3.   FARMASÖTİK FORMU

Kapsül.

CELEBREX, beyazla kırık-beyaz arası bir renkte granülasyon içeren sert jelatin kapsüldür. Beyaz opak gövde üzerindeki altın sarısı renkli mürekkepli bantta beyaz “200â€�, beyaz opak kapak üzerindeki altın sarısı renkli mürekkepli bantta beyaz “7767â€� baskısı bulunmalıdır. Her iki altın sarısı renkli bant da, kapsülün hemen hemen tamamını çevreler.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CELEBREX, osteoartrit, romatoid artrit ve ankilozan spondilitin belirti ve bulgularının tedavisi ile akut kas iskelet sistemi ağrıları, post operatif ağrı ve dismenore tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Selekoksib kullanımı ile ortaya çıkabilecek olan kardiyovasküler (KV) risk, doz ve kullanım süresiyle birlikte artabileceği için, mümkün olan en düşük etkili doz, yine mümkün olan en kısa süre ile uygulanmalıdır. Özellikle osteoartriti olan hastalarda, hastanın iyileşme ihtiyacı ve tedaviye yanıtı periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.3, Bölüm 4.4, Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1).

Bütün endikasyonlar için önerilen maksimum günlük doz 400 mg'dır.

Osteoartrit: Önerilen günlük doz, tek doz ya da ikiye bölünmüş olarak uygulanan 200 mg'dır. İyileşmenin yetersiz olduğu bazı hastalarda, dozun günde iki kez 200 mg'a çıkarılması etkinliği arttırabilir. Doz artışından iki hafta sonra terapötik faydada bir artış görülmemesi durumunda, diğer tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Romatoid Artrit: Önerilen günlük başlangıç dozu, ikiye bölünmüş olarak uygulanan 200 mg'dır. Gerekirse doz daha sonra günde iki kez 200 mg'a artırılabilir. Doz artışından iki hafta sonra terapötik faydada bir artış görülmemesi durumunda, diğer tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Ankilozan Spondilit: Önerilen günlük doz, tek doz ya da ikiye bölünmüş olarak uygulanan 200 mg'dır. İyileşmenin yetersiz olduğu bazı hastalarda, günde bir kez 400 mg ya da 2x200 mg etkinliği artırabilir. Doz artışından iki hafta sonra terapötik faydada bir artış görülmemesi durumunda, diğer tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Günde iki defa uygulanan 400 mg'lık dozlara kadar güvenlilik gösterilmiştir.

Akut kas iskelet sistemi ve post operatif ağrılar: İlk gün gerekli olduğu durumlarda başlangıçta 400 mg devamında ilave 200 mg ile başlanması önerilir. Devam eden günlerde gerekli ise günde 2 kere 200 mg'dır.

Dismenore: İlk gün gerekli olduğu durumlarda başlangıçta 400 mg devamında ise ilave 200

mg ile başlanması önerilir. Devam eden günlerde gerekli ise günde 2 kere 200 mg'dır.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

CELEBREX yemeklerle veya tek başına alınabilir. Kapsülü yutma güçlüğü çeken hastalar için kapsül içeriği elma püresi, pirinç unu çorbası, yoğurt veya püre haline getirilmiş muzun içine eklenebilir. Bunu yapmak için kapsül içeriği bir çay kaşığı soğuk ya da oda sıcaklığında elma püresi, pirinç unu çorbası, yoğurt veya püre haline getirilmiş muzun içine dikkatli bir şekilde boşaltılıp 240 ml su ile hemen alınmalıdır. Kapsül içeriği katılmış püre haline getirilmiş muz buzdolabında saklanmamalı ve hemen tüketilmelidir. Kapsül içeriği katılmış elma püresi, pirinç unu çorbası, yoğurt 6 saat boyunca buzdolabında (2-8oC) stabildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda selekoksib ile deneyim sınırlıdır, bu

nedenle, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3, Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Serum albümini 25-35 g/l olan, orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi, önerilen dozun yarısıyla başlatılmalıdır. Bu hastalardaki deneyim sirotik hastalarla sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.3, Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Selekoksib, çocuklarda endike değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Tedaviye, genç erişkinlerde olduğu gibi günlük 200 mg ile başlanmalıdır. Doz, gerektiğinde 2x200 mg'a çıkarılabilir. Vücut ağırlığı 50 kg'dan az olan hastalara özel dikkat gösterilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğu bilinen hastalar:

