5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İntravenöz çözelti eklentileri, vitaminler

ATC kodu: B05XC

CERNEVIT, steril enjeksiyonluk su ile sulandırıldıktan sonra parenteral yoldan kullanıma uygun liyofilize bir multivitamin preparatıdır.

CERNEVIT, suda çözünen ve yağda çözünen vitaminlerin dengeli bir karışımıdır ve parenteral beslenme sırasında günlük gereksinimleri sağlar. CERNEVIT; erişkinlerin ve 11 yaş ve üzeri çocukların metabolizmasında esas olan, K vitamini dışında, suda çözünen 9 ve yağda çözünen 3 vitamini içerir. Bileşenleri, FDA'nın devraldığı AMA (Amerikan Tıp Birliği) önerilerine uygundur. CERNEVIT, karma misel olarak adlandırılan fizyolojik bir yardımcı madde sayesinde doğrudan intravenöz veya intramusküler yolla uygulanabilir.

CERNEVIT'in farmakodinamik özellikleri, bileşiminde bulunan 12 vitamine ait özelliklerdir.

Preparatın asiditesi, sulandırıldıktan sonra pH'ı 5,9 olacak şekilde sodyum hidroksit ve hidroklorik asitle ayarlanmıştır.

CERNEVIT bileşimindeki vitaminler vücutta birçok metabolik süreç için az miktarlarda gerekli olan organik maddelerdir. Vücutta hiç sentezlenmezler veya yetersizve çok az miktarda sentezlenirler.

Vitaminler suda çözünen ve yağda çözünenler olarak sınıflandırılabilirler:



A, D, E, K vitaminleri yağda çözünen vitaminlerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

CERNEVIT'in farmakokinetik özellikleri, bileşimindeki 12 vitaminin özellikleriyle aynıdır.

Genel özellikler:

Emilim

Ürün intravenöz yoldan verildiği için uygulanabilir değildir.

Dağılım

A vitamini:

A vitamini plazmada spesifik bir α1-globuline (retinol-bağlayan protein) bağlı durumda dolaşır.

Normal şartlarda vücutta yaklaşık 2 yıla kadar vücut gereksinimlerini karşılamaya yetecek miktarlarda A vitamini depolanmıştır. A vitamini esas olarak retinil palmitat olarak, az miktarlarda ise retinol ve retinal olarak karaciğerde depolanır. Karaciğer dışında daha az miktarlarda olmak üzere böbrek, akciğer, adrenal, retina ve intraperitoneal yağ dokusunda retinil palmitat olarak dağılır.

Plasentadan kolayca geçemez; süte dağılır.

D vitamini (kolekalsiferol):





Benzer kimyasal yapıya sahip kimyasal maddeler olan ve topluca D vitamini olarak adlandırılan D vitaminlerinin metabolitleri arasında alfakalsidiol (1-hidroksi kolekalsiferol), kalsitriol (1,25-dihidroksikolekalsiferol), kolekalsiferol (vitamin D), dihidrotaşisterol (DHT) ve ergokalsiferol (vitamin D) yer alır. CERNEVIT, normalde insan derisinde ultraviyole ışını ile üretilen kolekalsiferol (D vitamini) içerir.

CERNEVIT bileşimindeki kolekalsiferol karaciğerde 25-hidroksikolekalsiferole metabolize olduktan sonra böbreklerdehidroksile edilerek, en aktif D vitamini formu olarak kabul edilen kalsitriole (1,25-dihidroksikolekalsiferol) dönüşür.



D vitamini metabolitleri plazmada spesifik plazma proteinlerle taşınır ve plazmadaki terapötik etkinliklerini yaklaşık 3-5 gün devam ettirirler.

Plasentadan geçer; süte dağılır.

E vitamini (alfa-tokoferol):

Hızla tüm dokulara dağılır ve yağ dokusunda depolanır. E vitamini plasentadan geçer; süte dağılır.

C vitamini (askorbik asit):

Vücudun sulu kompartımanlarına dağılır. Adrenal kortekste, lökositlerde, trombositlerde ve hipofiz bezinde yüksek konsantrasyonlarda bulunur.

B vitamini (tiamin):

Tiamin, en yüksek konsantrasyonları karaciğer, beyin, böbrekler ve kalp dokusunda olmak üzere tüm dokularda yaygın olarak dağılıma uğrar. Alınan miktarları günlük gereksinimden fazla olduğunda dokulardaki düzeyi normalin 2-3 katı fazla olur.



B vitamini (riboflavin):

Plazmada proteinlere bağlanma oranı %60'dır. Plazma proteinlerine riboflavin 5-fosfat

(flavin mononükleotid [FMN]) ve flavin adenin dinükleotid (FAD) olarak bağlanır. Riboflavin aralarında gastrointestinal mukoza hücreleri, eritrositler ve karaciğer dokusu olmak üzere birçok dokuda FMN ve FAD olarak yaygın bir şekilde dağılıma uğrar.

