5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupressif ilaçlar ATC kodu: L04AA18

Etki mekanizması:

Proliferasyon sinyal inhibitörü olan everolimus, kemirgenlerdeki ve insan-dışı primatlardaki allotransplantasyon modellerinde allogreft reddini önler. İmmünosüpressif etkisini, T-hücresine spesifik interlökinler (IL-2 ve IL-15) tarafından yönlendirilen, antijen etkisiyle aktive edilen T hücrelerinin çoğalmasını ve dolayısıyla da klonlanmasını inhibe ederek gösterir. Everolimus, söz konusu T hücresi büyüme faktörlerinin kendi reseptörlerine bağlanmasıyla harekete geçen ve normal olarak hücre çoğalmasına neden olan bir hücre-içi sinyal yolunu inhibe etmektedir. Bu sinyalin everolimus tarafından bloke edilmesi, T hücresi proliferasyonunun, hücre siklusunun Gevresinde durmasıyla sonuçlanır.

Everolimus, moleküler düzeyde, sitoplazmadaki FKBP-12 proteiniyle kompleks oluşturur. Everolimusun varlığında p70 S6 kinaz adlı enzimin büyüme faktörlerinin uyarması sonucu fosforillenmesi inhibe olur. Söz konusu enzimin fosforillenmesi, m-TOR olarak da adlandırılan FRAP adındaki proteinin denetimi altında olduğundan bu bulgu; everolimus + FKBP-12 kompleksinin, FRAP adındaki proteine bağlanarak bunun fonksiyonunu engellediği izlenimini vermektedir. FRAP; hücre metabolizmasını büyümesini ve çoğalmasını yöneten, son derece önemli bir proteindir; FRAP fonksiyonunun engellenmesi, hücre siklusunun everolimus tarafından inhibisyonunu açıklar.

Böylece everolimus, siklosporinden farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Everolimus + siklosporin kombinasyonu, klinik öncesi allotransplantasyon modellerinde, her iki ilacın tek başına kullanılmasına kıyasla daha etkili olmuştur.

Everolimus, yalnızca T hücreleri üzerinde etkili değildir. Hematopoetik hücrelerle hematopoetik olmayan hücrelerin, örneğin damarlardaki düz kas hücrelerinin büyüme faktörleriyle uyarılan genel proliferasyonuna engel olur. Damarlardaki düz kas hücrelerinin büyüme faktörleri tarafından uyarılan ve endotel hücrelerinin hasar görmesiyle başlayan proliferasyonu, neointima oluşumuna yol açar ve kronik red patogenezinde anahtar rolünü oynar. Everolimus ile yürütülen klinik öncesi çalışmalarda sıçanlardaki aort allotransplantasyon modelinde neointima formasyonunun inhibisyonu görülmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Böbrek transplantasyonu

Günde 1,5 ve 3 miligramlık sabit dozlarda verilen CERTİCAN, mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporinin ve kortikosteroidlerin standart dozları ile kombinasyon halinde, iki de novo faz III böbrek transplantasyonu çalışmasında (B201 ve B251) araştırılmıştır. Günde iki kez 1 g mikofenolat mofetil (MMF) karşılaştırma ürünü olarak kullanılmıştır. Eş birincil sonlanım noktaları 6 ayda etkililik başarısızlığı (biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon, greft kaybı, ölüm ya da takip kaybı) ve 12 ayda greft kaybı, ölüm ya da takip kaybı olmuştur. CERTİCAN bu çalışmalarda genel anlamda MMF ile eşit etkililikte bulunmuştur. B201 çalışmasında 6 ayda biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı CERTİCAN 1,5 mg/gün, CERTİCAN 3 mg/gün ve MMF grupları için sırasıyla %21,6,

%18,2 ve %23,5 bulunmuştur. B251 çalışmasında insidanslar CERTİCAN 1,5 mg/gün,

CERTİCAN 3 mg/gün ve MMF grupları için sırasıyla %17,1, %20 ve %23,5 olmuştur.