Zayıf CYP2C9 metabolizması genotiplemeye veya CYP2C9 substratlarıyla (varfarin, fenitoin gibi) önceki hikayesine/deneyimine dayanılarak CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğu bilinen veya şüphelenilen hastalarda selekoksib dikkatle uygulanmalıdır. Bu hastalarda doza bağlı advers etki riski arttığından, önerilen en düşük dozun yarısının uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

CELEBREX, selekoksibe veya yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan

hastalarda (bkz. Bölüm 6.1)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyovasküler Risk

NSAİİ'ler ciddi kardiyovasküler trombotik olaylar, miyokard enfarktüsü ve inme risklerinde ölümcül olabilecek artışlara sebep olabilirler. Bu risk kullanım süresiyle birlikte artabilir. Bilinen kardiyovasküler hastalığı olan veya kardiyovasküler hastalıkla ilgili risk faktörü taşıyan hastalarda bu risk en yüksek düzeydedir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Antikoagülanlar

NSAİİ'ler, varfarin gibi antikoagülanların etkisini arttırabilirler. Varfarin ya da benzeri ilaçları alan hastalarda, özellikle selekoksib tedavisi başlandıktan ya da dozu değiştirildikten sonraki ilk birkaç gün boyunca antikoagülan etkinlik izlenmelidir; çünkü bu hastaların kanama komplikasyonu riski yüksektir. Bu nedenle, oral antikoagülanlar alan hastalar, özellikle selekoksib tedavisinin başlatıldığı ya da dozunun değiştirildiği ilk birkaç gün içerisinde protrombin zamanı INR değerleri ile yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Varfarinle eş zamanlı olarak selekoksib alan hastalarda, ağırlıklı olarak yaşlılarda, protrombin zamanındaki artışlara bağlı olarak, bazıları ölümcül olan kanama olayları bildirilmiştir. Varfarin ve NSAİİ'lerin, Gİ kanama üzerindeki etkisi sinerjiktir. Her iki ilacı birlikte kullananların Gİ kanama riski, ilaçları tek tek kullananlara göre daha yüksektir.

Antihipertansifler

NSAİİ'ler anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin, Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin, diüretiklerin ve beta-blokörlerin antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Bu ilaçlar ile eş zamanlı olarak selekoksib alan hastalarda, bu etkileşim göz önüne alınmalıdır. Diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve/veya diüretikler NSAİİ'lerle (selekoksib dahil) kombine edildiğinde, böbrek fonksiyonu bozulmuş olan bazı hastalarda (örn; dehidrate hastalar, diüretik kullanan hastalar veya yaşlı hastalar), genelde geri dönüşlü olan akut böbrek yetmezliği riski artabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır. Hastalara yeterli hidrasyon uygulanmalı ve eş zamanlı tedavinin başlatılması ile birlikte ve sonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonunun izlenmesi düşünülmelidir.

Lisinopril ile kontrol altında tutulan Evre I ve II hipertansiyon hastalarıyla yapılan 28 günlük bir çalışmada günde iki kez 200 mg selekoksib eklenmesi plasebo tedavisiyle karşılaştırıldığında, 24-saatlik ambulatuvar kan basıncı takibi yapılarak saptanan ortalama günlük sistolik veya diyastolik kan basıncında klinik açıdan anlamlı artışlara yol açmamıştır. Günde iki kez 200 mg selekoksib tedavisi alan hastaların %48'inin nihai klinik ziyarette lisinoprile yanıt vermediği (manşet diyastolik kan basıncı>90 mmHg ya da manşet diyastolik kan basıncında başlangıca göre>%10 artış şeklinde tanımlanmıştır), bu oranın plasebo tedavisi alanlarda %27 olduğu saptanmıştır; aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır.

