CARBOPLATIN EBEWE 450mg/45ml IV inf. için kon. çöz. içeren 1 flakon Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

- Över karsinomu,

- Testi s germ hücre tümörleri,

- Küçük hücreli akciğer kanseri,

- Diğer maligniteler:

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Böbrek fonksiyonu normal olan ve daha önce tedavi uygulanmamış erişkin hastalar için önerilen karboplatin dozu, 15 ila 60 dakikalık infüzyon ile tek doz şeklinde uygulanan 400 mg/m ’ dir. Tedavi, önceki enjeksiyonluk karboplatin küründen sonra 4 hafta süreyle ve/veya nötrofıl sayımı

3 3

en az 2,000 hücre/mm ve trombosit sayımı en az 100,000 hücre/mm oluncaya kadar tekrarlanmamalıdır.

Daha önce miyelosüpresif tedavi ve/veya radyoterapi uygulanması veya anlamlı ölçüde düşük performans durumu gibi risk faktörleri olan hastalar için (ECOG-Zubrod 2-4 veya Karnofsky <80), başlangıç karboplatin dozunun %20-25 oranında azaltılması önerilmektedir.

Daha sonraki tedavi kürlerinde dozaj ayarlaması için, enjeksiyonluk karboplatin ile tedavinin ilk kürleri sırasında haftalık kan sayımlarıyla hematolojik düşme düzeylerinin tayin edilmesi önerilir.

Kombinasyon kemoterapisi:

Diğer miyelosüpresif maddelerle kombinasyon halinde optimal karboplatin kullanımı seçilen rejim ve dozlam planına göre dozaj ayarlamaları gerektirmektedir.

Uygulama şekli:

Karboplatin sadece intravenöz yolla kullanıma yöneliktir. Çözelti kısa süreli (15 ila 60 dakika) intravenöz infüzyonla uygulanmalıdır.

Çözelti %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilebilir.

Hazırlama ve uygulama için, tehlikeli maddelere yönelik güvenlik önlemlerine uyulmalıdır. Hazırlama işlemi, koruyucu eldivenler, yüz maskesi ve koruyucu giysiler kullanan, güvenli kullanım konusunda eğitimli personel tarafından gerçekleştirilmelidir.

Enjeksiyonluk karboplatine temas edebilecek alüminyum parçalar içeren iğneler veya intravenöz infüzyon setleri hazırlama veya uygulama için kullanılmamalıdır. Alüminyumun karboplatin enjeksiyonu ile reaksiyona girer ve çökelti oluşumuna ve/veya potens kaybına yol açar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerens değerleri <60 ml/dak. olan hastalar, şiddetli miyelosüpresyona (Kemik iliğinin baskılanması) yönelik daha yüksek risk altındadır. Şiddetli lökopeni, nötropeni veya trombositopeni sıklığı aşağıda verilen dozaj tavsiyeleri ile yaklaşık %25 düzeyinde tutulmuştur:

Kreatinin Klerensi Başlangıç Dozu (Gün 1)

41-59 mL/dak. 250 mg/m2 İ.V.

16-40 mL/dak. 200 mg/m2 İ.V.

Kreatinin klerensi dakikada 15 mL veya daha az olan hastalarda karboplatin kullanımına ilişkin tedavi tavsiyesine olanak verecek yeterli veriler mevcut değildir.

Yukarıda verilen dozlama tavsiyelerinin tümü, ilk tedavi kürü için geçerlidir. Müteakip dozajlar, hastanın toleransına ve kabul edilebilir miyelosüpresyon düzeyine göre ayarlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda spesifik dozaj önerilerinin yapılabilmesi için yeterli deneyim yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

CARBOPLATİN “EBEWE” aşağıdaki durumlarda kontrendikedir.

- Karboplatin ve/veya platin içeren bileşiklere ve ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

- Şiddetli miyelosüpresyonlu hastalarda,

- Öncesinde mevcut olan şiddetli böbrek yetmezliği (Kreatinin klerensi <30 ml/dak) olan hastalarda,

- Gebe kadınlarda,

- Emzirme döneminde,

- Kanamalı tümörleri olan hastalarda,

- Çocuklarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enjeksiyonluk karboplatin yalnızca kanser kemoterapi ilaçlan konusunda deneyimli hekimler tarafından kullanılmalıdır. Kan sayımlan ile böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri düzenli olarak yapılmalı; kemik iliğinin anormal depresyonu ya da anormal böbrek veya karaciğer fonksiyonu görülürse ilaç bırakılmalıdır.

