5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiinfektifler, diğer antiviraller ATC kodu: J05AX09

Etki mekanizması:

Maravirok, “CCR5 antagonistleriâ€� olarak adlandırılan sınıfın bir üyesidir. Maravirok, selektif olarak insan kemokin reseptörü CCR5'e bağlanarak CCR-tropik HIV-1'in hücreye girmesini engeller.

In vitro antiviral aktivite:

Maravirokun, CXCR4'ü giriş eş-reseptörü olarak kullanan virüslere (çift-tropik ya da CXCR4 tropik virusler. Bundan böyle toplu olarak “CXCR4 kullanan virüsâ€� olarak adlandırılacaklardır) karşı in vitro olarak antiviral etkinliği yoktur. 43 primer HIV1 klinik izolatında serum ayarlanmış EC90 değeri 0,57 (0,06-10,7) ng/ml olup, test edilen farklı alt türler arasında anlamlı değişiklikler yoktur. Maravirokun HIV-2'ye karşı antiviral etkinliği değerlendirilmemiştir.

Hücre kültüründe diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kullanıldığında, maravirok kombinasyonu bir dizi NRTİ, NNRTİ, Pİ ya da HIV füzyon inhibitörü enfuvirtid ile antagonistik olmamıştır.

Direnç:

Maraviroktan viral kaçış iki yola olur: Giriş eş-reseptörü olarak CXCR4'ü kullanabilen (CXCR4 kullanan virüs) virüsün seleksiyonu ya da yalnızca CCR5'i (CCR5-tropik virüs) kullanmaya devam eden virüsün seleksiyonu.

In vitro:

İki CCR5-tropik virüsün (0 laboratuvar suşu, 2 klinik izolat) seri pasajlarının ardından, maraviroka duyarlılığı azalmış HIV-1 varyantları in vitro seleksiyona uğramıştır. Maraviroka dirençli suşlar CCR5 tropik kalmaya devam etmiş ve CCR5-tropik virüsten CXCR4 kullanan virüse dönüşüm olmamıştır.

Fenotipik direnç:

Maravirokun çeşitli dilüsyonlarda kullanıldığı deneylerde, maraviroka dirençli virüsler için konsantrasyon yanıt eğrileri fenotipik olarak %100 inhibisyona ulaşmayan eğriler olma özelliğindedir (maksimum inhibisyon yüzdesi <%100). Geleneksel IC/ICkere değişiklik, bazen anlamlı olarak azalmış duyarlılığa karşın bu değerler değişmeden kalabildikleri için, fenotipik direnci ölçmekte yararlı bir parametre değildir.

Genotipik direnç:

Mutasyonların gp120 zarf glikoproteininde (CCR5 reseptörüne bağlanan viral protein) toplandığı saptanmıştır. Bu mutasyonların pozisyonları farklı izolatlar arasında tutarlı değildir. Dolayısı ile, bu mutasyonların, diğer virüslerdeki maravirok duyarlılığı ile ilişkisi bilinmemektedir.

In vitro çapraz direnç:

Nükleozit analog revers transkriptaz inhibitörlerine (NRTİ), non-nükleozit analog revers transkriptaz inhibitörlerine (NNRTİ), proteaz inhibitörlerine (Pİ) ve enfutvitide dirençli HIV- 1 klinik izolatlarının hepsi hücre kültüründe maraviroka duyarlı olmuştur. In vitro olarak ortaya çıkan maraviroka dirençli virüsler, füzyon inhibitörü enfuvirtid ve proteaz inhibitörü sakuinavire duyarlı kalmaya devam etmiştir.

In vivo:

Daha önce tedavi görmüş hastalar

Pivot çalışmalarda (MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2), hastaların %7,6'sında tarama ve başlangıç arası dönemde (4-6 haftalık bir dönem), CCR5-tropikten CXCR4-tropik virüse ya da çift/karma tropik virüse geçişten kaynaklanan bir tropizm değişikliği olmuştur.