Serum kreatinin düzeyinde yükselmenin eşlik ettiği azalmış allogreft fonksiyonu, MMF hastaları ile karşılaştırıldığında CERTİCAN'ı tam doz mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporin ile birlikte alan gönüllüler arasında daha sık gözlenmiştir. Bu etki, CERTİCAN'ın siklosporin nefrotoksisitesini artırdığını düşündürmektedir. İlaç konsantrasyon-farmakodinamik analizi, böbrek fonksiyonunun siklosporine azalmış maruziyetten etkilenmediğini, diğer yandan kanda çukur everolimus konsantrasyonları 3 ng/mL'nin üzerinde tutulduğu sürece etkililiğinin korunduğunu göstermiştir. Bu kavram sonradan, siklosporine azalmış maruziyet ile kombinasyon halinde CERTİCAN 1,5 mg ve 3 mg/gün (başlangıç doz uygulaması; sonraki dozlar ≥3 ng/mL hedef çukur konsantrasyonuna dayanmıştır) tedavisinin etkililiğinin ve güvenliliğinin değerlendirildiği iki ek Faz III çalışmada doğrulanmıştır (sırasıyla 237 ve 256 hastanın yer aldığı A2306 ve A2307). Her iki çalışmada da böbrek fonksiyonu, etkililik kaybı olmadan korunmuştur. Ancak bu çalışmalarda CERTİCAN'sız bir karşılaştırma kolu yer almamıştır. 833 de novo böbrek transplantasyonu alıcısının iki farkli CERTİCAN dozuyla kombine edilmiş azaltılmış doz siklosporin veya standart doz siklosporin + bir sodyum mikofenolat (MPA) rejimlerinden birine randomize edildiği ve 12 ay süreyle tedavi edildiği bir faz III, çok merkezli, randomize, açık etiketli, kontrollü bir çalışma (A2309) tamamlanmıştır. Tüm hastalar transplantasyon öncesinde ve transplantasyon sonrasında 4. günde basiliksimab ile indüksiyon tedavisi görmüştür.

İki CERTİCAN grubunda başlangıç dozajları günde iki kez verilen 1,5 mg/gün ve 3 mg olup bu dozajlar daha sonra sırasıyla 3-8 ng/mL ve 6-12 ng/mL olan hedef kan çukur everolimus konsantrasyonları korunacak biçimde modifiye edilmiştir. Sodyum mikofenolat dozajı 1,44 g/gün şeklinde olmuştur. Siklosporin dozajları, Tablo 5'de gösterilen hedef kan çukur konsantrasyon sürdürülecek biçimde uyarlanmıştır. Everolimus ve siklosporinin (Cve C2) kan konsantrasyonları için gerçekte ölçülen değerler Tablo 6'da gösterilmektedir.

Daha yüksek dozajdaki CERTİCAN rejimi, daha düşük dozajdaki rejim kadar etkili olsa da genel güvenlilik daha kötü olmuştur ve bu nedenle daha yüksek dozaj rejimi önerilmemektedir. CERTİCAN'ın daha düşük dozaj rejimi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2).

Tablo 5 Çalışma A2309: Hedef siklosporin kan çukur konsantrasyonu pencereleri

Hedef siklosporin C(ng/mL)	Ay 1	Ay 2-3	Ay 4-5	Ay 6-12
CERTİCAN grupları	100-200	75-150	50-100	25-50
MPA grubu	200-300	100-250	100-250	100-250

Tablo 6 Çalışma A2309: Siklosporin ve everolimusun ölçülen çukur kan konsantrasyonları

Çukur konsantrasyonl ar (ng/mL)	CERTİCAN grupları (düşük doz siklosporin)				MPA (standart siklosporin)
	CERTİCAN 1,5 mg		CERTİCAN 3 mg		Myfortic 1,44 g
Siklosporin	C	C2	C	C2	C	C2
Gün 7	195 ± 106	847 ± 412	192 ± 104	718 ± 319	239 ± 130	934 ± 438
Ay 1	173 ± 84	770 ± 364	177 ± 99	762 ± 378	250 ± 119	992 ± 482
Ay 3	122 ± 53	580 ± 322	123 ± 75	548 ± 272	182 ± 65	821 ± 273
Ay 6	88 ± 55	408 ± 226	80 ± 40	426 ± 225	163 ± 103	751 ± 269
Ay 9	55 ± 24	319 ± 172	51 ± 30	296 ± 183	149 ± 69	648 ± 265
Ay 12	55 ± 38	291 ± 155	49 ± 27	281 ± 198	137 ± 55	587± 241
Everolimus	(Hedef C3-8)		(Hedef C6-12)		-
Gün 7	4,5 ± 2,3		8,3 ± 4,8		-
Ay 1	5,3 ± 2,2		8,6 ± 3,9		-
Ay 3	6 ± 2,7		8,8 ± 3,6		-
Ay 6	5,3 ± 1,9		8 ± 3,1		-
Ay 9	5,3 ± 1,9		7,7 ± 2,6		-
Ay 12	5,3 ± 2,3		7,9 ± 3,5		-

Sayılar, ölçülen değerlerin ortalama ± SS'si olup C= çukur konsantrasyonu, C2 = dozdan

2 saat sonraki değeri göstermektedir.