Hematolojik toksisite:

Lökopeni, nötropeni ve trombositopeni doza bağımlı ve doz sınırlayıcıdır. Enjeksiyonluk karboplatin ile tedavi sırasında, periferik kan sayımlan sıklıkla ve toksisite durumunda ise iyileşme sağlanana kadar izlenmelidir. En düşük nokta, tek başma karboplatin enjeksiyonu verilen hastalarda ortalama 21. günde, karboplatin enjeksiyonunu diğer kemoterapötik ajanlar ile birlikte alan hastalarda ise 15. günde görülür. Genelde, enjeksiyonluk karboplatinin tek aralıklı dozlan lökosit, nötrofıl ve trombosit sayımları normale dönene kadar tekrarlanmamalıdır. Tedavi, önceki enjeksiyonluk karboplatin küründen sonra 4 hafta süreyle ve/veya nötrofıl sayımı en az

2,000 hücre/mm3 ve trombosit sayımı en az 100,000 hücre/mm3 oluncaya kadar tekrarlanmamalıdır.

Anemi yaygm ve kümülatif şekilde görülerek, çok nadir olarak transfüzyon gerektirir.

Miyelosüpresyonun şiddeti, önceden tedavi görmüş (Özellikle sisplatin ile) ve/veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda artar. Bu hasta gruplarında, ilk enjeksiyonluk karboplatin dozlan uygun şekilde azaltılmalı (Bkz. bölüm 4.2) ve etkileri kürler arasında kan sayımları tekrarlanarak dikkatlice izlenmelidir. Enjeksiyonluk karboplatinin diğer miyelosüpresif tedavi şekilleri ile kombinasyon tedavisi, artıncı etkileri en aza indirmek üzere dozajlar ve zamanlama bakımından çok dikkatli biçimde planlanmalıdır.

Alerjik reaksiyonlar:

Diğer platin bazlı ilaçlarla olduğu gibi, en çok perfüzyon sırasında görülen aleıjik reaksiyonlar ortaya çıkarak, perfüzyonun kesilmesini ve uygun bir semptomatik tedavi uygulanmasını gerektirebilir. Tüm platin bileşikleri ile bazen ölümcül olan çapraz reaksiyonlar bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.8).

Renal toksisite:

Karboplatinin hematopoietik sistem üzerindeki etkileri böbrek fonksiyonu normal olanlara kıyasla böbrek yetmezliği olan hastalarda daha belirgin ve daha uzun sürelidir. Bu riskli grupta karboplatin tedavisi özellikle dikkatli şekilde uygulanmalıdır (Bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi).

Nörolojik toksisite:

Periferik nörolojik toksisite, parestezi ve osteotendinöz reflekslerde azalmayla sınırlı olacak şekilde genellikle yaygın ve hafif olmakla birlikte, sıklığı 65 yaş üzeri hastalarda ve/veya önceden sisplatin ile tedavi görmüş hastalarda artar. Düzenli aralıklarla izleme ve nörolojik muayeneler gerçekleştirilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalara tavsiye edilenlerden daha yüksek dozlarda enjeksiyonluk karboplatin verildiğinde, görme kaybı dahil olmak üzere görme bozuklukları bildirilmiştir. Bu yüksek dozların bırakılmasının ardından birkaç hafta içerisinde görmenin tamamen veya anlamlı derecede iyileştiği görülmüştür.

Geriyatrik kullanım:

Karboplatin ve siklofosfamid ile kombinasyon tedavisinin yer aldığı çalışmalarda, karboplatin ile tedavi edilen hastalarda şiddetli trombositopeni gelişme olasılığı genç hastalardan daha fazla idi. Yaşlılarda böbrek fonksiyonu çoğu kez azaldığından, dozaj belirlenirken böbrek fonksiyonu göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. bölüm 4.2).

Diğer:

Karboplatin tedavisi sırasında işitme kusurları bildirilmiştir. Ototoksisite, çocuklarda daha belirgin olabilir. Pediyatrik hastalarda, gecikmiş başlangıçtı işitme kaybı vakalan bildirilmiştir. Bu popülasyonda, uzun süreli odyometrik izlem tavsiye edilir.