CXCR4 kullanan virüslerle başarısızlık:

Maravirok tedavisinin başarısız olduğu hastaların yaklaşık %60'ında CXCR4 kullanan virüs saptanırken plasebo+OAPT kolunda tedavinin başarısız olduğu hastalarda bu oran %6

olmuştur. Tedavi sırasında ortaya çıkan CXCR4 kullanan virüsün olası kaynağını araştırmak için, tedavi başarısız olduğunda CXCR4 kullanan virüs saptanan 20 temsilci hastada (16 hasta maravirok kolundan ve 4 hasta plasebo+OAPT kolundan) ayrıntılı bir klon analizi yapılmıştır. Bu analiz CXCR4 kullanan virüsün başlangıçta CCR5-tropik virüsü olan bir hastada mutasyondan kaynaklanmaktan çok daha önceden var olan ve başlangıçta saptanmayan bir CXCR4 kullanan virüs rezervuarından kaynaklandığını göstermiştir. Başlangıçta CCR5-tropik virüsü olan hastalarda, CXCR4 kullanan virüs nedeni ile maravirok tedavisinin başarısız olmasını takiben yapılan bir tropizm analizi, 35 günü aşmayan bir takip süresi içinde 36 hastadan 33'ünde virüs popülasyonun CCR5 tropizmine geri döndüğünü göstermiştir.

Mevcut verilere göre, CXCR4 kullanan virüs nedeni ile tedavi başarısız olduğu sırada diğer antiviral ilaçlara direnç kalıbı, başlangıçtaki CCR5-tropik popülasyonun direnç kalıbına benzer görünmektedir. Bu nedenle, tedavi rejiminin seçiminde, daha önce saptanmamış CXCR4 kullanan popülasyonunun (yani minör viral popülasyon) bir kısmını oluşturan virüslerin CCR5-tropik popülasyonun direnç kalıbı ile aynı direnç kalıbını taşıdıkları varsayılmalıdır.

CCR5-tropik virüse bağlı başarısızlık:

Fenotipik direnç:

Maravirok tedavisinin başarısız olduğu sırada CCR5-tropik virüsü olan 58 hastadan 22'sinde virüsün maraviroka duyarlılığı azalmıştır. Kalan 36 hastayı temsil eden grupta yapılan araştırmada, viroloji analizi sonucu virüsün maraviroka duyarlılığının azaldığına dair bir kanıt belirlenmemiştir. Bu ikinci grupta, düşük tedavi uyumu ile ilgili belirteçler (düşük ve değişkenlik gösteren ilaç seviyeleri ve hesaplanan OAPT rezidüel duyarlılık skorunun sıklıkla yüksek olması) olmuştur. Yalnızca CCR5-virüsü tedavisinin başarısız olduğu hastalarda, eğer maksimum inhibisyon yüzdesi (MPI) ≥%95 (Phenosense Entry testi) ise, maravirokun halen aktif olduğu düşünülmelidir. MPI değerleri <%95 olan virüslerin in vivo reziduel aktivitesi belirlenmemiştir.

Genotipik direnç:

Maravirok içeren tedavi gören hastaların oldukça az bir miktarında fenotipik direnç ile tedavi başarısız olmuştur (maksimum inhibisyon yüzdesinin <%95 olduğu ilaç bağlı CCR5 kullanabilme durumu). Bugüne dek bir mutasyon signatürü bulunmamıştır. Tespit edilmiş olan gp120 aminoasit değişimleri duruma bağlı olup, maravirok duyarlılığı açısından kendiliğinden öngörülememektedir.

Klinik sonuçlar:

Daha önce tedavi görmüş CCR5-tropik virüsü ile enfekte hastalarda sonuçlar:

Monogram Trofile Testi ile tespit edilmiş CCR5 tropik HIV-1 ile enfekte hastalarda maravirokun (diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon şeklinde) plazma HIV RNA seviyeleri ve CD4+ hücre sayısı üzerindeki klinik etkililiği, iki pivotal, randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada (MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2, n=1076) değerlendirilmiştir.

Bu çalışmalar için seçilen hastalar, daha önce en az 3 antiretroviral tıbbi ürün sınıfı (≥1 nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri (NRTİ), ≥1 nükleozit dışı revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ), ≥2 proteaz inhibitörleri (Pİ), ve/veya enfurvirtid) ile tedavi görmüş ya da her bir sınıfın en az bir üyesine dirençli olduğu belgelenmiş hastalar olmuştur. Hastalar, 2:2:1 oranında günde tek doz maravirok 300 mg (doz eşdeğeri) ya da günde iki kez maravirok 300 mg (doz eşdeğeri) ya da günde iki kez plasebo + 3 ila 6 antiretroviral tıbbi üründen oluşan (düşük doz ritonavir dışında) optimize arka plan tedavisi gruplarına randomize

edilmişlerdir. OAPT hastanın önceki tedavi öyküsüne ve başlangıçtaki genotipik ve fenotipik viral direnç ölçümlerine göre seçilmiştir.

