CAMPRAL 84 enterik tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Alkol bağımlılığı ATC kodu: N07BB03

Akamprosat (kalsiyum asetilhomotaurinat), gamaaminobutirik asit (GABA) ya da taurin gibi aminoasit nörotransmitörlere benzer bir kimyasal yapıya sahiptir.

Hücre düzeyinde genel olarak nöronal hipereksitasyonu bastırmaktadır. Elektrofizyolojik çalışma sonuçlarına göre GABA reseptörleri ile herhangi bir doğrudan akut etkileşimi yoktur. Etkisini GABAerjik inhibitör nörotransmisyonu ve eksitatör aminoasitlerinden özellikle glutamatın aktivitesini antagonize ederek göstermektedir. Yapısındaki asetil grubundan dolayı kan-beyin bariyerini rahatlıkla geçmektedir. Alkol bağımlılığının beyinde inhibitör transmitör GABA ile eksitatör transmitör glutamat arasındaki temel dengeyi bozduğuna inanılmaktadır. Akamprosatın NMDA reseptör alt tipinin glutamat reseptörlerinin fonksiyonlarını normale çevirerek bu dengeyi tekrar koruduğu gösterilmiştir.

Akamprosat kalsiyumun alkolden uzak durma durumunun sürdürülmesi üzerine etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında akamprosat kalsiyum santral etki göstererek kronik alkol kullanımının sonucu olarak bozulmuş sinirsel uyarılma ve baskılanma arasındaki normal dengeyi yeniden kurmaktadır.

Yapılan hayvan çalışmaları akamprosatın, alkole bağımlı hale getirilen farelerde alkol tüketimi isteğini azaltarak alkol bağımlılığı üzerindeki özel etkisini göstermiştir.

Genel özellikler

Emilim ve biyoyara.rla.nım

Akamprosat gastrointestinal sistemden yavaş ve zayıf bir şekilde parasellüler yol aracılığı ile emilir. Biyoyararlanım % 11.1 dir. Düşük değere rağmen, asetil homotaurin plazma konsantrasyonları doz sonrası 48 saat takip edilebilir.

Tekrarlı oral doz uygulamaları takiben (günde 3 kez 666 mg veya günde 2 kez 1000 mg; 2 g/gün), uygulamadan 5-7 gün sonra sabit duruma ulaşılır ve maksimum plazma düzeyi ortalaması 370650 ng/mL aralığında değişir. Akamprosat yiyecekle birlikte günde tek doz alındığında, emilen miktar % 20 oranında azalmıştır (Cmax % 42 ve AUC % 23 düşmektedir). Yiyeceklerin emilim üzerine etkisi klinik anlamda olmadığından, doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur.

Dağılım

Akamprosatın intravenöz uygulama sonrası dağılım hacmi yaklaşık 72-109 litredir. (yakl. 1 lt/kg) Günde 3 kez 666 mg veya günde 2 kez 1000 mg; (2 g/gün)

Akamprosat plazma proteinlerine bağlanmaz.

Biyotransformasyon :

Akamprosat karaciğer tarafından metabolize edilmez. Hafif ve orta derecede hepatik yetmezliği olan hastalarda akamprosatın farmakokinetiklerinde değişiklik göstermemektedir.

Eliminasyon :

IV uygulanmasını takiben, verilen dozun %100’ü idrarda değişmeden bulunmuştur. Renal klerensi ve total klerensi yapılan çalışmalarda ortalama 175-336 mL/dak arasında bir aralıkta, total klerensi, renal klerensten belirgin şekilde farklı olmayacak biçimde ortalama değer 240 mL/dak olarak bulunmuştur.

2x333 mg akamprosatın oral kullanımı sonrasında terminal yarı ömür, 20-33 saat olduğu görülmüştür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum :

Akamprosat doğrusal farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Çalışmaların çoğu sağlıklı erkek gönüllülerde yapılmıştır. Cinsiyete bağlı olası bir etkiyi değerlendirmek için sağlıklı erkek gönüllüler ve sağlıklı dişi gönüllüler arasında karşılaştırmalı tek oral çalışma yapılmış ve dikkate değer bir fark bulunmamıştır.

Hepatik yetersizlik

Akamprosat karaciğerde metabolize olmadığından, hafif ve orta derecede karaciğer yetersizliği (Childs-Pugh sınıflaması A veya B) olan hastalarda farmakokinetik değerleri değişiklik göstermemiştir. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez.

Ciddi karaciğer yetmezliği (Childs-Pugh sınıflaması C) olan hastalarda ise akamprosatın etkinliği ve güvenilirliği ile ilgili yapılmış çalışma yoktur.

Renal Yetmezlik

Akamprosat temel olarak idrarla hiç değişmeden ürün olarak atıldığından akamprosatın dağılımının böbrek fonksiyonlarına bağlı olduğu kabul edilmektedir. Renal fonksiyonların azaldığı durumlarda Cmax, Tmax ve yarılanma ömrünün belirgin şekilde arttığı ve CL ve CLR’nin belirgin şekilde düştüğü görülmüştür. CL, CLR ve kreatinin klirensi arasında doğrusal ilişki bulunmuştur.

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda Kreatin Klirensi < 30 ml /dak. Sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında 2x333 mg’lık tek doz uygulamasından sonra, pik plazma konsantrasyonu yaklaşık 4x plazma eliminasyonu yarı ömrü 2,6 kat artmıştır.

Alkol bırakılmasından sonraki dönemde kronik alkolik hastalar

Akamprosat dağılımı sağlıklı kişiler ve alkole bağımlı kişiler için benzerdir.

F armakokinetik/farmakodinamik ilişki

Yüksek doz kullanımında diare görülebilir. (kaynak: Drug Disposition Clinical Pharmacokinetics 1999 Nov. 35 (5) s: 331-341)

5.3 Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Akamprosatın mutajenik veya karsinojenik etkileri olmadığı gibi, dişi veya erkek hayvanların üreme sistemlerinde teratojenik veya yan etkileri yoktur. Genetik ve kromozamal mutasyonları araştırmak için akamprosat kalsiyum üzerinde yapılan detaylı in-vivo ve in-vitro çalışmalar olası genetik toksisite ile ilgili hiçbir kanıt oluşturmamıştır.

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır .

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.