Riboflavin yalnızca retina dokusunda serbest olarak depolanır; karaciğer, dalak, böbrekler ve kalpte esas olarak FAD şeklinde kısıtlı bir depolanması vardır.

Riboflavin plasentadan geçer; süte dağılır.



B vitamini (piridoksin):

B vitamini piridoksin, piridoksal ve piridoksamin şeklinde birçok yiyecekte bulunan ve suda eriyebilen bir B kompleks vitaminidir. Gıdalarla alınan B vitamininin bu formları insan vücudunda tiriptofan gibi bazı amino asitlerin metabolizması ile karbonhidrat ve lipid metabolizmasının, hem molekülüyle bir inhibitör nörotransmitter olan GABA'nın sentezinde esansiyel ko-enzimler olan piridoksal fosfat ve piridoksamin fosfata dönüşür. CERNEVIT'in bileşiminde bulunan piridoksin hidroklorür plazmada proteinlere bağlanmaz. Esas olarak karaciğerde ve daha az olarak kas ve beyin dokusunda depolanır.

B vitamini (siyanokobalamin):



B vitamini kobalt içeren B grubundan bir vitamindir. Siyanokobalamin ve hidroksikobalamin B vitamininin sentetik formlarıdır.

B vitamini karaciğere, kemik iliğine ve diğer dokulara dağılır. B vitamini plasentadan geçer; süte dağılır.



B vitamini (folik asit):

Folatın serumda normal düzeyleri yaklaşık 5 ila 15 ng/mL; beyin-omurilik sıvısındaki normal düzeyleriyse yaklaşık 16 ila 21 ng/mL'dir.



B vitamini (pantotenik asit):

Tüm dokulara konsantrasyonu 2 ila 45 mcg/g olacak şekilde dağılır.

B vitamini (biotin):

Biotin plazmada serbest olarak ya da proteinlere bağlı olarak bulunur; esas olarak karaciğerde depolanır.

Nikotinamid:



Aynı zamanda niasin amid olarak da bilinen nikotinamid, B vitaminin (niasin) amididir. Nikotinamid B vitaminleri grubundan suda çözünen bir vitamindir. İnsan vücudunda niasin nikotinamide dönüşür ve bu nedenle vitamin işlevleri açısından her ikisi de aynı şekilde iş görür. Ancak nikotinamid niasinle aynı farmakolojik ve toksik etkilere sahip değildir ve erişkinlerde günlük 3 g'dan yüksek dozlarda karaciğere toksik etkileri olabilse de kolesterolü düşürmez veya yüz/boyunda kızarmaya (flushing) neden olmaz.

Biyotransformasyon

A vitamini:

Oral yoldan alınan retinol esterleri gastrointestinal lümende pankreas enzimlerince hidrolize edilir.

Retinol glukuronik asitle konjuge olur; β-glukuronid enterohepatik sirkülasyona girerek okside olur ve retinal ile retinoik aside dönüşür.

Retinoik asit dekarboksilasyona uğrar ve glukronik asitle ileri konjugasyona uğrar. Retinol re-esterifiye olarak esas olarak retinil palmitata dönüşür.



D vitamini (kolekalsiferol):

CERNEVIT bileşimindeki kolekalsiferol karaciğerde 25-hidroksikolekalsiferole metabolize olduktan sonra böbreklerdehidroksile edilerek, en aktif D vitamini formu olarak kabul edilen kalsitriole (1,25-dihidroksikolekalsiferol) dönüşür.

Kalsitriolün değişik derecelerde D vitamini etkinliğinde bulunan birçok metaboliti olduğu belirlenmiştir. Bu metabolitler şunlardır: 1α, 25-dihidroksi-24-okzo-kolekalsiferol; 1α, 23, 25-trihidroksi-24-okzo-kolekalsiferol; 1α, 24R, 25-trihidroksikolekalsiferol; 1α, 25R- dihidroksikolekalsiferol-26, 23S-lakton; 1α, 25S, 26-trihidroksikolekalsiferol; 1α, 25- dihidroksi-23-okzo-kolekalsiferol; 1α, 25R, 26-trihidroksi-23-okzo-kolekalsiferol ve 1α- hidroksi-23-karboksil-24, 25, 26, 27-tetranorkolekalsiferol.

E vitamini (alfa-tokoferol):

Esas olarak karaciğerde olmak üzere tokoferonik asidin glukoronidlerine ve bunun γ- laktonuna yoğun biçimde metabolize olur.

