CARBODEX 1000 mg/100 ml IV inf. çöz. içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar (Platin Bileşikleri)

ATC kodu: L01XA02

Karboplatin ağır metal kompleksleri grubuna ait bir platin türevi olan antineoplastik ve sitotoksik bir maddedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Karboplatin’in insanlardaki kinetik özellikleri 2 kompartmanlı açık birinci derece modelle açıklanabilir.

Emilim:Uygulama yeri açısından (intravenöz) ilaç direkt kana karışır.

Dağılım: Karboplatin plazma proteinlerine bağlanmaz. Ancak uygulamadan sonraki ilk 4 saat dozun %20-25’ ine kadar olan kısmı platin şeklinde proteine bağlanır ve 24 saat sonra proteine bağlanma oranı >%90’dır.

Beş gün üzerinde kısa süreli intravenöz infüzyonla çoklu karboplatin uygulaması şeklinde yapılan tekrarlı dozlamlarda plazmada platin birikimi gözlenmemiştir.

Uygulamanın 1. günündeki farmakokinetik parametreler temelde 2. ve 5. günlerdeki parametrelerle aynıdır.

Biyotransformasyon: Karboplatin’in kısa süreli infüzyonla (<1 saat) intravenöz yolla uygulanmasından sonra plazma düzeyi bifazik şekilde katlanarak düşmüştür.
t1/2a süresi değişmemiş karboplatin ve filtre edilebilen platin için 90 dakika ve platin için 100 dakikadır. t1/2p süresi filtre edilebilen platin için 6 saat ve platin için 24-40 saattir.

Eliminasyon: Karboplatin temelde böbrek yoluyla elimine edilmektedir. Uygulanan platin dozunun 24 saat sonra %60-80’i idrarda geri kazanılmaktadır.

Karboplatin için filtre edilebilen platin’in total vücut klirensi, renal klirensi ve idrarla atılım düzeyi kreatinin klirensi ile korelasyon göstermektedir. Dolayısıyla karboplatin eliminasyonu temelde glomerüler filtrasyon hızına bağlıdır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Karboplatin doğrusal farmakokinetik profil

göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut ve kronik toksisite

Beş günlük aşan sürede intravenöz yolla tek ve çoklu doz uygulamadan sonra farelerdeki letal dozlar aşağıdaki tabloda özet halinde sunulmaktadır:

İntravenöz yolla tekli doz intravenöz yolla günlük uygulama

5 günlük sürede

mg/kg (mg/m2) mg/kg (mg/m2)

vücut yüzey alanı vücut yüzey alanı

LD10 123 (369) 37.7 (113)

LD50 149 (448) 40.3 (139)

LD90 182 (542) 56.9 (171)

Letal dozların uygulanmasından sonra fare ve sıçanlarda kilo kaybı, bağırsak mukozasında enflamasyonun eşlik ettiği kanlı diyare, nazofarengeal kanama, gözlerde şişme ve letarji gözlenmiştir.

LD50 düzeyinde karboplatin fare ve sıçanlarda lökosit ve granülosit sayısında azalma ile birlikte anemiye neden olmuştur. Sıçanlarda kemik iliğinde miyelosit düzeyinde bir artışla miyelosit/eritrosit oranında bir değişiklik tespit edilmiştir. LD50 dozunun uygulanmasından sonra fare ve sıçanlarda serum üre azot düzeyinde %248 ve %48’lik bir artış gözlenmiştir.
Bunun aksine LD50 dozunun %75’inde farelerde serum üre azot düzeyinde herhangi bir artış meydana gelmemiştir.

LD50 dozunun uygulanmasından sonra sıçan böbreklerinde histopatolojik değişiklikler tespit edilmemiştir. Sıçanlarda ve anestezi altındaki köpeklerde sırasıyla 300 mg/m2 vücut yüzey alanı ve 400 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda intravenöz yolla tek doz şekilde uygulanan karboplatin MSS ve kardiyovasküler sistemde herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır.

Köpeklerde karboplatin için aşağıdaki toksik ve toksik olmayan dozlar gösterilmiştir:

Günlük intravenöz uygulama mg/kg (mg/m2 body

5 günü aşan sürelerde vücut yüzey alanı vücut yüzey alanı)

Köpeklerde letal karboplatin dozu anoreksi, kusma, şiddetli bağırsak kanaması ve kanlı diyareye neden olmuştur. TDH dozunun uygulanmasından sonra aynı ancak daha az şiddetli yan etkiler gözlenmiştir.

