CEFRIDEM 1 gr I.M. enjeksiyon için toz içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibiyotikleri (3. kuşak sefalosporinler)

ATC kodu: J01DD04

Seftriakson, hücre duvarı sentezini inbibe ederek bakterisit etki gösterir. Seftriakson, gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizma
ların büyük bir kısmında in vitro etkilidir. Seftriakson, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin penisilinaz ve sefalosporinazlanna, 3-laktamazlann çoğuna karşı yüksek oranda stabildir.

Seftriakson aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitro ve klinik
enfeksiyonlarda etkilidir (bkz. 4.1 Terapötik endikasyonlar):

Gram-pozitif aeroblar:

Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus1,
metisiline duyarlı koagülaz-negatif stafilokoklar1 (S. epidermis
gibi), Streptococcus pyogenes
(A grubu, B-hemolitik), Streptococcus agalactiae
(B grubu, B-hemolitik), beta-hemolitik streptokoklar (A ve B grubuna dahil olmayan), Streptococcus viridans1, Streptococcus bovis, Streptococcus pneumoniae1
]:Hem in vitro,
hem de in vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

Not: Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus
suşlan, seftriakson da dahil olmak üzere, sefalosporinlere karşı dirençlidir. Genel olarak Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium
ve Listeria monocytogenes
de dirençlidir.

Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus
türleri {S.epidermidis
gibi) doğal olarak dirençli organizmalardır.

Gram-negatif aeroblar:

+Acinetobacter türleri (Acinetobacter hvoffi, Acinetobacter anitratus
[özellikle A. baumanii]* ve Acinetobacter calcoaceticus)1, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Alcaligenes
benzeri türleri, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga
türleri, Citrobacter
türleri (Citrobacter diversus [C. amalonaticus
dahil] Citrobacter freundii**), Escherichia coli1, Enterobacter aerogenes1*,+Enterobacter cloacae1*, Enterobacter türleri (diğer)1*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (betalaktamaz pozitif izolatları1

dahil), Haemophilus parainfluenzae1, Hdfnia alvei, Klebsiella
türleri1 (Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**), Moraxella catarrhalis1 (Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella
türleri (diğer), Morganella morganii1, Neisseria gonorrhoea1
(penisilin dirençli izolatları), Neisseria meningitidis1, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus
türleri1 (Proteus mirabilis1, Proteus penneri* , Proteus vulgaris1 *), Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas
türleri (diğer)*, Providentia rettgeri*, Providentia
türleri (diğer), Salmonella typhi, Salmonella
türleri (tifoid olmayan), Serratia
türleri1 (Serratia marsescens*), Serratia
türleri (diğer)*, Shigella
türleri, Vibrio
türleri, Yersinia enterocolitica, Yersinia
türleri (diğer)

]:Hem in vitro,
hem de in vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler * Bu türlerin izole edilen bazı suşları, özellikle kromozomal B-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

** Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, özellikle genişletilmiş spektrumlu ve plazmide bağlı B-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

+: Bir veya birden fazla Avrupa Birliği bölgesinde yüksek direnç oranlarının gözlendiği türler, mikroorganizmaların duyarlı olup olmama olasılığı konusunda tahmini bir kılavuz niteliği taşımaktadır.

Not: Yukarıdaki organizmaların, amino- ve üreido-penisilinler, eski sefalosporinler ve aminoglikozidler gibi diğer antibiyotiklere karşı multipl direnç gösteren birçok suşu, seftriaksona duyarlıdır. Treponema pallidum,
in vitro çalışmalar ve hayvan deneylerinde duyarlı bulunmuştur. Klinik çalışmalar, primer ve sekonder sifilizin seftriakson tedavisine iyi cevap verdiğini göstermektedir. Birkaç istisna dışında, klinikte izole edilen P.aeruginosa+
suşlan seftriaksona dirençlidir.

Listeria monocytogenes, Mycoplasma
türleri, Stenotrophomanas maltophilia, Ureplasma urealyticum, Chlamydia
türleri de seftriaksona doğal olarak dirençli organizmalardır.