Birincil etkililik sonlanım noktası, birleşik bir başarısızlık değişkeni olmuştur (biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon, greft kaybı, ölüm ve takip kaybı). Sonuç, Tablo 7'de gösterilmektedir.

Tablo 7 Çalışma A2309: 6 ve 12. aylarda birleşik ve ayrı etkililik sonlanım noktaları

(ITT popülasyonunda insidans)

	CERTİCAN 1,5 mg N=277 % (n)		CERTİCAN 3 mg N=279 % (n)		MPA 1,44 g N=277 % (n)
	6 ay	12 ay	6 ay	12 ay	6 ay	12 ay
Birleşik sonlanım noktası (1 kriteri)	19,1 (53)	25,3 (70)	16,8 (47)	21,5 (60)	18,8 (52)	24,2 (67)
Fark % (CERTİCAN - MPA) %95 GA	%0,4 (-6,2, 6,9)	%1,1 (-6,1, 8,3)	-%1,9 (-8,3, 4,4)	-%2,7 (-9,7, 4,3)	- -	- -
Ayrı sonlanım noktaları (2 kriterleri)

Tedavi edilen BKAR	10,8 (30)	16,2 (45)	10(28)	13,3 (37)	13,7 (38)	17 (47)
Greft kaybı	4 (11)	4,3 (12)	3,9 (11)	4,7 (13)	2,9 (8)	3,2 (9)
Ölüm	2,2 (6)	2,5 (7)	1,8 (5)	3,2 (9)	1,1 (3)	2,2 (6)
Takip kaybı	3,6 (10)	4,3 (12)	2,5 (7)	2,5 (7)	1,8 (5)	3,2 (9)
Kombine sonlanım noktaları (2 kriterleri)
Greft kaybı / Ölüm	5,8 (16)	6,5 (18)	5,7 (16)	7,5 (21)	4 (11)	5,4 (15)
Greft kaybı / Ölüm / Takip kaybı	9,4 (26)	10,8 (30)	8,2 (23)	10 (28)	5,8 (16)	8,7 (24)

1 = birincil, 2 = ikincil, GA = güven aralığı, eşit etkililik marjı %10 olmuştur.

Birleşik sonlanım noktası: tedavi edilmiş ve biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon

(BKAR), greft kaybı, ölüm veya takip kaybı (FU)

Böbrek fonksiyonunda, MDRD formülü ile hesaplanan glomerüler filtrasyon oranı (GFR) ile gösterilen değişiklikler Tablo 8'de gösterilmektedir.

Proteinüri, planlanan vizitlerde idrar proteini/kreatininin spot analizi ile değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 9). Başta 8 ng/mL üzeri Cdeğerlerinde olmak üzere proteinüri düzeylerini everolimus çukur konsantrasyonlarına ilişkilendiren bir konsantrasyon etkisi gösterilmiştir.

MPA grubuna kıyasla önerilen (daha düşük dozaj) CERTİCAN rejimi ile daha sık bildirilen advers olaylar Bölüm 4.8'de gösterilmektedir. CERTİCAN ile tedavi edilen hastalarda daha düşük sıklıkta viral enfeksiyonlar bildirilmiş olup bu durum temelde CMV enfeksiyonu (%0,7 karşısında %5,95) ve BK virüsü enfeksiyonu (%1,5 karşısında %4,8) için daha düşük olan bildirim oranlarından kaynaklanmıştır.

Tablo 8 Çalışma A2309: 12 ayda böbrek fonksiyonu (MDRD ile hesaplanan GFR)

(ITT popülasyonu)

	CERTİCAN 1,5 mg N=277	CERTİCAN 3 mg N=279	MPA 1,44 g N=277
12 aylık ortalama GFR (mL/dk/1,73 m2)	54,6	51,3	52,2
	2,37	-0,89	-
Ortalamadaki fark (everolimus - MPA) %95 GA	(-1,7, 6,4)	(-5, 3,2)	-

12 aylık GFR için eksik değer imputasyonu: greft kaybı = 0; ölüm veya böbrek fonksiyonu

için takip kaybı = LOCF1 (ileri taşınan en son gözlem yaklaşımı 1: Tedavi Sonu (12. aya

kadar)).