Karboplatin gibi kemoterapötik ajanlar ile bağışıklığı baskılanmış hastalara canlı veya canlı atenüe aşı uygulaması, ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara yol açabilir. Karboplatin verilen hastalara canlı aşı uygulamasından kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktive aşılar uygulanabilir, ancak bu tür aşılara yanıt azalabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tümoral hastalıklarda trombotik risk artışı nedeniyle sıklıkla antikoagülan tedavi uygulanır. Hastanın oral antikoagülanlar ile tedavisine kadar verildiğinde, hastalıklar sırasında koagülasyon eğilimindeki değişkenliğin fazla olması ve oral antikoagülan ve antikanser kemoterapi arasındaki etkileşim olasılığı, INR (Uluslararası Normalize Edilmiş Oran) izleme sıklığının artırılmasını gerektirir.

Eşzamanlı kullanım kontrendikasyonu:

- Sarı humma aşısı: Ölümcül yaygm aşı hastalığı riski (Bkz. bölüm 4.3).

Tavsiye edilmeyen eş zamanlı kullanım

- Canlı atenüe aşılar (Sarı humma haricinde): Sistemik, olasılıkla ölümcül hastalık riski. Bu risk, altta yatan hastalık nedeniyle immün sistemi baskılanmış hastalarda artmıştır.

Bu durumda (Poliomyelit) inaktif aşı kullanılır.

- Fenitoin, fosfenitoin

Sitotoksik ilaç tarafından fenitoinin sindirim sisteminden emiliminde azalma olmasına bağlı olarak konvül siy onların alevlenme riski veya feniotinin hepatik metabolizmasının artmasına bağlı olarak sitotoksik ilacın toksi sitesinde artış ya da etkinlik kaybı riski.

Dikkat edilmesi gereken eşzamanlı kullanım

- Siklosporin (Ve ekstrapolasyon ile takrolimus ve sirolimus):

Lenfoproliferasyon riski ile birlikte aşırı immünosüpresyon.

- Aminoglikozidler:

Karboplatin ile aminoglikozid antibiyotiklerin eşzamanlı kullanımı, özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda kümülatif nefrotoksisite ve kulak toksisitesi nedeniyle dikkate alınmalıdır.

- Kıvrım diüretikleri

Karboplatin ile kıvrım diüretiklerinin eşzamanlı kullanımı, kümülatif nefrotoksisite ve kulak toksisitesi nedeniyle dikkate alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerens değerleri <60 ml/dak. olan hastalar, şiddetli miyelosüpresyona (Kemik iliğinin baskılanması) yönelik daha yüksek risk altındadır. Şiddetli lökopeni, nötropeni veya trombositopeni sıklığı aşağıda verilen dozaj tavsiyeleri ile yaklaşık %25 düzeyinde tutulmuştur:

Kreatinin Klerensi Başlangıç Dozu (Gün 1)

41-59 mL/dak. 250 mg/m2 İ.V.

16-40 mL/dak. 200 mg/m2 İ.V.

Kreatinin klerensi dakikada 15 mL veya daha az olan hastalarda karboplatin kullanımına ilişkin tedavi tavsiyesine olanak verecek yeterli veriler mevcut değildir.

Yukarıda verilen dozlama tavsiyelerinin tümü, ilk tedavi kürü için geçerlidir. Müteakip dozajlar, hastanın toleransına ve kabul edilebilir miyelosüpresyon düzeyine göre ayarlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi sırasında hamile kalmamaları konusunda uyarılmalıdırlar ve etkili doğum kontrolü uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi

Karboplatin’in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

İlacın uygulandığı sıçanlarda organojenez sırasında enjeksiyonluk karboplatinin embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir. Hamile kadınlarda kontrollü çalışmalar yürütülmemiştir. Eğer karboplatin hamilelik sırasında kullanılmış ise veya hasta karboplatin kullanırken hamile

kalmış ise, hasta, karboplatin tedavisinin fetüs üzerindeki olası zararlı etkileri hakkında bilgilendirilmelidir.

