir. Sıçanda distosi (zor veya uzamış doğum eylemi) gözlenmiştir ve gebe tavşanlara uygulama, azalmış fetal büyüme ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Kadının klinik durumu akalabrutinib ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında CALQUENCETM kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Akalabrutinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, akalabrutinibin sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da CALQUENCETM tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/

tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve CALQUENCETM tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Akalabrutinibin anne sütüyle beslenen çocuk veya süt üretimi üzerindeki etkisine dair veri yoktur. Akalabrutinib ve aktif metaboliti, emziren sıçanların sütünde tespit edilmiştir. Emzirilen çocuk için bir risk olasılığı göz ardı edilmemelidir. Emziren annelere, CALQUENCETM ile tedavi sırasında ve son dozu aldıktan sonraki 2 gün boyunca emzirmemeleri tavsiye edilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

CALQUENCETM'in insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair veri bulunmamaktadır. Erkek ve dişi sıçanlarda akalabrutinib ile yapılan klinik dışı bir çalışmada, fertilite parametreleri üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CALQUENCETM'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır veya göz ardı edilebilir düzeyde etkiye sahiptir. Bununla birlikte, akalabrutinib ile tedavi sırasında yorgunluk ve baş dönmesi bildirilmiştir ve bu semptomları yaşayan hastalara semptomlar geçene kadar araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

CALQUENCETM monoterapisi ile tedavi edilen 1.040 hastadan, hastalarda bildirilen herhangi bir derecede en yaygın (≥%20) advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler) enfeksiyon (%66,7), baş ağrısı (%37,8), diyare (%36,7), morarma (%34,1), kas-iskelet ağrısı (%33,1), bulantı (%21,7), yorgunluk

(%21,3), öksürük (%21) ve döküntü (%20,3) olmuştur. En yaygın olarak bildirilen (≥ %5) 3 ve daha büyük derece advers ilaç reaksiyonları enfeksiyon (%17,6), lökopeni (%14,3), nötropeni (%14,2) ve anemidir (%7,8).

CALQUENCETM kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen 223 hastadan, hastalarda bildirilen herhangi bir derecede en yaygın (≥%20) AİR'ler enfeksiyon (%74), kas-iskelet ağrısı (%44,8), diyare (%43,9), baş ağrısı (%43), lökopeni (%31,8), nötropeni (%31,8), öksürük (%30,5),

yorgunluk (%30,5), artralji (%26,9), bulantı (%26,9), baş dönmesi (%23,8) ve kabızlık (%20,2) olmuştur. En yaygın olarak bildirilen (≥%5) 3. ve daha büyük derece advers ilaç reaksiyonları lökopeni (%30), nötropeni (%30), enfeksiyon (%21,5), trombositopeni (%9) ve anemidir (%5,8).

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), hematolojik malignitelere yönelik tedavi olarak CALQUENCETM alan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda tanımlanmıştır. Havuzlanmış veri kümesinde CALQUENCETM tedavisinin medyan süresi 26,2 aydır.

Advers ilaç reaksiyonları, Sistem Organ Sınıfı'na göre sınıflandırılmıştır. Sıklık grupları şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila

<1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Tablo 3: Akalabrutinib monoterapisi (n= 1.040) ile tedavi edilen hematolojik maligniteli hastaların advers ilaç reaksiyonları*

MedDRA SOC	MedDRA Terimi	Genel Sıklık (tüm CTCAE dereceleri)	CTCAE Derecesi ≥ 3 Sıklığı
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Üst solunum yolu enfeksiyonu	Çok yaygın (%22)	%0,8
	Sinüzit	Çok yaygın (%10,7)	%0,3
	Pnömoni	Yaygın (%8,7)	%5,1
	İdrar yolu enfeksiyonu	Yaygın (%8,5)	%1,5
	Nazofarenjit	Yaygın (%7,4)	%0
	Bronşit	Yaygın (%7,6)	%0,3
	Herpes viral enfeksiyonları â€	Yaygın (%5,9)	%0,7
	Aspergillus enfeksiyonları â€	Yaygın olmayan (%0,5)	%0,4
	Hepatit B reaktivasyonu	Yaygın olmayan (%0,1)	%0,1
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar	İkinci Primer Malignite † Melanom dışı deri malignitesi Melanom dışı deri hariç İPM	Çok yaygın (%12,2) Yaygın (%6,6) Yaygın (%6,5)	%4,1 %0,5 %3,8
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Nötropeni â€	Çok yaygın (%15,7)	%14,2
	Anemiâ€	Çok yaygın (%13,8)	%7,8
	Trombositopeni â€	Yaygın (%8,9)	%4,8
	Lenfositoz	Yaygın olmayan (%0,3)	%0,2
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Tümör Lizis Sendromu	Yaygın olmayan (%0,5)	%0,4
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Çok yaygın (%37,8)	%1,1
	Baş dönmesi	Çok yaygın (%13,4)	%0,2
Kardiyak hastalıkları	Atriyal fibrilasyon/Çarpıntıâ€	Yaygın (%4,4)	%1,3
Vasküler hastalıkları	Morarma Kontüzyon Peteşi Ekimozlar	Çok yaygın (%34,1) Çok yaygın (%21,7) Çok yaygın (%10,7) Yaygın (%6,3)	%0 %0 %0 %0
	Hemoraji/hematom Gastrointestinal hemoraji İntrakraniyal hemoraji	Çok yaygın (%12,6) Yaygın (%2,3) Yaygın (%1)	%1,8 %0,6 %0,5
	Epistaksis	Yaygın (%7)	%0,3
	Diyare	Çok yaygın (%36,7)	%2,6