MDRD: Böbrek hastalığında diyet modifikasyonu

Tablo 9 Çalışma A2309: İdrar proteini: kreatinin oranı

		Proteinüri kategorisi (mg/mmol)
	Tedavi	normal%(n) (<3,39)	hafif%(n) (3,39- <33,9)	sub- nefrotik% (n) (33,9-<339)	nefrotik%(n) (>339)
Ay 12 (TED)	CERTİCAN 1,5 mg	0,4 (1)	64,2 (174)	32,5 (88)	3 (8)
	CERTİCAN 3 mg	0,7 (2)	59,2 (164)	33,9 (94)	5,8 (16)
	MPA 1.44 g	1,8 (5)	73,1 (198)	20,7 (56)	4,1 (11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

TED: Tedavi sonlanım noktası (12. aydaki değer veya ileri taşınan son gözlem)

Kalp transplantasyonu

Faz III kalp çalışmasında (B253), mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporinin ve kortikosteroidlerin standart dozları ile kombinasyon halindeki gerek CERTİCAN 1,5 mg/gün gerekse CERTİCAN 3 mg/gün, azatioprin (AZA) 1-3 mg/kg/gün ile karşılaştırmalı olarak incelenmiştir. Birincil sonlanım noktası, ≥ISHLT derece 3A akut rejeksiyon, hemodinamik sorunların eşlik ettiği akut rejeksiyon, greft kaybı, hasta ölümü veya takip kaybı insidansından oluşan (6, 12 ve 24 aylarda) bir bileşik sonlanım noktası olmuştur. 6, 12 ve 24. aylarda CERTİCAN her iki dozda AZA'dan daha üstün bulunmuştur. 6. ayda ≥ISHLT derece 3A biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı 1,5 mg/gün grubu için %27,8, 3 mg/gün grubu için %19 ve AZA grubu için %41,6

olmuştur (kontrol karşısında 1,5 mg için p = 0,003, kontrol karşısında 3 mg için <0,001 3

mg).

Çalışma popülasyonunun bir alt kümesinden elde edilen koroner arter intravasküler ultrason verilerine dayanılarak, her iki CERTİCAN dozu da, uzun vadede greft kaybının önemli bir risk faktörü olan allogreft vaskülopatinin (otomatik bir geri çekilme sekansının en az bir eşli diliminde, maksimum intimal kalınlıkta başlangıca göre ≥ 0,5 mm artış şeklinde tanımlı) önlenmesinde AZA'dan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha etkili olmuştur.

AZA hastaları ile karşılaştırıldığında tam doz mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporinin ile kombinasyon halinde CERTİCAN kullanan gönüllüler arasında serum kreatinin yükselmesi daha sık gözlenmiştir. Bu sonuçlar CERTİCAN'ın, siklosporinin indüklediği nefrotoksisiteyi artırdığına işaret etmiştir.

Çalışma A2411, de novo kalp transplantasyonu hastalarında siklosporinin mikroemülsiyonu ve kortikosteroidlerin azaltılmış dozları ile kombinasyon halinde CERTİCAN'ı mikofenolik mofetil (MMF) ve siklosporinin mikroemülsiyonu ve

kortikosteroidlerin standart dozları ile karşılaştıran randomize, 12 aylık, açık etiketli bir çalışmadır. CERTİCAN 1,5 mg/gün dozunda başlatılmış ve bu doz, 3-8 ng/mL hedef kan everolimus çukur konsantrasyonları sürdürülecek biçimde ayarlanmıştır. MMF dozajı günde iki kez 1500 mg'da başlatılmıştır. Siklosporin mikroemülsiyonu dozları aşağıdaki hedef çukur konsantrasyonlarına ayarlanmıştır (ng/mL):

Tablo 10 Aya göre hedef siklosporin çukur konsantrasyonları

Hedef siklosporin C	Ay 1	Ay 2	Ay 3-4	Ay 5-6	Ay 7-12
CERTİCAN grubu	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100
MMF grubu	200-350	200-350	200-300	150-250	100-250

Gerçekte ölçülen kan konsantrasyonları Tablo 11'de gösterilmektedir.