CARBOPLATİN “EBEWE”, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi

Karboplatinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Laktasyon döneminde tedavi gerekli görülmüş ise, emzirme sonlandırılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Antineoplastik tedavi gören hastalarda, amenore veya azoospermiye yol açan gonadal süpresyon ortaya çıkabilir. Bu etkiler, doza ve tedavinin uzunluğuna bağlı olup, geri dönüşümsüz olabilir. Tek ajanlann etkilerini değerlendirmeyi zorlaştıran, çeşitli antineoplastik ilaç kombinasyonlannın yaygm kullanımı, testis veya över fonksiyon bozukluğu derecesinin tahminini güç hale getirir.

Karboplatin tedavisi uygulanan üreme çağındaki erkek hastalara, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az altı ay süreyle çocuk sahibi olmamalan önerilmelidir. Erkek hastalara ayrıca, karboplatin tedavisinin fertilite üzerinde irreversibl etki yaratma olasılığı nedeniyle tedaviye başlamadan önce spermlerin korunmasına yönelik danışmanlık alması önerilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

e ilişkin çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Bununla birlikte, CARBOPLATİN “EBEWE” bulantı, kusma, görme anormallikleri ve ototoksisiteye yol açabileceğinden, hastalar bu olayların araç veya makine kullanımı üzerindeki potansiyel etkisi konusunda uyarılmalıdır.

4.8.   Istenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlann sıklığı, tek ajan olarak enjeksiyonluk karboplatin alan 1,893 hastanın kümülatif veri tabanına ve pazarlama sonrası deneyime dayanmaktadır.

Liste, sistem organ sınıfı, MEdDRA tercih edilen terimi ve aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılarak ifade edilen sıklık ile verilmiştir: Çok yaygm (> 1/10); yaygm (> 1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

* <%1 oranında ölümcül, <%1 oranında ölümcül kardiyovasküler olaylar kalp yetmezliği, embolism ve serebrovasküler olay kombinasyonunu içerir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Miyelotoksisite karboplatinin doz kısıtlayıcı toksisitesidir. Başlangıç değerleri normal olan hastalarda, 50.000/mm3 altındaki trombosit sayımları ile hastalann %25’inde trombositopeni,

3 3

1,000/mm altındaki granülosit sayımlan ile hastaların %18’inde nötropeni ve 2,000/mm altındaki beyaz kan hücresi sayımları ile hastaların %14’ünde lökopeni ortaya çıkmıştır. En düşük nokta genellikle gün 2l’de ortaya çıkar. Enjeksiyonluk karboplatinin diğer miyelosüpresif bileşikler veya tedavi şekilleriyle kombinasyonu, miyelosüpresyonu kötüleştirebilir.

Miyelotoksisite, özellikle sisplatin ile önceden tedavi görmüş hastalarda ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda daha şiddetli görülür. Performans durumu düşük olan hastalarda da lökopeni ve trombositopeni artışı gözlenmiştir. Bu etkiler, genellikle geri dönüşümlü olmakla birlikte, karboplatin verilen hastaların sırasıyla %4 ve %5’inde enfeksiyöz ve hemorajik komplikasyonlara yol açmıştır. Bu komplikasyonlar, hastaların %1’den daha azında ölüm vakasıyla sonuçlanmıştır.

Normal başlangıç değerleri olan hastaların %15’inde, 8 g/dL’nin altındaki hemoglobin değerleri ile anemi gözlenmiştir. Anemi insidansı, karboplatin enjeksiyonuna artan maruziyet ile birlikte artış gösterir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Ürün enjekte edildikten sonraki dakikalarda, bazen ölümcül olan anafilaktik reaksiyonlar ortaya çıkabilir: Yüz ödemi, dispne, taşikardi, düşük kan basıncı, ürtiker, anafilaktik şok, bronkospazm.

Sinir sistemi hastalıkları

Enjeksiyonluk karboplatin verilen hastalann %4’ünde periferik nöropati (Çoğunlukla parestezi ve osteotendinöz reflekslerde azalma) ortaya çıkmıştır. 65 yaş üzeri hastalar, önceden sisplatin ile tedavi görmüş hastalar ve enjeksiyonluk karboplatin ile uzun süreli tedavi alan hastalar yüksek risk altındadır.

Hastalann %1’inde klinik olarak anlamlı duyusal bozukluklar (Görme bozuklukları ve tat değişiklikleri) meydana gelmiştir.