Siklosporin/Takrolimus

NSAİİ'lerin siklosporin veya takrolimus ile birlikte uygulanması, sırasıyla siklosporin veya takrolimusun nefrotoksik etkilerini arttırabilir. Selekoksib bu ilaçlardan biriyle kombine edildiğinde böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Asetilsalisilik asitSelekoksib düşük doz asetilsalisilik asit ile birlikte kullanılabilir ancak KV profilaksi açısından asetilsalisilik asitin yerine geçmez. Bununla birlikte, selekoksibin asetilsalisilik asitle eş zamanlı uygulanması, tek başına uygulanmasına kıyasla Gİ ülserasyon ya da diğer komplikasyonların oranını artırır ve bu nedenle genellikle tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 5.1).

SSRI

Sitalopram, paroksetin, fluoksetin, sertralin gibi SSRI'ların CELEBREX ile birlikte kullanılması Gİ ülserasyon ve kanamaya sebep olabilir. Bu yüzden beraber reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Oral kortikosteroidler

NSAİİ'ler kullanan hastalarda beraberinde oral kortikosteroid kullanımı Gİ kanama riskini arttırır.

Farmakokinetik etkileşimler

Selekoksibin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi

CYP2D6 inhibisyonu

Selekoksib, CYP2D6'nın bir inhibitörüdür. Bu enzimin substratları olan ilaçların plazma konsantrasyonları, eş zamanlı olarak selekoksib kullanıldığında yükselebilir. CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlara antidepresanlar (trisiklikler ve SSRI'ler), nöroleptikler, anti-aritmik ilaçlar, vb. örnek olarak gösterilebilir. Yine CYP2D6 substratı olan tamoksifen ile yapılmış etkileşim çalışması yoktur. Bireysel olarak doz titrasyonu yapılan CYP2D6 substratlarının dozlarının, selekoksib tedavisi başlatıldığında azaltılması veya selekoksib tedavisi sonlandırıldığında arttırılması gerekebilir.

Selekoksib 200 mg'ın günde 2 kere dekstrometorfan ve metoprolol (CYP2D6 substratları) ile beraber kullanılması plazma konsantrasyonlarını sırasıyla 2,6 kat ve 1,5 kat arttırır. Bu artışlar selekoksibin CYP2D6 substrat metabolizmasını inhibisyonu nedeniyledir.

CY2C19 inhibisyonu

İn vitro çalışmalarda, selekoksibin CYP2C19 tarafından katalize edilen metabolizmayı inhibe etme potansiyeli olduğu gösterilmiştir. Bu in vitro bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. CYP2C19 tarafından metabolize edilen ilaçlara örnek olarak diazepam, sitalopram ve imipramin gösterilebilir.

Digoksin

Selekoksib ve digoksinin birlikte kullanımı ile ilgili herhangi bir etkileşim verisi bulunmamaktadır. Fakat bazı NSAİİ'ler ile serum digoksin seviyesinde artış oluşmuştur.

Metotreksat

Romatoid artritli hastalarda, metotreksatın (romatolojik dozlarda) farmakokinetiği (plazma veya renal klirens) üzerinde selekoksibin istatistiksel açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, NSAİİ'lerin tavşan böbrek dokusunda metotreksat birikimini kompetitif olarak inhibe ettiği bildirilmiştir.

NSAİİ'lerin metotreksat toksisitesini arttırma ihtimali olduğu için bu iki ilaç kombine edildiğinde metotreksat ile ilgili toksisite açısından yeterli izlem yapılmalıdır.

Lityum

NSAİİ'ler, plazma lityum seviyelerinde artışa ve renal lityum klirensinde azalmaya neden olmaktadırlar (ortalama minimum lityum konsantrasyonunda %15 artış ve renal klirenste yaklaşık %20 azalma). Sağlıklı gönüllülerde, günde iki kez 200 mg selekoksibin günde iki kez 450 mg lityumla birlikte uygulanması, lityumun Cdeğerinde %16'lık ve eğri altındaki alan (EAA) değerinde %18'lik ortalama artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle, lityum tedavisi gören hastalar, selekoksib verildiği ya da kesildiği sırada lityum toksisitesi açısından yakından izlenmelidir.