Tablo 11 Çalışma A2411: CsA kan konsantrasyonları için özet istatistik* (ortalama

± SS)

	CERTİCAN grubu (N=91)	MMF grubu (N=83)
Vizit	C	C
Gün 4	154 ± 71 n=79	155 ± 96 n=74
Ay 1	245 ± 99 n=76	308 ± 96 n=71
Ay 3	199 ± 96 n=70	256 ± 73 n=70
Ay 6	157 ± 61 n=73	219 ± 83 n=67
Ay 9	133 ± 67 n=72	187 ± 58 n=64
Ay 12	110 ± 50 n=68	180 ± 55 n=64

*: tam kan çukur konsantrasyonları (C)

Böbrek fonksiyonundaki değişiklikler Tablo 12'de gösterilmektedir. Etkililik sonucu Tablo 13'te gösterilmektedir.

Tablo 12 Çalışma A2411: Çalışma sırasında kreatinin klirensinde değişiklikler (eşli değerleri olan hastalar)

		Tahmini kreatinin klirensi (Cockcroft-Gault)* mL/mn
		Başlangıç Ortalama (±SS)	Zaman noktasında değer Ortalama (±SS)	Gruplar arasındaki fark Ortalama (%95 GA)
Ay 1	CERTİCAN (n=87)	73,8 (± 27,8)	68,5 (± 31,5)	-7,3 (-18,1, 3,4)
	MMF (n=78)	77,4 (± 32,6)	79,4 (± 36)

Ay 6	CERTİCAN (n=83)	74,4 (± 28,2)	65,4 (± 24,7)	-5 (-13,6, 2,9)
	MMF (n=72)	76 (± 31,8)	72,4 (± 26,4)
Ay 12	CERTİCAN (n=71)	74,8 (± 28,3)	68,7 (± 27,7)	-1,8 (-11,2, 7,5)
	MMF (n=71)	76,2 (± 32,1)	71,9 (± 30)

hem başlangıç hem de vizit değerleri olan hastaları içerir

Tablo 13 Çalışma A2411: Etkililik olayı oranları (ITT popülasyonunda insidans)

Etkililik sonlanım noktası	CERTİCAN n=92	MMF n=84	Olay oranlarındaki fark ortalama (%95 GA)
6 ayda
Biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon ≥ ISHLT derece 3A	18 (%19,6)	23 (%27,4)	-7,8 (-20,3, 4,7)
Birleşik etkililik başarısızlığı *	26 (%28,3)	31 (%36,9)	-8,6 (-22,5, 5,2)
12 ayda
Biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon ≥ ISHLT derece 3A	21 (%22,8)	25 (%29,8)	-6,9 (-19,9, 6,1)
Birleşik etkililik başarısızlığı*	30 (%32,6)	35 (%41,7)	-9,1 (-23,3, 5,2)
Ölüm veya greft kaybı/ transplantasyon tekrarı	10 (%10,9)	10 (%11,9)	-

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Everolimus, selektif immunosupressif bir ajandır ve allojenik böbrek veya kalp nakledilen ve düşük-orta dereceli immünolojik riski bulunan erişkin hastalarda organ reddine karşı korunma amacıyla kullanılır. Everolimus ayrıca hepatik transplant alan yetişkin hastalarda organ reddi profilaksisinde de endikedir.

Everolimus, beyazdan soluk sarıya kadar renkli bir tozdur. Suda ve sulu tampon çözeltilerinde çözünürlüğü azdır. BHT (bütilhidroksi toluen) ile stabilize edilmiş everolimus etanol ve metanol gibi polar solvanlarda çözünür.

Emilim:

Oral kullanımdan sonra, kandaki pik everolimus konsantrasyonları, dozdan 1-2 saat sonra

ortaya çıkar. Transplantasyon vakalarında everolimusun kan konsantrasyonları, 0,25-15

miligramlık doz sınırları içerisinde kalmak koşuluyla, dozla orantılıdır. EAA oranı temel alındığında çözünebilir tabletin tablete kıyasla biyoyararlanım oranı 0,9'dur (%90 güven aralığı 0,76-1,07).

Besinlerin etkisi:

Yüksek miktarda yağ içeren bir yemekle birlikte alındığında, everolimusun Cve EAA değerleri sırasıyla %60 ve %16 azalır. Değişkenliğin azaltılabilmesi için CERTİCAN ya daima aç ya da daima tok karnına alınmalıdır.