Tablo 4: Hastaların demografik ve başlangıç özellikleri (toplanmış çalışmalar

(MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2))

Demografik ve başlangıç özellikleri	Günde iki kez Maravirok 300 mg + OAPT N = 426	Plasebo + OAPT N = 209
Yaş (yıl) (Aralık, yıl)	46,3 21-73	45,7 29-72
Erkek cinsiyet	%89,7	%88,5
Irk (beyaz/zenci/diğer)	%85,2 / %12 / %2,8	%85,2 / %12,4 / %2,4
Ortalama başlangıç HIV-1 RNA (logkopya/ml)	4,85	4,86
Medyan başlangıç CD4+ hücre Sayısı (hücre/mm) (Aralık hücre/mm)	166,8 (2,0-820,0)	171,3 (1,0-675,0)
Taramadaki viral yük >100.000 kopya/ml	179 (%42,0)	84 (%40,2)
Başlangıç CD4+ hücre sayısı ≤200 hücre/mm	250 (%58,7)	118 (%56,5)
GSS skorlarına göre hasta sayısı (yüzde): 0 1 2 ≥3	102 (%23,9) 138 (%32,4) 80 (%18,8) 104 (%24,4)	51 (%24,4) 53 (%25,4) 41 (%19,6) 59 (%28,2)

Beyaz ırk dışındaki etnik kökenlerden sınırlı sayıda hasta pivot çalışmalara dahil edilmiştir.

Bu nedenle, bu hasta popülasyonlarına ait veriler son derece kısıtlıdır.

Çift/Karma tropik ya da CXCR4 ile sonlanan bir tropizm değişikliği nedeni ile tedavinin başarısız olduğu hastalarda, CD4+ hücre sayısında başlangıçtan itibaren ortalama artış, günde iki kez maravirok 300 mg + OAPT (+56 hücre/mm) grubunda, tropizme bakmasızın plasebo

+ OAPT grubunda başarısız olunan hastalarda belirlenenden (+13,8 hücre/mm) daha yüksek olmuştur.

Tablo 5: 48. haftada etkililik sonuçları (toplanmış çalışmalar (MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2))

Sonuç	Günde 2 kez Maravirok 300 mg + OAPT N=426	Plasebo + OAPT N=209	Fark (Güven Aralığı)
HIV-1 RNA Başlangıca göre ortalama değişiklik (log kopya/mL)	-1,837	-0,785	-1,055 (-1,327, -0,783)
HIV-1 RNA <400 kopya/mL olan hastaların yüzdesi	%56,1	%22,5	Olasılıklar Oranı: 4,76 (3,24, 7,00)
HIV-1 RNA <50 kopya/mL olan hastaların yüzdesi	%45,5	%16,7	Olasılıklar Oranı: 4,49 (2,96, 6,83)
CD4+ hücre sayısı Başlangıca göre ortalama değişiklik (Hücre/µL)	122,78	59,17	63,13 (44,28, 81,99)

MOTIVATE çalışmalarının tropizmi taramak için daha duyarlı bir test kullanarak (Trofile ES) yapılan bir retrospektif analizinde, başlangıçta yalnızca CCR5 tropik virüs saptanan hastalarda yanıt oranları (48. haftada <50 kopya/ml) maravirok + OAPT ile tedavi edilen hastalarda (n=328) %48,2 ve plasebo+OAPT ile tedavi edilenlerde (n=178) %16,3 olmuştur.

Analiz edilen tüm hasta alt gruplarında günde iki kez maravirok 300 mg + OAPT, plasebo+OAPT rejiminden üstün olmuştur (bkz Tablo 6). En kötü sonuçlar, başlangıçta CD4+ sayısı çok düşük hastalarda ( <50 hücre/µl) elde edilmiştir. Bu alt grupta yaygın direnç ve başlangıçta yüksek viral yük gibi yüksek derecede kötü progrostik belirteçler olmuştur. Bununla birlikte, plasebo+ OAPT tedavisi ile karşılaştırıldığında, maravirok ile anlamlı olarak daha fazla yarar sağlandığı gösterilmiştir (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: Alt gruplara göre 48. haftada <50 kopya/ml'e ulaşılan hasta oranları

(toplanmış çalışmalar (MOTIVATE 1ve MOTIVATE 2))