Oral kontraseptifler

Bir etkileşim çalışmasında selekoksib, oral kontraseptif kombinasyonu (1 mg noretisteron/35 mcg etinil östradiol) ile klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimgöstermemiştir.

Glibenklamid/tolbutamid

Selekoksib, tolbutamid (CYP2C9 substratı) veya glibenklamidin farmakokinetiğini klinik açıdan anlamlı şekilde etkilememektedir.

Diüretikler

NSAİİ'ler, bazı hastalarda furosemid ve tiazidlerin natriüretik etkilerini renal prostaglandin sentezinin inhibisyonu ile azaltabilir. NSAİİ'ler ile kombine tedavide, hasta renal yetmezlik bulguları açısından yakından izlenmelidir.

Diğer ilaçların selekoksib üzerindeki etkileri

CYP2C9 zayıf metabolizörler

CYP2C9 metabolizması zayıf olan ve yüksek sistemik selekoksib maruziyetine uğrayan bireylerde, flukonazol gibi CYP2C9 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi selekoksib seviyelerinde ek yükselmelere neden olabilir. CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğu bilinenlerde bu tür kombinasyonlardan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

CYP2C9 inhibitörleri ve indükleyicileri

Selekoksib baskın olarak CYP2C9 tarafından metabolize edildiği için, flukonazol alan hastalarda tavsiye edilen selekoksib dozunun yarısı kullanılmalıdır. 200 mg tek doz selekoksib ve günde bir kez 200 mg flukonazolun eş zamanlı kullanımı selekoksib için C'ta %60 ve EAA'da %130'luk ortalama artışla sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). Bununla birlikte, rifampisin, karbamazepin ve barbitüratlar gibi CYP2C9 indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımı, selekoksibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir.

Ketokonazol ve antasitler

Ketokonazol veya antasitlerin selekoksibin farmakokinetiği üzerine etkisi gözlenmemiştir.

Bitkisel ürünler ile etkileşim

CELEBREX'in bitkisel tedavi veya destekleyici ürünler ile etkileşim çalışması yapılmamıştır. Ancak antiplatelet ve antikoagülan özelliği olan bitkisel ürünlerle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Alkol ile etkileşim

CELEBREX ile alkol etkileşimini gösteren herhangi bir veri yoktur. Ancak alkol Gİ kanamaya neden olabileceğinden birlikte kullanılmaması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: 1. ve 2. trimesterde C, son trimesterde D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Selekoksib gebelikte ve etkin bir kontraseptif yöntem kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Bu sebeple tedavi sırasında etkin bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılmalıdır. Selekoksibin oral kontraseptifler ile klinik etkileşimi yoktur (bkz. Bölüm 4.5). Tedavi sırasında gebe kalınması durumunda, selekoksib tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Yapılan hayvan çalışmalarında (sıçan ve tavşanlarda) malformasyonları da içeren üreme toksisitesi olguları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Prostaglandin sentezinin inhibisyonu hamileliği istenmeyen şekilde etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen verilere göre hamileliğin erken dönemlerinde kullanılan prostaglandin sentez inhibitörleri spontan düşük riskini arttırmıştır. İnsanlarda gebelik sırasındaki risk bilinmemektedir, fakat göz ardı edilmemelidir. Selekoksib, prostaglandin sentezini inhibe eden diğer ilaçlar gibi, 3. trimesterde uterus atonisi ve duktus arteriosusun erken kapanmasına neden olabilir.

Gebeliğin ikinci veya üçüncü trimesterinde, selekoksibin de dahil olduğu NSAİİ'ler, ciddi vakalarda amniyotik sıvı hacminde azalma veya oligohidramnios meydana getirebilecek fetal böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Bu etkiler, tedavi başlangıcından kısa bir süre sonra ortaya çıkabilir ve sıklıkla tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlüdür.