Dağılım:

Everolimusun kan/plazma oranı, 5-5000 ng/ mL arasında konsantrasyona bağımlı olarak şekillenir ve %17 ile %73 arasında değişir. Sağlıklı gönüllülerde ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandaki everolimusun yaklaşık %74'ü plazma proteinlerine bağlanır. Böbrek transplantasyonu sonrası idame tedavisi gören hastalarda terminal faza eşlik eden dağılım hacmi (Vz/F). 342 ± 107 litredir.

Biyotransformasyon:

Everolimus bir CYP3A4 ve P-glikoprotein substratıdır. Oral uygulamayı takiben insan kanında dolaşan başlıca bileşendir. İnsan kanında everolimus için üç monohidroksile metabolit, halkası hidroliz ile açılmış iki ürün ve bir everolimus fosfatidilkolin konjugatı dahil altı ana metabolit tespit edilmiştir. Bu metabolitler aynı zamanda toksisite çalışmalarında kullanılan hayvan türlerinde de tanımlanmış olup, everolimusun kendisinden yaklaşık 100 kat daha az aktivite göstermiştir. Bu nedenle everolimusun genel farmakolojik aktivitesinin çoğunluğuna ana maddenin katkıda bulunduğu kabul edilmektedir.

Eliminasyon:

Radyoaktif olarak işaretlenmiş tek doz everolimus, siklosporin kullanmakta olan transplantasyon vakalarına verildiğinde, radyoaktivitenin büyük bölümü (%80'i) dışkıda, yalnızca küçük bir bölümü (%5) idrarda görülmüştür. Ana ilaç, ne dışkıda ne de idrarda bulunmuştur.

Kararlı durum farmakokinetikleri:

Mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporinle eşzamanlı olarak everolimus alan böbrek ve kalp transplantasyonu vakalarındaki farmakokinetik parametreler birbirine yakın bulunmuştur. Kararlı plazma düzeylerine, ilk dozdan sonra maruz kalmaya kıyasla kan konsantrasyonlarında 2-3 kat bir birikimle dördüncü gün ulaşılır. T, dozdan 1-2 saattirsonra ortaya çıkar. Günde 2 defa 0,75 mg veya 1,5 mg everolimus alındığı zaman, ortalama Cdeğerleri sırasıyla 11,1 ± 4,6 ve 20,3 ± 8 ng/ mL; ortalama EAA değerleri ise yine sırasıyla 75 ± 31 ve 131± 59 ng·saat/ mL olarak hesaplanmıştır. Doz-öncesi çukur kan konsantrasyonları(C) ortalaması, günde 2 defa 0,75 mg ve 1,5 mg everolimus alındığında, sırasıyla 4,1 ± 2,1 ve 7,1 ± 4,6 nanogram/mililitredir. Everolimus'a maruziyet, transplantasyonu izleyen ilk yıl içerisinde değişmeden kalır. Cdeğeriyle EAA arasında anlamlı korelasyon vardır ve korelasyon katsayısı 0,86-0,94 arasında değişir. Bir popülasyon farmakokinetiği analizinin sonuçlarına göre oral klerens(CL/F) saatte 8,8 litre (hastadan hastaya değişiklik oranı %27), merkezi dağılım hacmi(Vc/F) 110 litredir (hastadan hastaya değişiklik oranı %36). Kan konsantrasyonlarındaki rezidüel variabilite %31; eliminasyon yarılanma ömrü 28 ± 7 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Transplantasyon sonrası böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerens aralığı 11-107 mL/dakika), everolimus farmakokinetiğini etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülerde everolimusun EAA'sı ile karşılaştırıldığında, hafif karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf A) olan 7 hastada ortalama EAA 1,6 kat daha yüksektir; orta düzeyde karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf B) olan, bağımsız olarak incelenmiş 8 hastadan oluşan iki grupta ortalama EAA 2,1 ve 3,3 kat daha yüksek olmuştur; şiddetli karaciğer bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıf C) 6 hastada ise ortalama EAA 3,6 kat daha yüksek olmuştur. Hafif, orta şiddette ve şiddetli hepatik bozuklukta ortalama yarılanma ömürleri 52, 59 ve 78 saattir. Uzamış yarılanma ömürleri kararlı durum everolimus kan konsantrasyonlarına erişmek için geçen süreyi geciktirir.

