CEPROTIN 500 IU enjeksiyonluk çözelti için liyofilize toz içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Antitrombotik grup ATC kodu: B01AD12

Protein C karaciğerde sentezlenen K vitamini bağımlı bir antikoagülan glikoproteindir. Endotel yüzeyinde trombin/trombomodulin-kompleksi tarafından aktif protein C’ye (APC) dönüştürülür. APC, özellikle kofaktörü olan protein S varlığında güçlü antikoagülan etkileri olan bir serin proteazdır. APC etkisini faktör V ve faktör VTTT’in aktif formlarını inaktive ederek ve bu şekilde trombin oluşumunu azaltarak gösterir. APC’nin profıbrinolitik özellikleri olduğu da gösterilmiştir.

CEPROTIN’in intravenöz uygulamasıyla protein C düzeylerinde hızlı ancak geçici bir yükselme sağlanır. Protein C eksikliği olan hastalarda uygulanan protein C replasmanmın

trombotik komplikasyonları kontrol altına alması veya - profilaktik olarak verildiğinde -önlemesi beklenir.

Etkililik analizlerine 12 cerrahi ya da invazif girişim öncesi kısa süreli profılaksi dönemi ile 7 farklı uzun süreli profılaksi dönemi dahil edilmiştir.

Ağır konjenital protein C eksikliği olan pediyatrik ve yenidoğan hasta grubunda gerçekleştirilmiş klinik çalışmalar mevcut değildir. Ancak bu popülasyonda diğer klinik kullanım alanlarını araştıran birkaç küçük retrospektif ve prospektif çalışma yayınlanmıştır. Çalışmalardan bir tanesinde 2 günlükten adölesan çağa kadar olan 14 pediyatrik hastada purpura fulminans ve trombotik hastalığın tedavisi ve profılaksisi endikasyonunda kullanılmıştır.

CEPROTIN ile diğer klinik deneyimler arasında, kazanılmış protein C eksikliği olan toplam 69 pediyatrik hastayla ilgili vaka bildirimleri ve bir klinik çalışma bulunmaktadır. Çalışma meningokok sepsisine bağlı gelişen protein C eksikliğinde randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir doz belirleme çalışmasıdır (IMAG 112). Raporlar CEPROTIN’in çocuk ve infantlarda iyi tolere edildiğini ortaya koymaktadır.

Yukarıdaki bu 83 hastayı içeren çalışmalardan elde edilen veriler, erişkinler için geçerli dozaj önerilerinin yenidoğan ve pediyatrik popülasyon için de geçerli olduğuna işaret etmektedir.

Seyrek olarak ve istisnai vakalarda, intravenöz uygulama olanağı olmayan hastalarda 250-350 IU/kg’lık subkütan infüzyonla plazmada terapötik protein C düzeyleri elde edilebilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

CEPROTIN bileşimindeki Protein C, normalde insanlarda bulunan doğal bir protein olduğundan farmakokinetik özellikleri de vücuttaki doğal olarak bulunan Protein C ile aynıdır. Farmakokinetik veriler homozigot veya çift heterozigot protein C eksikliği olan 21 asemptomatik kişide değerlendirilmiştir.

Emilim:

intravenöz yoldan uygulandığından eksik emilim, ilk geçiş etkisi veya besinlerle birlikte alınmasının bir etkisi bulunmamaktadır.

Dağılım:

Plazmadaki Protein C, endotel yüzeyinde bulunan trombin/trombomodulin-kompleksi tarafından aktif protein C’ye (APC) dönüştürüldüğünden dokulara geçişi bulunmaz.

CEPROTIN’in yanlanma süresi ve in vitro recovery (geri-kazanımı) ile ilgili veriler 3 çalışmadan elde edilmiştir. Bu çalışmalardan elde edilen farmakokinetik bilgiler şunlardır:

Tüm çalışmalar incelendiğinde çocuklarda yarılanma süresinin daha yaşlı deneklere göre kısa olduğu; protein C klerensinin ise daha hızlı olduğu bulunmuştur. Çalışmalarda mevcut hastalığın durumuna göre de hastalardaki farmakokinetik verilerin değişkenlik gösterdiği bulunmuştur. Örneğin bir çalışmada bulunan yanlanma süresi ve in vivo recovery düzeylerinin, karşılaştınlan diğer iki çalışmada bulunanlardan daha düşük olması bu çalışmada yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) ve mikrovasküler tromboza bağlı yoğun tüketimle ilişkili olarak değerlendirilmiştir. Farmakokinetik veriler hastalığın akut fazında koagülasyonun aktivasyon derecesi ve tromboz ve/veya deri nekrozunun yaygınlığına göre değişmektedir; akut trombozlu hastalarda hem protein C’nin plazma düzeylerindeki yükselme, hem de yanlanma süresi ve in vivo recovery hatın sayılır bir şekilde azalmıştır.

Bu bulgulara göre dozun her zaman için bireyselleştirilmesi gerekmektedir. Doz, kişiden kişiye değişkenlik gösterebilen yaş, klinik durum ve mevcut plazma protein C düzeylerine göre bireysel olarak ayarlanmalıdır. Ek olarak farmakokinetik verilerdeki bu geniş bireysel farklılıklar protein C konsantrelerinin tedavi sırasında koagülasyon parametreleri üzerindeki etkilerinin düzenli olarak kontrol edilmesini de gerekli kılmaktadır.

Özet olarak bireysel yanlanma ömürleri kompartman modeliyle 4.4 ile 15.8 saat arasında, non kompartman modeliyle de 4.9 ile 14.7 saat arasında değişkenlik gösterir. Bireysel artımlı geri-kazanımlar ise 0.50’dan 1.76’ya [(IU/dL)/(IU/kg)] değişmiştir.

Biyotransformasvon:

Endotel yüzeyinde trombin/trombomodulin-kompleksi tarafından aktif protein C’ye dönüştürülür.

Eliminasvon:

Güçlü antikoagülan etkileri olan bir serin proteaz olan aktif protein C plazmada faktör V ve faktör VTTT’in aktif formlannı inaktive ederek etkisini gösterir ve elimine olur.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Bu konuda herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Akut trombotik hastalığı bulunan hastalarda, protein C’nin plazma düzeylerindeki yükselme ve yanlanma ömrü önemli derecede azalabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

CEPROTIN’in bileşimindeki protein C insan plazmasının normalde de bulunan bir bileşenidir ve endojen protein C gibi etki gösterir. Bu nedenle karsinojen tümörojen ya da mutajenik etkileri -özellikle heterolog türlerde- araştıran deneysel çalışmalann yapılmasına gerek duyulmamıştır.

Tek doz toksisite çalışmalarında, insanlarda vücut ağırlığı başına önerilen dozun birkaç kat üzerinde (10 kat) uygulanmasının kemirgenlerde toksik etkiyle sonuçlanmadığı görülmüştür.

Uygulanan Ames testinde CEPROTIN mutajen potansiyel göstermemiştir.

Daha önce koagülasyon preparatlarıyla gerçekleştirilen çalışmaların değeri kısıtlı olduğundan, tekrarlayan doz toksisite çalışmaları yapılmamıştır. Böyle bir çalışmada preparatın uygulanacağı türlerle, insan protein C’si arasındaki farklılıklar nedeniyle kaçınılmaz şekilde antikor oluşumunun olduğu bir bağışıklık yanıtı oluşacaktır.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.