Bu yüzden CELEBREX gebelikte ve etkin bir kontraseptif yöntem kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Selekoksib, emziren sıçanların sütüne plazmadakine benzer konsantrasyonlarda geçer. Sınırlı sayıda emziren kadına uygulandığında, anne sütüne geçişinin çok az olduğu gözlenmiştir. CELEBREX kullanan kadınlar emzirmemelidir. Selekoksib tedavisi gereken emziren

annelerde, ilacın anne için önemi değerlendirilerek, ilacın ya da emzirmenin kesilmesi seçeneklerinden biri tercih edilmelidir (bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Etki mekanizması baz alındığında selekoksib gibi NSAİİ'lerin kullanımı yumurtalık foliküllerinin çatlamasını engeller veya geciktirebilir, bu durum bazı kadınlarda geri dönüşümlü infertilite ile ilişkilendirilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CELEBREX'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde küçük bir etkisi olabilir. CELEBREX kullanırken sersemlik, vertigo veya somnolans gözlenen hastalar, araç veya makine kullanımından kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve sıklık (çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila

<1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek

<1/10.000; bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıda

listelenmektedir ve şu kaynaklardan elde edilen verileri yansıtır:

Osteoartrit ve romatoid artrit hastalarında, 12 haftaya kadar süren 12 plasebo ve/veya aktif kontrollü klinik araştırmada 100 mg ila 800 mg arasındaki günlük selekoksib dozları ile

%0,01'den veya plasebo ile görülenden daha yüksek sıklıkta rapor edilen advers reaksiyonlar. Bunlara ek olarak, karşılaştırma ilacı olarak selektif olmayan NSAİİ'lerin kullanıldığı ve yaklaşık 7.400 artrit hastasının günlük 800 mg'a kadar artan dozlarda selekoksib kullandığı ve 1 yıl ya da daha uzun süre selekoksib tedavisi alan yaklaşık 2.300 hasta içeren çalışmalarda rapor edilen advers reaksiyonlar. Bu ikinci gruba giren çalışmalarda selekoksib ile gözlenen advers reaksiyonlar, osteoartrit ve romatoid artrit hastalarında gözlenmiş olan ve aşağıda listelenen reaksiyonlar ile tutarlıdır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Selekoksib doz aşımı ile ilgili klinik deneyim mevcut değildir. Klinik olarak önemli advers etkiler olmadan, dokuz gün boyunca 1.200 mg' a kadar tek doz ve günde 2 kere 1.200 mg' a kadar çoklu doz olarak uygulanmıştır. Doz aşımı şüphesi varsa, gastrik içeriğin boşaltılması, klinik gözetim ve gerekirse semptomatik tedavi uygulaması gibi uygun destekleyici tıbbi bakım sağlanmalıdır. İlacın proteine yüksek oranda bağlanmasından dolayı, diyalizin ilacın dolaşımdan uzaklaştırılması için etkili bir yöntem olması beklenmez.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Steroid olmayan anti-inflamatuvar ve antiromatizmal ilaçlar; NSAİİ'ler, Koksibler

ATC kodu : M01AH01

Etki mekanizması

Selekoksib, oral, klinik doz aralığında (günlük 200-400 mg) selektif bir COX-2 inhibitörüdür. Sağlıklı gönüllülerde bu doz aralığında istatistiksel açıdan anlamlı COX-l inhibisyonu (Tromboksan B[TXB] oluşumunun ex vivo inhibisyonu ile değerlendirilen) gözlenmemiştir.

Farmakodinamik etkiler

Siklooksijenaz, prostaglandinlerin oluşumundan sorumludur. COX-l ve COX-2 olmak üzere iki izoformu tanımlanmıştır. COX-2, pro-inflamatuvar uyarılar ile indüklendiği gösterilen ve ağrı, inflamasyon ve ateşin prostanoid mediatörlerinin sentezinin başlıca sorumlusu olduğu varsayılan enzim izoformudur. COX-2 ayrıca, ovülasyon, ductus arteriosus'un implantasyonu ve kapanması, böbrek fonksiyonu ve merkezi sinir sistemi fonksiyonlarının regülasyonunda da (ateş indüksiyonu, ağrı algısı ve bilişsel fonksiyon) rol oynamaktadır. COX-2 erkeklerde gastrik ülser çevresindeki dokuda tespit edilmiştir, ancak ülser iyileşmesi ile ilgisi henüz netleştirilmemiştir.