Anaerob organizmalar:

Bacteroides
türleri (safraya duyarlı)*, Clostridium türleri1 (C. difficile
grubu hariç), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium
türleri (diğer), Gdffkia anaerobica (peptococcus), Peptostreptococcus
türleri1.

Hem in vitro,
hem de in vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler *Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, B-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir. Not:B-laktamaz üreten Bacteroides
türlerinin birçoğu (özellikle B.fragilis)
dirençlidir. Clostridium difficile
dirençlidir.

Sınır değerleri:

Seftriaksona duyarlılık tayini, disk difüzyon testi, agar veya besiyeri dilüsyon testi gibi, “National Committee for Clinical Laboratory Standards” (NCCLS) (Klinik Laboratuvar Standartlan Ulusal Komitesi tarafından önerilen standart teknikler kullanılarak yapılabilir. Aşağıdaki seftriakson duyarlılık kriterleri NCCLS tarafından bildirilmiştir: 30 mg/L’lik ilaç konsantrasyonu kullanılarak bildirilen değerler mg/L (MIC testi) veya mm
’ dir (disk difüzyon testi).

*2002 S. pneumoniae
sınır değerleri (NCCLS M100-S12), non-menenjit örnekler için <1 (duyarlı), 2 (orta derece) ve >4 (dirençli) olarak ve menenjit örnekleri için >0.5 (duyarlı), 1 (orta derece) ve >2 (dirençli) olarak belirlenmiştir.

**2002 Streptococcus viridans
grubu sınır değerleri (NCCLS M100-S 12) <1 (duyarlı), 2 (orta derece) ve >4 (dirençli) olarak belirlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:
İntramüsküler. tek doz 1 g’lık uygulamadan sonraki 2-3 saat içinde ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonu 81 mg/L’dir.

Bolus intravenöz enjeksiyondan sonra ortalama pik konsantrasyonlar, 500 mg’lık dozu takiben yaklaşık olarak 120 mg/L ve 1 gramlık dozu takiben yaklaşık olarak 200 mg/L’dir; 30 dakikalık 2 gramlık infüzyondan sonra ortalama 250 mg/L’lık düzeyler elde edilir.

%
1.06’lık lidokaindeki 500 mg CEFRİDEM’in intramüsküler enjeksiyonu, 1 saat içinde 4070 mg/L’lık ortalama pik plazma konsantrasyonları oluşturur. İntramüsküler enjeksiyondan sonra biyoyararlanım % 100’dür.

Dağılım:
Seftriaksonun dağılım hacmi 7-12 litredir. Seftriakson 1-2 g’lık dozdan sonra akciğer, kalp, safra yolu/karaciğer, tonsillalar, orta kulak ve nazal mukoza, kemik, serebrospinal, plevra, prostat ve sinovyal sıvılarının da dahil olduğu 60’m üzerinde doku ve vücut sıvısında, etken patojenlerin çoğunun minimum inhibisyon konsantrasyonunun üzerinde ve 24 saatten uzun sürelerle mükemmel penetrasyon sağlamaktadır.

İntravenöz uygulamada, seftriakson interstisyel sıvıya süratle difüze olur ve duyarlı organizmalara karşı 24 saat süren bakterisid konsantrasyonlar sağlanır (şekle bakınız). CEFRİDEM’in farmakokinetiği, büyük ölçüde konsantrasyona bağlı olarak serum albüminine bağlanması ile belirlenir. İnsanda ilacm plazmada serbest (bağlı olmayan fraksiyonu, terapötik konsantrasyon aralığının çoğu için yaklaşık olarak % 5 ’tir
ve 300 mg/L’lik

konsantrasyonlarda %1’ e yükselir.