Nörolojik yan etkilerin genel sıklığı, enjeksiyonluk karboplatini kombinasyon halinde alan hastalarda artmıştır. Bu, daha uzun kümülatif maruziyet ile de ilgili olabilir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yüksek frekans aralığındaki (4,000-8,000 Hz) duyma kaybı ile konuşma aralığı dışındaki işitme bozukluklan, %15’lik bir frekans ile bir seri odiyometrik incelemeler ile bulunmuştur. Hipoakuzinin çok seyrek olgulan raporlanmıştır.

Daha önce sisplatin ile tedavi edilen ve bu şekilde tedavi ile ilişkili işitme kaybı gelişen hastalarda, karboplatin ile tedavi sırasında bazen duyma fonksiyonunda daha ileri bir alevlenme meydana gelmektedir.

Gastrointestinal hastalıklar

Hastalann %65’inde kusma meydana gelmiş olup, bunlann üçte biri şiddetli düzeydedir. İlave olarak hastaların %15’inde bulantı meydana gelmiştir. Önceden tedavi görmüş hastaların (Özellikle önceden sisplatin ile tedavi edilen hastalar) kusmaya daha çok eğilimli olduğu görülmüştür. Bulantı ve kusma genellikle tedaviden sonraki 24 saat içinde kaybolur ve antiemetik ilaçlara yanıt verir ve bu ilaçlarla önlenebilir. Kusma daha çok enjeksiyonluk karboplatin ile diğer emetojenik bileşiklerin kombinasyonunda meydana gelir.

Diğer gastrointestinal şikayetler, hastaların %8’inde ağrı ve hastaların %6’ında diyare ve konstipasyonu içermektedir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Karboplatin enjeksiyonu yüksek hacimli sıvı hidrasyonu ve/veya zorunlu diürez olmadan verilmiş olmasına karşın, normal dozlarda verildiğinde, seyrek olarak anormal böbrek fonksiyonu gelişmiştir. Hastaların %6’sında serum kreatinin yüksekliği, %14’ünde kan üre azotu yüksekliği ve %5’inde ürik asit yüksekliği ortaya çıkmıştır. Bunlann çoğu hafif ve hastalann yaklaşık yansında geri dönüşümlüdür. Kreatinin klerensinin, karboplatin enjeksiyonu verilen hastalarda en hassas böbrek fonksiyonu olduğu kanıtlanmıştır. Karboplatin enjeksiyon tedavisi sırasında, başlangıç değeri 60 mL/dak. veya daha fazla olan hastaların %27’sinde kreatinin klerensinde bir azalma meydana gelmiştir.

Araştırmalar

Hastalann %29’unda serum sodyum, %20’sinde serum potasyum, %22’sinde serum kalsiyum ve %29’unda serum magnezyum değerlerinde azalma görülmüştür. Özellikle, erken hiponatremi vakaları bildirilmiştir. Elektrolit kayıpları minör düzeydedir ve genellikle klinik semptom olmadan seyreder.

Normal başlangıç değerleri olan hastalann %5’inde toplam bilirubin, %15’inde SGOT ve %24’ünde alkalen fosfataz yüksekliği gibi karaciğer fonksiyonunda değişiklik gözlenmiştir. Bu değişiklikler genel olarak hafif ve hastalann yaklaşık yarısında geri dönüşümlü olmuştur.

Yüksek dozlarda karboplatin verilen ve otolog kemik iliği nakli yapılan sınırlı hasta gruplannda, karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi yükselme meydana gelmiştir.

Yüksek doz karboplatin verilişinden sonra, akut fulminan karaciğer hücre nekrozu vakaları gözlenmiştir.

Diğer istenmeyen etkiler:

Karboplatin içeren sitostatik kombinasyon tedavilerinden sonra sekonder akut maligniteler bildirilmiştir.

Nadiren alopesi, üşüme ile ateş, mukozit, asteni, halsizlik ve disguzi bildirilmiştir.

İzole vakalarda, hemolitik-üremik sendrom ortaya çıkmıştır.

İzole kardiyovasküler olay (Kalp yetmezliği, embolizm) vakalarının yanı sıra izole serebrovasküler olay vakalan bildirilmiştir.

Hipertansiyon vakaları bildirilmiştir.

Lokal reaksiyonlar:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Karboplatin için spesifik bir antidot yoktur. Aşırı doz, böbrek, karaciğer ve işitme hasarına ve ya da miyelosupresyona neden olabilir. Tasviye edilenden daha yüksek enjeksiyonluk karboplatin dozlan, görme kaybına neden olmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.