COX-1'i inhibe eden bazı NSAİİ'ler ve selektif COX-2 inhibitörleri arasındaki antitrombosit aktivite farkı, tromboembolik reaksiyon riski altında olan hastalarda klinik açıdan anlamlı olabilir. Selektif COX-2 inhibitörleri, trombosit tromboksanını etkilemeden sistemik (ve dolayısıyla muhtemelen endotelyal) prostasiklin oluşumunu azaltır.

Selekoksib, kimyasal olarak diğer arilamin dışı sülfonamidlere (örn; tiazidler, furosemid) benzeyen, ancak arilamin sülfonamidlerden (örn; sülfametoksazol ve diğer sülfonamid antibiyotikleri) farklılık gösteren diaril-sübstitüe edilmiş bir pirazoldür.

Yüksek selekoksib dozlarından sonra TXBoluşumunda doza bağlı bir etki gözlenmiştir. Bununla birlikte, sağlıklı gönüllülerde 600 mg BID (önerilen en yüksek dozun üç katı) olarak uygulandığı küçük, çoklu doz çalışmalarında, plaseboya kıyasla selekoksibin trombosit agregasyonu ve kanama zamanı üzerinde bir etkisi olmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Osteoartrit (OA), romatoid artrit (RA) ve ankilozan spondilitte (AS) etkinlik ve güvenliliği doğrulayan çok sayıda klinik çalışma yapılmıştır.

Selekoksib, 12 haftaya kadar süren plasebo ve aktif kontrollü çalışmalara dahil edilen yaklaşık 4.200 hastada, diz ve kalça OA hastalarında inflamasyon ve ağrının tedavisinde değerlendirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Selekoksib yaklaşık 2-3 saat sonra tepe plazma konsantrasyonlarına ulaşarak iyi emilim gösterir. Yiyeceklerle birlikte alınması (yağ oranı yüksek besinler) selekosibin emilimini yaklaşık 1 saat geciktirerek 4 saat civarında bir Tile sonuçlanır ve biyoyararlanımı %20 civarında artırır.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, selekoksibe toplam sistemik maruziyet, selekoksib kapsül olarak uygulandığında ya da kapsül içeriği elma püresi üzerine serpildiğinde eşdeğer olmuştur. Kapsül içeriğinin elma püresi üzerine uygulanmasından sonra C, Tya da Tdeğerlerinde önemli değişimler gözlenmemiştir.

Dağılım:

Plazma proteini bağlanma oranı, terapötik plazma konsantrasyonlarında yaklaşık %97'dir ve

kanda seçici olarak eritrositlere bağlanmaz. Biyotransformasyon:

Selekoksib metabolizması başlıca sitokrom P450 2C9 aracılığıyla yürütülür. İnsan plazmasında, bir primer alkol, karşılık gelen karboksilik asit ve onun glukuronid konjügatından oluşan üç metaboliti saptanmıştır. Bu metabolitler COX-1 ya da COX-2 inhibitörü aktivitesine sahip değildirler.

Sitokrom P450 2C9 aktivitesi, CYP2C9*3 polimorfizmi için homozigot olanlar gibi, düşük enzim aktivitesine yol açan genetik polimorfizmi olan bireylerde azalmıştır.

CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, ya da CYP2C9*3/*3 olarak genotiplendirilen sağlıklı gönüllülere günde bir kez 200 mg selekoksib uygulanarak yapılan bir farmakokinetik çalışmada, diğer genotiplere sahip olanlarla karşılaştırıldığında CYP2C9*3/*3 genotipine sahip bireylerde 7. günde selekoksibin medyan Cve EAA 0-24 değerleri sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 7 kat olmuştur. CYP2C9*3/*3 olarak genotiplendirilen toplam 5 bireyi kapsayan üç ayrı tek doz çalışmasında, tek doz EAA 0-24 değeri, normal metabolizmaya sahip bireylerle karşılaştırıldığında yaklaşık 3 kat kadar artmıştır. Homozigot *3/*3 genotipinin frekansının farklı etnik gruplar arasında %0,3-1,0 olduğu tahmin edilmektedir.