MedDRA SOC	MedDRA Terimi	Genel Sıklık (tüm CTCAE dereceleri)	CTCAE Derecesi ≥ 3 Sıklığı
Gastrointestinal hastalıkları	Bulantı	Çok yaygın (%21,7)	%1,2
	Kabızlık	Çok yaygın (%14,5)	%0,1
	Kusma	Çok yaygın (%13,3)	%0,9
	Abdominal ağrıâ€	Çok yaygın (%12,5)	%1
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntüâ€	Çok yaygın (%20,3)	%0,6
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas İskelet Ağrısı â€	Çok yaygın (%33,1)	%1,5
	Artralji	Çok yaygın (%19,1)	%0,7
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yorgunluk	Çok yaygın (%21,3)	%1,7
	Asteni	Yaygın (%5,3)	%0,8
Araştırmalar (Test sonuçlarına dayalı bulgular)	Hemoglobin azalması	Çok yaygın (%42,6)	%10,1
	Mutlak nötrofil sayısında azalma	Çok yaygın (%41,8)	%20,7
	Trombosit azalması	Çok yaygın (%31,1)	%6,9

* Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE) versiyon 4.03'e göre.

† Birden çok AİR terimi içerir.

± ASCEND Çalışmasında akalabrutinib kolunda ilaca bağlı bir Tümör Lizis Sendromu vakası gözlendi.

§ Bildirilen advers olayları değil, laboratuvar bulgularının insidansını temsil eder.

¶ CTCAE derece değerleri olarak sunulmuştur.

Tablo 4: Akalabrutinib kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen hematolojik maligniteli hastaların advers ilaç reaksiyonları* (n= 223)

MedDRA SOC	MedDRA Terimi	Genel Sıklık (tüm CTCAE dereceleri)	CTCAE Derecesi ≥ 3 Sıklığı
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Üst solunum yolu enfeksiyonu	Çok yaygın (%31,4)	%1,8
	Sinüzit	Çok yaygın (%15,2)	%0,4
	Nazofarenjit	Çok yaygın (%13,5)	%0,4
	İdrar yolu enfeksiyonu	Çok yaygın (%13)	%0,9
	Pnömoni	Çok yaygın (%10,8)	%5,4
	Bronşit	Yaygın (%9,9)	%0
	Herpes viral enfeksiyonları â€	Yaygın (%6,7)	%1,3
	Progresif multifokal lökoensefalopati	Yaygın olmayan (%0,4)	%0,4
	Hepatit B reaktivasyonu	Yaygın olmayan (%0,9)	%0,1