Seftriakson albümine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve bağlanma oranı ilacm kandaki konsantrasyonu yükseldikçe azalır; örneğin, 100 mg/L’den düşük plazma konsantrasyonlarında %95,
300 mg/L’lik plazma konsantrasyonlarında ise %
85 bağlanma görülür. Düşük albümin miktarına bağlı olarak interstisyel sıvıdaki serbest seftriakson oranı plazmadakine göre daha yüksektir.

Seftriakson, yenidoğan, bebek ve çocuklarda enflamasyonlu meninkslere penetre olur. Bebek ve çocuklarda 50-100 mg/kg i.v. CEFRİDEM enjeksiyonunu izleyen 24 saat içinde serebrospinal sıvıda seftriakson konsantrasyonu 1.4 mg/L’nin üstündedir. Serebrospinal sıvıda ortalama 18 mg/L olan doruk konsantrasyona i.v. enjeksiyondan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Ortalama serebrospinal sıvı düzeyleri, bakteriyel menenjitte plazma konsantrasyonunun %17’si, aseptik menenjitte ise %
4’ü kadardır. Menenjitli erişkinlerde 50 mg/kg’lık uygulamayla 2-24 saat süreyle elde edilen serebrospinal sıvı konsantrasyonları, menenjitte en sık rastlanan etken patojenlerin MİK değerlerinin birkaç kat üzerindedir.

Seftriakson plasentadan geçer ve anne sütünde düşük konsantrasyonlarda bulunur.

Biyotransformasyon:
Seftriakson sistematik olarak metabolize edilmez, fakat bağırsak florası tarafından inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon:
CEFRİDEM esas olarak değişmeden atılır. Seftriaksonun %
50-60’ı değişmemiş olarak idrarla (tamamına yakını glomerüler fıltrasyon ile), %
40-50’si ise değişmemiş olarak safrayla ve bağırsaklarla atılır.

Seftriaksonun total plazma klerensi 10-22 mL/dk’dır. Renal klerens 5-12 mL/dk’dır. Yetişkinlerde eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 8 saattir ve yarı ömür, doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalardan büyük ölçüde etkilenmez.

Doğrusallık/ doğrusal olmavan durum: Seftriaksonun farmakokinetiği lineer değildir. Toplam ilaç konsantrasyonu bazında eliminasyon yarı-ömrü hariç, tüm temel farmakokinetik parametreler doza bağımlıdır.

Hastalardaki karekteristik özellikler:

Yaslı hastalar: 75 yaşın üstündeki yaşlı hastalarda ortalama eliminasyon yarı ömrü genç yetişkinlerle karşılaştırıldığında genellikle 2-3 kez daha uzundur. Tüm sefalosporinlerde olduğu gibi, yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonundaki azalma, yan ömürde uzamaya yol açabilir. Ancak, seftriaksonla ilgili bugüne kadar toplanan bulgular, doz rejiminde değişiklik yapılmasının gerekli olmadığmı göstermektedir.

Yeni doğanlar: Yeni doğan bebeklerde ilk hafta dozun % 80’i idrarla atılır. Sekiz günlükten küçük bebeklerde ortalama eliminasyon yan-ömrü genç erişkinlerle karşılaştırıldığında 2-3 kez daha uzundur.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar: Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, seftriaksonun farmakokinetik özelliklerinde çok az değişiklik gözlenir ve eliminasyon yarı ömrü hafif düzeyde uzar. Tek başma böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa seftriaksonun safra yoluyla atılımı ve tek başma karaciğer fonksiyonlarında bozukluk varsa böbrek yoluyla atılımı artar.

Beyin omurilik sıvısı: CEFRİDEM inflamasyonlu ve inflamasyonsuz meninkslerden geçer (eş zamanlı plazma konsantrasyonunun % 4-17’si düzeyinde bir konsantrasyona ulaşır).

5.3.   Kliniköncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda üreme çalışmaları embriyotoksisite, fetotoksisite, teratojenisite veya doğumda, perinatal ve postnatal gelişimde erkek veya dişi fertilitesinde olumsuz etkiler göstermemiştir. Primatlarda embriyotoksisite veya teratojenisite gözlenmemiştir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.