CYP2C9 substratlarıyla önceki hikayesine/deneyimine dayanılarak CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğu bilinen veya şüphelenilen hastalarda doza bağlı advers etki riski arttığından, bu hastalara selekoksib dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlı Afrika kökenli Amerikalılarla beyaz ırktan olanlar arasında selekoksibin farmakokinetik parametrelerinde klinik açıdan anlamlı farklılıklara rastlanmamıştır.

Selekoksibin plazma konsantrasyonunun yaşlı kadınlarda (>65 yaş) yaklaşık %100 oranında arttığı saptanmıştır.

Karaciğer fonksiyonları normal olan olgularla karşılaştırıldığında hafif karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda selekoksibin Cdeğerinde ortalama %53, EAA değerinde ise %26 artış saptanmıştır. Orta şiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda buna karşı gelen değerlerin sırasıyla %41 ve %146 olduğu bulunmuştur. Hafif ve orta şiddette yetmezlik bulunan hastalarda metabolik kapasitenin en iyi albümin değerleriyle korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Tedaviye orta şiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen dozun yarısıyla başlanması gerekir (serum albumin 25-35 g/l). Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan (serum albumin <25 g/l) hastalarla çalışma yapılmamış olup, selekoksib bu hasta grubunda kontrendikedir.

Selekoksible böbrek yetmezliği deneyimi azdır. Selekoksibin farmakokinetiği böbrek yetmezliği bulunan hastalarda çalışılmamıştır, ancak bu hastalarda belirgin şekilde değişmesi uzak bir olasılıktır. Bu nedenle, böbrek yetmezliği bulunan hastalara tedavi uygularken dikkat edilmelidir. Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda kontrendikedir.

Eliminasyon:

Selekoksib, başlıca metabolizmayla vücuttan elimine edilir. Dozun %1'inden azı değişmeden idrarla atılır. Selekoksibe maruziyetteki olgular arası değişkenlik yaklaşık 10 kattır. Selekoksib terapötik doz aralığında, doz ve zamandan bağımsız olarak farmakokinetik sergiler. Eliminasyon yarı ömrü 8-12 saattir. Tekrarlanan dozlarla kararlı durum konsantrasyonlarına 5 günlük tedavi süresinde ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Yeterli veri mevcut değildir. Hastalardaki karakteristik özellikler Yaşlılar:

65 yaş üzeri popülasyonda selekoksib için ortalama Cve EAA değerlerinde bir buçuk ila iki kat artış vardır. Bu değişiklik, yaştan ziyade vücut ağırlığı ile ilişkilidir; ortalama vücut ağırlığı genç popülasyondan daha düşük olan yaşlı popülasyonda plazma selekoksib düzeyleri daha yüksek olmaktadır. Özellikle yaşlı kadınlarda selekoksibin plazma konsantrasyonu yaklaşık olarak %100 artmıştır (>65 yaş).

Genellikle doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte, vücut ağırlığı ortalamanın altındaki (<50 kg) yaşlı hastalar için tedaviye, önerilen en düşük dozla başlanmalıdır.

Irk:

Farmakokinetik çalışmaların bir metaanalizinde, selekoksibin EAA'sının siyah ırkta, beyaz ırka kıyasla yaklaşık %40 daha yüksek olduğu ortaya çıkmıştır. Bu bulgunun nedeni ve klinik önemi bilinmemektedir, bu nedenle tedaviye en düşük doz ile başlanması önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Normal karaciğer fonksiyonu olan bireylerle karşılaştırıldığında hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda selekoksibin ortalama Cve EAA değerleri sırasıyla %53 ve %26 oranlarında artmıştır. Bu artış değerleri orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda %41 ve %146 olarak gözlenmiştir. Hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalardaki metabolik kapasite en iyi albümin değerleri ile ilişkilendirilmiştir. Orta şiddette karaciğer yetmezliği (serum albümin 25-35 g/L) olan hastalarda tedaviye önerilen dozun yarısı ile başlanmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (serum albümin <25 g/L) olan hastalarda ise çalışma yapılmamış olup bu hasta grubunda selekoksib kullanımı kontrendikedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda selekoksib kullanımı ile ilgili çok az deneyim mevcuttur. Bu hasta grubunda selekoksibin farmakokinetiği çalışılmamıştır fakat büyük bir farklılık olması beklenilmez. Bu sebeple böbrek yetmezliği olan hastalarda selekoksib kullanırken dikkatli olunmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliğinde selekoksib kullanımı kontrendikedir.