Altgruplar	HIV-1 RNA <50 kopya/ml
	Günde iki kez Maravirok 300 mg + OAPT N=426	Plasebo + OAPT N=209
Taramada HIV-1 RNA (kopya/ml): <100.000 ≥100.000	% 58,4 %34,7	%26,0 %9,5
Başlangıç CD4+ (hücre/uL): <50 50-100 101-200 201-350 ≥350	%16,5 %36,4 %56,7 %57,8 %72,9	%2,6 %12,0 %21,8 %21,0 %38,5
OAPT'ta bulunan aktif ARV sayısı : 0 1 2 ≥3	%32,7 %44,5 %58,2 %62	%2,0 %7,4 %31,7 %38,6

Daha önce tedavi görmüş, CCR5-tropik olmayan virüs ile enfekte hastalarda yapılan

çalışmalar:

Çalışma A4001029; MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2 çalışmalarına benzer tasarımda, çift/karma ya da CXCR4 tropik HIV-1 ile enfekte hastalarda yapılan bir araştırma olmuştur. Bu çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında, maravirok kullanımı HIV 1 RNA'daki anlamlı düşüş ile bağlantılı olmamıştır ve CD4+ hücre sayısı üzerinde bir advers etki görülmemiştir.

Daha önce tedavi görmemiş, CCR5-tropik virüs ile enfekte hastalarda yapılan çalışmalar: Randomize, çift kör bir çalışmada (MERIT), her ikisi de zidovudin/lamivudin ile kombinasyon şeklinde olmak üzere, maravirok ve efavirenz karşılaştırılmıştır (n=721, 1:1). 48 haftalık tedaviden sonra, HIV-1 RNA <50 kopya/ml sonlanım noktasına erişme açısından, maravirokun efavirenzden daha aşağıda olmadığı gösterilememiştir (sırasıyla %65,3'e karşı % 69,3, alt güven sınırı -%11,9). Etkili olmaması nedeni ile daha yüksek sayıda maravirok kullanan hasta tedaviyi bırakmıştır (43'e karşın 15) ve etkililiğin görülmediği hastalar arasında NRTİ direnci (başta lamivudin) kazanan hasta oranı maravirok kolunda daha yüksek olmuştur. Advers olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakanların oranı maravirok kullanan hastalarda daha düşük olmuştur (15'e karşın 49).

Hepatit B ve/veya hepatit C virüsü ile eşzamanlı enfeksiyon görülen hastalarda yapılan

çalışmalar:

HIV RNA'sı değeri <50 kopya/ml olan, Hepatit C ve/veya Hepatit B virüsü ile eşzamanlı enfeksiyon görülen CCR5-tropik HIV-1 enfeksiyonlu gönüllülerde diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde maravirokun hepatik güvenliliği çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Maravirok grubuna 70 gönüllü (Child- Pugh Sınıf A, n=64; Child-Pugh Sınıf B, n=6) randomize edilirken, plasebo grubuna 67 gönüllü (Child-Pugh Sınıf A, n=59; Child-Pugh Sınıf B, n=8) randomize edilmiştir.

Birincil hedef, 48. haftada Derece 3 ve 4 ALT anomalilerinin (başlangıç ALT değeri

≤normalin üst sınırı (ULN) ise >5x ULN veya başlangıç ALT değeri >ULN ise >3,5x başlangıç) insidansını değerlendirmektir. 48. hafta itibariyle her bir tedavi kolundan bir gönüllü birincil sonlanım noktasına ulaşmıştır (plasebo kolu için 8. hafta ve maravirok kolu için 36. hafta).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Maravirokun emilimi çoklu zirveler ile değişkendir. Sağlıklı gönüllülere tek doz 300 mg tablet verilmesini takiben, maravirok plazma konsantrasyonlarında medyan zirveye 2. saatte ulaşılır (aralık 0,5-4 saat). Doz aralığının üzerinde oral maravirok farmakokinetiği doza bağlı değildir. 100 mg'lik bir dozun mutlak biyoyararlılığı %23 olup, 300 mg'lik dozda bunun %33 olması beklenir. Maravirok, hücre dışına atılımda taşıyıcı olan P-glikoprotein için bir substrattır.

300 mg'lık tabletin yüksek yağ içeren bir kahvaltı ile eş zamanlı verilmesi maravirokun Cdeğerini ve EAA'yı %33 oranında azaltmıştır. Tablet formu ile yapılan çalışmalar, daha yüksek dozlardaki gıda etkisinde azalma göstermiştir.