TDH dozunda karboplatin uygulanmasından sonraki 16 ila 23. günler arasında reverzibl lökositopeni, retikülositopeni ve trombositopeni meydana gelmiştir. Uygulamadan 30 gün sonra hematolojik parametrelerin ilk değerlerine yeniden erişilmiştir. Ayrıca hemoglobin, eritrosit ve hematokrit düzeylerinde önemsiz bir azalma tespit edilmiştir. LD dozunun uygulanmasından sonra karboplatin’in miyelosüpresif etkisi benzerdi veya daha belirgindi.
TDH dozunda karboplatin AP ve SGPT düzeylerinde reversibl bir artışa neden olmuştur.

Bu enzimlerdeki artışın yanı sıra LD uygulamasını takiben serum kreatinin ve serum üre nitrojen düzeylerinde artış ve ayrıca plazma elektrolitlerinde (K+, Mg++) bir azalma belirlenmiştir. LD dozunda karboplatin böbreklerde (nefroz) ve kemik iliğinde (hipersellülarite) histopatolojik değişikliklere neden olmuştur.

Karaciğerde TDH uygulamasından sonra hepatosit değişiklikleri gözlenmiştir. Dişi köpeklerde LD dozunda karboplatin uygulamasından sonra overlerde atrofi gözlenmiştir.

Karboplatin için en düşük emetik doz günde 120 mg/m2 vücut yüzey alanı şeklindedir.

Kobaylarda 21 günlük bir çalışmada sırasıyla 28 ve 56 mg/m2 vücut yüzey alanı karboplatin dozu ile yapılan bir çalışmada, Preyer refleksinde azalma ve ototoksisite belirtisi olarak herhangi bir histolojik korelasyon görülmemiştir. Bununla birlikte klinik çalışmalar sırasında ototoksisite belirtileri gözlenmiştir

Mutajenik etki ve tümorijenik potansiyel

Hücre kültüründe mutajenik etkiler ve kromozomal aberasyon tespit edilmiştir. Bu verilere göre karboplatin’in genotip değişikliğine neden olduğu ve karsinojenik etkileri olduğu düşünülmelidir.

Karsinojenisiteye ilişkin uzun süreli çalışma yapılmamıştır.

Üreme toksisitesi

Karboplatin gebeliğin 6-15. günleri arasında 25 sıçana intravenöz yolla 12, 24, 36 veya 48 mg/m2 vücut yüzey alanı dozlarında uygulanmıştır. Aynı sayıda bir kontrol grubunda vücut ağırlığına göre 2 ml/kg fizyolojik sodyum klorür çözeltisi uygulanmıştır.

21 günlük inceleme periyodu sırasında tedavi grubunda veya kontrol grubundaki hayvanların hiçbirisinde mortalite gözlenmemiştir.

Ardışık 9 günde günlük 36 mg/m2 vücut yüzey alanı ve 48 mg/m2 vücut yüzey alanı dozlarında karboplatin uygulanan hayvanlardan oluşan gruplarda düşük oranı sırasıyla %14 ve %87 idi.

Yem tüketimi ve kilo artışı daha düşük dozlar uygulanan sıçanlar ve kontrol grubundaki sıçanlara kıyasla 36 mg/m2 vücut yüzey alanı ve 48 mg/m2 vücut yüzey alanı dozlarında karboplatin uygulanan dişi sıçanlarda daha az belirgindi. Tedavi grubunda fetüslerin internal ve eksternal organlarında anomaliler gözlenmiştir. Serebral ventrikül boyutunda artış, abdominal kavitede hernia ve tümör ve kalpte dislokasyon tespit edilmiştir. Bu değişiklikler 24 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunun uygulandığı hayvanlardaki fetüslerde yaygın olmayan şekilde gözlenmiş olup ikinci en yüksek doz düzeyinin uygulandığı grupta daha sık meydana gelmiştir. En yüksek karboplatin dozunun uygulandığı sıçanlardan oluşan grupta sadece üç fetüs incelenebilmiş ve herhangi bir anomali tespit edilmemiştir.

İskelette deformiteler ve gelişim bozuklukları ve ayrıca eksik osifikasyon/ osifikasyonun oluşmadığı gözlenmiştir. Bu anomaliler büyük oranda sternumda gözlenmiş olup kafatası, omurga ve kaburgalarda daha düşük sıklıkta meydana gelmiştir. İskelet anomalileri 24, 36 ve 48 mg/m2 vücut yüzey alanı dozlarında karboplatin uygulanan gruplarda daha sık meydana gelmiş olup diğer sıçan gruplarından daha şiddetliydi.

Sıçanlarda günlük > 24 mg/m2 vücut yüzey alanı dozlarında intravenöz yolla organogenez sırasında uygulandığında karboplatin embriyotoksik ve teratojenik etkilere neden olmuştur.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.