Renal Etkiler:

Günümüzde, COX-1 ve COX-2'nin renal fizyolojideki göreceli rolleri tamamıyla anlaşılmamıştır. Selekoksib PGEve 6-keto-PGF'nın (bir prostasiklin metaboliti) üriner atılımını azaltır fakat serum tromboksan B(TXB) ve bir tromboksan metaboliti olan 11- dehidro-TXB'nin üriner atılımını (her ikisi de COX-1 ürünü) etkilemez. Spesifik çalışmalarda, selekoksibin yaşlılarda ya da kronik renal yetmezliği olanlarda GFR'de azalmaya yol açmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmalar aynı zamanda selekoksib tedavisi ile fraksiyonel sodyum atılımında geçici azalmalar olduğunu göstermiştir. Artrit hastalarında yürütülen çalışmalarda, spesifik olmayan COX-inhibitörleri (aynı zamanda COX-2 inhibitör aktivitesine de sahiptir) ile görülenle karşılaştırılabilir bir periferik ödem insidansı gözlenmiştir. Bu, en fazla, eş zamanlı diüretik tedavisi alan hastalarda belirgin olmuştur. Bununla birlikte, hipertansiyon ve kalp yetmezliği insidansında artış gözlenmemiştir ve periferik ödem hafif ve kendini sınırlayıcı nitelikte olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan güvenlik verileri, Bölüm 4.4, Bölüm 4.6 ve Bölüm 5.1'de ele alınmış olanların ötesindeki geleneksel yinelenen doz toksisitesi, mutajenisite veya karsinojenisite çalışmalarına dayanılarak insanlar için özel bir risk olmadığını göstermiştir.

150 mg/kg/günlük (EAA0-24 ile ölçülen şekilde günde iki kez 200 mg'lık insan maruziyetinin yaklaşık 2 katı) oral dozlarda selekoksib, tavşanlar organojenez boyunca tedavi edildiğinde, ender görülen bir olay olan artan ventriküler septal kusur insidansı ile kaynamış kaburgalar, kaynamış sternebra ve deforme olmuş sternebra gibi fetal alterasyonlara neden olmuştur. Sıçanlara organojenez boyunca 30 mg/kg/günlük (EAA0-24 ile ölçülen şekilde günde iki kez 200 mg'lık insan maruziyetinin yaklaşık 6 katı) oral dozlarda selekoksib verildiğinde diyafragmatik fıtıklarda doza bağımlı bir artış görülmüştür. Bu etkiler prostaglandin sentezi inhibisyonunun başlangıcını takiben beklenmektedir. Sıçanlarda, erken embriyonik gelişim esnasında selekoksibe maruziyetin sonucunda implantasyon öncesi ve sonrası kayıplar ve azalan embriyo/fetal sağkalım meydana gelmiştir.

Selekoksib, sıçanlarda anne sütünde salgılanmıştır. Sıçanlardaki bir peri-postnatal çalışmada, yavrularda toksisite gözlenmiştir.

İki yıl süreli bir toksisite çalışmasında, erkek sıçanlarda yüksek dozlarda adrenal dışı trombozda bir artış gözlenmiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) Sodyum lauril sülfat (E487) Polividon, K30

Kroskarmeloz sodyum (E468) Magnezyum stearat

Jelatin kapsül:

Titanyum dioksit (E171) Jelatin (sığır kaynaklı)

Mürekkep:

Altın sarısı (SB-3002) Şellak (böcek kaynaklı) Dehidre alkol (E1034800) İzopropil alkol

Bütil alkol (E1013200) Propilen glikol (E1520) Kuvvetli amonyak çözeltisi Sarı demir (III) oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC-Al Blisterde; Her kutuda 30 kapsül bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve

‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
CELGYN	8680199152005	113.05TL
SELKAP	8680080150660	113.05TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.
	Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.
	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.