Tablet formunun kullanıldığı çalışmalarda gıda kısıtlaması yapılmamıştır. Çalışmalar, tok veya aç karnına kullanım durumu ile ilişkili herhangi bir etkililik veya güvenlilik sorunu göstermemiştir. Bu nedenle, maravirok önerilen dozlarda gıda ile birlikte veya tek başına kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Maravirok insan plazma proteinlerine bağlıdır (yaklaşık %76 oranında) ve albümin ve alfa-1 asit glikoproteine karşı orta düzeyde afinite sergiler. Maravirokun dağılım hacmi yaklaşık 194 litredir.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda yapılan çalışmalar ve insan karaciğer mikrozomları ve eksprese edilen enzimler ile yapılan in vitro çalışmalar, maravirokun başlıca sitokrom P450 sistemi ile temel olarak HIV- 1'e karşı inaktif metabolitlerine metabolize olduğunu göstermiştir. In vitro çalışmalar, CYP3A4'ün maravirok metabolizmasından sorumlu majör enzim olduğunu ortaya koymuştur. In vitro çalışmalar aynı zamanda polimorfik enzimler olan CYP2C9, CYP2D6 ve CYP2C19'un maravirok metabolizmasına anlamlı bir katkısı olmadığını göstermiştir.

Maravirok, 300 mg'lık tek oral dozdan sonra kan dolaşımında bulunan major bileşendir (radyoaktivitenin yaklaşık %42'si). İnsanlarda dolaşımdaki en önemli metabolit N- dealkilasyon ile oluşan bir ikincil amindir (radyoaktivitenin yaklaşık %22'si). Bu polar metabolitin önemli bir farmakolojik aktivitesi yoktur. Diğer metabolitler mono-oksidasyon ürünüdür ve plazma radyoaktivitesinde yalnızca minör bileşenlerdir.

Eliminasyon:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda maravirokun farmakokinetiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılar:

Faz 1/2a ve Faz 3 çalışmalarının popülasyon analizi (16-65 yaş) yapılmıştır ve yaşın bir etkisi gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Bir çalışmada, tek doz 300 mg maravirokun şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi

<30 ml/dakika, n=6) ya da son evre böbrek hastalığı (ESRD) olan gönüllülerdeki farmakokineği sağlıklı gönüllülerdeki (n=6) ile karşılaştırılmıştır. Maravirok için EAA(% CV) geometrik ortalaması aşağıdaki gibidir:

Sağlıklı gönüllüler (normal böbrek fonksiyonu) 1348,4 ng·s/ml (%61); şiddetli böbrek yetmezliği 4367,7 ng·s/ml (%52); ESRD (diyaliz sonrası doz) 2677,4 ng·s/ml (%40) ve ESRD (diyaliz öncesi doz) 2805,5 ng·s/ml (%45). Cdeğerleri (% CV) sağlıklı gönüllülerde (normal böbrek fonksiyonu) 335,6 ng/ml (%87); şiddetli böbrek yetmezliğinde 801,2 ng/ml (%56); ESRD'de 576,7 ng/ml (%51) (diyaliz sonrası doz) ve 478,5 ng/ml (%38 (diyaliz öncesi doz) olmuştur. Diyalizin ESRD hastalarında kan seviyelerine etkisi çok küçük olmuştur. 300 mg'lık tek doz maravirok ile şiddetli böbrek yetmezliği ve ESRD'de gözlenen seviyeler, normal böbrek fonksiyonuna sahip sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda gözlenen aralık içinde olmuştur. Bu nedenle, beraberinde güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olmadığı takdirde maravirok kullanan böbrek yetmezliği hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).

Ek olarak, hafif böbrek yetmezliği (CLcr >50 ve ï‚£80 ml/dakika, n=6) ve orta derecede böbrek yetmezliği (CLcr 30 ve ï‚£50 ml/dakika, n=6) olan gönüllülerde günde iki kez sakuinavir/ritonavir 1000/100 mg (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) ile kombine olarak verilen çoklu doz maravirokun farmakokinetiği yedi gün boyunca sağlıklı gönüllülerle (n=6) karşılaştırılmıştır. Gönüllüler farklı doz sıklıklarında 150 mg maravirok almışlardır (sağlıklı gönüllüler her 12 saatte bir; hafif böbrek yetmezliği olanlar her 24 saatte bir; orta dereceli böbrek yetmezliği olanlar her 48 saatte bir). 24 saat boyunca maravirokun ortalama konsantrasyonu (Cavg) normal böbrek fonksiyonu, hafif böbrek yetmezliği ve orta dereceli böbrek yetmezliği olan deneklerde sırası ile 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml, ve 223,7 ng/ml olmuştur. Orta dereceli böbrek yetmezliği olan deneklerde 24-48 saat Cavg maravirok düşük

olmuştur (Cavg: 32.8 ng/ml). Bu nedenle, böbrek yetmezliği hastalarında 24 saatten uzun doz sıklıkları 24-48 saat arasında yetersız kan seviyelerine neden olabilir.