C vitamini (askorbik asit):

C vitamini, noradrenalin ve karnitinin biyosentezi, peptit hormonların amitlenmesi ve tirozin metabolizmasında rol oynayan mono-oksigenaz ya da di-oksigenaz etkinliği olan enzimlerle etkileşerek elektron alıp verir. Bu nedenle gerçek bir metabolizasyondan bahsedilemez. Metaboliti sayılabilecek olan dehidro-askorbat, oksalik asit, 2-O-metil askorbat ve 2-ketoaskorbitol de vücuttan idrarla atılır.



B vitamini (tiamin):

Tiamin, plazmada ATP alarak tiamin pirofosfat (ko-karboksilaz) koenzimine hızla metabolize olur.



B vitamini (riboflavin):

Gastrointestinal mukoza hücrelerinde, eritrositlerde ve karaciğerde fosforilasyona uğrayarak riboflavin 5-fosfata (flavin mononükleotid [FMN]) dönüşür; karaciğerde oluşan FMN ise yine karaciğerde flavin adenin dinükleotide (FAD) dönüşür.

B vitamini (piridoksin):

Piridoksin karaciğerde metabolize olarak 4-piridoksik asit metabolitine dönüşür.



B vitamini (folik asit):

Folik asit karaciğerde 7,8-dihidrofolik aside daha sonra da 5,6,7,8-tetrahidrofolik aside dönüşür.

Nikotinamid:

Hücrelerde niasin, nikotinamide çok benzer yollarla nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) ve nikotinamid adenin dinükleotid fosfata (NADP) dönüşür. NADve NADPbir dizi oksidasyon-redüksiyon enzim reaksiyonunda koenzim olarak rol oynar.

Eliminasyon

A vitamini:

Retinal, retinoik asit ve diğer suda eriyebilen metabolitler idrar ve feçesle atılır. Retinoik asit esas olarak safra eliminasyonuyla feçes ile atılır.

Değişikliğe uğramamış retinol genel olarak idrarla atılmamaktadır.



D vitamini (kolekalsiferol):

Kalsitriolün serumdaki eliminasyon yarılanma süresi 9-10 saattir.

D vitaminleri böbreklerden elimine edilerek idrarla ve safra yoluyla elimine edilerek feçesle atılırlar.

E vitamini (alfa-tokoferol):

E vitamini esas olarak safra yoluyla elimine edilerek feçesle atılır. İdrarla atılımı da vardır.

C vitamini (askorbik asit):

Askorbik asitin ortalama yarılanma süresinin 16 ila 20 gün kadar olduğuna inanılmaktadır. C vitamini suda çözünen bir vitamin olduğundan idrarla atılır. Askorbik asidin böbreklerden atılım için eşik plazma değerlerinin 0,8 ila 1,4 mg/dl arasında olduğu düşünülür. Bu düzeylerin üzerindeki vitamin C böbreklerden süzülerek atılır.



B vitamini (tiamin): Tiaminin fazlası idrarla atılır.



B vitamini (riboflavin):

B vitamininin oral ya da IM enjeksiyonu sonrası yarılanma süresi yaklaşık 66 ila 84 dakikadır. Uygulanan bir dozun %9 kadarı değişmeden atılır; kalanın nasıl elimine edildiği bilinmemektedir.

B vitamini (piridoksin):

Plazma yarılanma süresi 15 ila 20 gün kadardır.

Esas olarak idrarla 4-piridoksik asit metaboliti şeklinde atılır.

B vitamini (siyanokobalamin):

B vitaminin %50 ila %98'i idrarla atılır.



B vitamini (folik asit):

Folik asitin %90'a kadar olan büyük bölümü idrarla ve az miktarlarda feçesle elimine edilir.



B vitamini (pantotenik asit): Yaklaşık %70'i idrarla atılır.



B vitamini (biotin):

Biotin esas olarak idrarla değişmeden atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Bu konu ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

A vitamini:

Pnömoni ve kronik nefritli hastalarda, değişikliğe uğramamış retinol da idrarla atılabilir.



D vitamini (kolekalsiferol):

Nefritik sendromu olan ya da hemodiyaliz gören hastalarda serum D vitamini düzeyleri düşer ve dışardan alınan D vitaminlerinin plazmada en yüksek düzeylerine ulaşma zamanı uzar.



B vitamini (riboflavin):

Hemodiyalizle eliminasyonu, böbreklerden normal yolla atılımından daha yavaştır. Yenidoğan bebeklerde üriner eliminasyon daha yavaş olmasına rağmen, atılan toplam miktar infantlardakiyle aynıdır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler)

Uzun süreli parenteral beslenme sırasında CERNEVIT alan hastalarda A, D ve E vitaminlerinin plazma konsantrasyonları normal düzeylerine gelir ve bu şekilde normal sınırları içinde idame eder.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

CERNEVIT ile klinik öncesi güvenlilik çalışması yapılmamıştır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.