MedDRA SOC	MedDRA Terimi	Genel Sıklık (tüm CTCAE dereceleri)	CTCAE Derecesi ≥ 3 Sıklığı
	Aspergillus enfeksiyonları â€	Çok seyrek (%0)	%0
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar	İkinci primer malignite † Melanom dışı deri malignitesi Melanom dışı deri hariç İPM	Çok yaygın (%13) Yaygın (%7,6) Yaygın (%6,3)	%4,0 %0,4 %3,6
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Nötropeni â€	Çok yaygın (%31,8)	%30
	Trombositopeni â€	Çok yaygın (%13,9)	%9
	Anemiâ€	Çok yaygın (%11,7)	%5,8
	Lenfositoz	Yaygın olmayan (%0,4)	%0,4
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Tümör Lizis Sendromu	Yaygın olmayan (%1,8)	%1,3
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Çok yaygın (%43)	%0,9
	Baş dönmesi	Çok yaygın (%23,8)	%0
Kardiyak hastalıklar	Atriyal fibrilasyon/Çarpıntıâ€	Yaygın (%3,1)	%0,9
Vasküler hastalıkları	Morarma Kontüzyon Peteşi Ekimozlar	Çok yaygın (%38,6) Çok yaygın (%27,4) Çok yaygın (%11,2) Yaygın (%3,1)	%0 %0 %0 %0
	Hemoraji/hematom Gastrointestinal hemoraji İntrakraniyal hemoraji	Çok yaygın (%17,5) Yaygın (%3,6) Yaygın olmayan (%0,9)	%1,3 %0,9 %0
	Epistaksis	Yaygın (%8,5)	%0
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare	Çok yaygın (%43,9)	%4,5
	Bulantı	Çok yaygın (%26,9)	%0
	Kabızlık	Çok yaygın (%20,2)	%0
	Kusma	Çok yaygın (%19,3)	%0,9
	Abdominal ağrıâ€	Çok yaygın (%14,8)	%1,3
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntüâ€	Çok yaygın (%30,9)	%1,8
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas-iskelet Ağrısı â€	Çok yaygın (%44,8)	%2,2
	Artralji	Çok yaygın (%26,9)	%1,3
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yorgunluk	Çok yaygın (%30,5)	%1,8
	Asteni	Yaygın (%7,6)	%0,4
	Mutlak nötrofil sayısında azalma	Çok yaygın (%57,4)	%35

MedDRA SOC	MedDRA Terimi	Genel Sıklık (tüm CTCAE dereceleri)	CTCAE Derecesi ≥ 3 Sıklığı
Araştırmalar (Test sonuçlarına dayalı bulgular)	Trombosit azalması	Çok yaygın (%46,2)	%10,8
	Hemoglobin azalması	Çok yaygın (%43,9)	%9

* Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE) versiyon 4.03'e göre.

† Birden çok AİR terimi içerir.

± ASCEND Çalışmasında akalabrutinib kolunda ilaca bağlı bir Tümör Lizis Sendromu vakası gözlenmiştir.

§Bildirilen advers olayları değil, laboratuvar bulgularının insidansını temsil eder.

¶ CTCAE derece değerleri olarak sunulmuştur.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Advers reaksiyonlar nedeniyle tedavinin kesilmesi ve dozun azaltılması

CALQUENCETM monoterapisi ile tedavi edilen 1,040 hastadan, advers reaksiyonlar nedeniyle tedavinin kesilmesi, hastaların %9,3'ünde bildirilmiştir. Bu ana advers reaksiyonlar, pnömoni, trombositopeni ve diyareyi içermektedir. Advers reaksiyonlar nedeniyle doz azaltılması hastaların

%4,2'sinde bildirilmiştir. Bu ana advers reaksiyonlar arasında hepatit B reaktivasyonu, sepsis ve diyare yer almıştır.

CALQUENCETM kombinasyonu ile tedavi edilen 223 hastadan, yan etkiler nedeniyle tedavinin kesilmesi, hastaların %10,8'inde bildirilmiştir. Bu ana advers reaksiyonlar, pnömoni, trombositopeni ve diyareyi içermektedir. Advers reaksiyonlar nedeniyle doz azaltılması hastaların

%6,7'sinde bildirilmiştir. Bu ana yan etkiler nötropeni, diyare ve kusmayı içermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

CALQUENCETM monoterapisinin klinik çalışmalarındaki 1,040 hastadan %41'i 65 yaşın üzerinde ve 75 yaşın altındaydı ve %22'si 75 yaş ve üzerindeydi. 65 yaş ve üzeri ile altı hastalar arasında güvenlilik veya etkililik açısından klinik olarak önemli bir farklılık gözlenmemiştir.

CALQUENCETM'in obinutuzumab tedavisi kombinasyonunda klinik çalışmalarındaki 223 hastanın %47'si 65 yaşın üzerinde ve 75 yaşın altındadır ve %26'sı 75 yaşında veya üzeri yaşlardadır. 65 yaş ve üzeri ile altı hastalar arasında güvenlilik veya etkililik açısından klinik olarak önemli bir farklılık gözlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akalabrutinib doz aşımı için spesifik bir tedavi bulunmamaktadır ve aşırı doz belirtileri belirlenmemiştir. Doz aşımı durumunda, hastalar advers reaksiyonların belirti ve semptomları açısından yakından izlenmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.