Maraviroku güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanan renal yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).

Karaciğer yetmezliği:

Maravirok, başlıca karaciğerde metabolize ve elimine edilir. Bir çalışmada, 300mg'lık günde tek doz maravirokun hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, n=8) ve orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B, n=8) olan hastalardaki farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerdeki karşılaştırılmıştır (n=8). Cve EAAgeometrik ortalaması, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında, hafif karaciğer yetmezliğinde sırasıyla %11 ve %25 ve orta dereceli böbrek yetmezliğinde ise sırası ile %32 ve %46 daha yüksek bulunmuştur. Orta dereceli karaciğer yetmezliğinin etkileri, metabolik kapasitesi azalmış hastalarla ilgili verilerin kısıtlılığı ve bu hastalardaki yüksek böbrek klirensi nedeni ile tam değerlendirilemeyebilir. Bu nedenle, sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda maravirokun farmakokinetiği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Irk:

Beyaz, Asya kökenli ve zenci gönüllülerde ırkları ile ilgili farklılık gözlenmemiştir. Diğer ırklarda farmakokinetik değerlendirilmemiştir.

Cinsiyet:

Cinsiyet ile ilgili farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir.

Farmakogenomik:

Maravirokun farmakokinetiği CYP3A5 aktivitesine ve ekspresyon seviyesine bağlıdır ve genetik varyasyona göre düzenlenebilir. Fonksiyonel CYP3A5 (CYP3A5*1 alleli) olan kişilerde, CYP3A5 aktivite defekti (örneğin; CYP3A5*3, CYP3A5*6 ve CYP3A5*7) olanlarla karşılaştırıldığında, maraviroka maruziyette azalma görülmüştür. CYP3A5 allel sıklığı etnisiteye bağlıdır: Beyazların çoğu (yaklaşık %90) CYP3A5 substratlarının zayıf metabolizörleridir (fonksiyonel CYP3A5 allellerinin hiçbir kopyası bulunmamaktadır); Afrika-Amerikalıların yaklaşık %40'ı ve Sahraaltı Afrikalıların %70'i ise büyük metabolizörlerdir (fonksiyonel CYP3A5 allellerinin iki kopyası bulunmaktadır).

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen bir Faz 1 çalışmasında, büyük maravirok metabolizması sunan bir CYP3A5 genotipi bulunan siyahlar (2 CYP3A5*1 alleli; n=12) günde iki kez 300 mg maravirok dozunda, zayıf maravirok metabolizması sunan CYP3A5 genotipi (CYP3A5*1 alleli olmayan) bulunan siyahlar (n=11) ve beyazlar (n=12) ile karşılaştırıldığında, sırasıyla

%37 ve %26 daha düşük EAA değerleri göstermiştir. Büyük ve zayıf CYP3A5 metabolizörleri arasındaki maravirok maruziyeti farklılığı, maravirok ve güçlü bir CYP3A inhibitörü birlikte uygulandığında azalmıştır: Darunavir/Kobistat (800/150 mg) varlığında günde bir kez 150 mg maravirok dozunda büyük CYP3A5 metabolizörleri (n=12), zayıf CYP3A5 metabolizörleri (n=11) karşılaştırıldığında, %17 daha düşük EAA değeri göstermiştir.

Faz 1 çalışmasındaki tüm gönüllüler, daha önce tedavi görmemiş hastalar üzerinde yapılan Faz 3 çalışmasındaki (MERIT) maravirok (75 ng/ml) ile yakın maksimum virolojik etkililikle bağlantılı olduğu görülen Ckonsantrasyonlarına ulaşmıştır. Bu yüzden, ırka bağlı CYP3A5 genotip prevelansındaki farklılıklara karşın, CYP3A5 genotipinin maravirok maruziyeti üzerindeki etkisinin klinik açıdan anlamlı olduğu düşünülmemektedir ve dolayısıyla CYP3A5 genotipi, ırk veya etnisiteye göre maravirok doz ayarlaması gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.