Pediyatrik popülasyon:

On dört pediatrik de novo renal transplant hastası (2 ila 16 yaşında) mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporin ile günde iki kez 0,8 mg/m2 başlangıç dozunda (maksimum 1,5 mg) CERTİCAN süspanse olabilen tabletler kullanmıştır. Dozları, sonrasında, ≥3 ng/mL'lik doz öncesi everolimus çukur konsantrasyonlarını korumak üzere terapötik ilaç takibi temelinde bireyselleştirilmiştir. Kararlı durumda everolimus çukur düzeyi 6,2 ± 2,4 ng/mL, Cdeğeri 18,2 ±5,5 ng/mL ve EAA değeri 118 ±28 ng.s/mL olup, bunlar benzer doz öncesi çukur konsantrasyonların hedeflendiği CERTİCAN kullanan yetişkinler ile benzerdir. Pediyatrik hastalarda kararlı durum oral klerens (CL/F) değeri 7,1 ±1,7 l/s/m ve eliminasyon yarılanma ömrü 30 ±11 saattir.

Geriyatrik popülasyon:

Oral everolimus klerensinde limitli bir azalma erişkinlerde her yıl %0,33 olarak hesaplanmıştır (incelenen yaş dilimi 16-70). Doz ayarlanmasına ihtiyaç olmadığı düşünülmektedir.

Irk:

Bir popülasyon farmakokinetiği analizine göre siyah hastalardaki oral klerens (CL/F), ortalama %20 daha yüksektir(bkz. Bölüm 4.2).

Doz-öncesi plazma konsantrasyonuyla terapötik cevap arasındaki ilişki:

Böbrek veya kalp transplantasyonunu izleyen ilk 6 aydaki ortalama everolimus çukur konsantrasyonları ve biyopsiyle kanıtlanan akut red ve trombositopeni insidansları arasında ilişki bulunmuştur (bkz Tablo 20).

Karaciğer transplantasyonu olan hastalarda everolimus çukur konsantrasyonları ve biyopsi ile kanıtlanan akut red insidansı daha az tanımlanmıştır. Yüksek everolimus maruziyeti ve trombositopeni gibi advers olaylar arasında bir korelasyon gözlenmemiştir.

Tablo 20 Nakil hastalarında everolimus için maruziyet-yanıt ilişkileri

Böbrek nakli:
Çukur konsantrasyonu (ng/ mL)	≤ 3,4	3,5 – 4,5	4,6 – 5,7	5,8 – 7,7	7,8 – 15

Red görülmeyen	%68	%81	%86	%81	%91
Trombositopeni (<100 x 10/l)	%10	%9	%7	%14	%17
Kalp nakli
Çukur konsantrasyonu (ng/ mL)	≤ 3,5	3,6 – 5,3	5,4 – 7,3	7,4 - 0,2	10,3 – 21,8
Red görülmeyen	%65	%69	%80	%85	%85
Trombositopeni (<75 x 10/l)	%5	%5	%6	%8	%9
Karaciğer transplantasyonu
Çukur konsantrasyonu (ng/mL)	≤ 3		3-8		≥ 8
Tedavi edilmiş BKAR görülmeyen	%88		%98		%92
Trombositopeni (≤ 75 x 10/l)	%35		%13		%18

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Everolimusun preklinik emniyet profili sıçanlarda, farelerde, mini-domuzlarda, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Çeşitli türlerde dişi ve erkek üreme sistemleri (testis tübüler dejenerasyonu, epididimlerde sperm içeriğinin azalması ve rahim atrofisi) ve sadece sıçanlarda, akciğerler (alveolar makrofaj sayısının artışı) ve gözler (lentiküler anterior sütür hattı opasiteleri) major hedef organlardır. Sıçan böbreğinde minör değişiklikler (tübüler epitelde yaş ile ilişkili lipofusin artışı) ve farelerde, (arka planda kalan lezyonların artışı) görülmüştür. Maymunlarda veya mini-domuzlarda, böbrek toksisitesi belirtisine rastlanmamıştır.

Kendiliğinden gelişen arka plandaki hastalıkların (sıçanlarda kronik miyokardit, maymunların plazmasında ve kalbinde Coxsackie virüs enfeksiyonu, mini-domuzların gastrointestinal kanalında coccidial enfestasyon, farelerde ve maymunlarda deri lezyonları), everolimus tedavisiyle alevlendiği gözlenmiştir. Bu bulgular genellikle, sıçanlardaki yüksek doku dağılımına bağlı olarak terapötik maruziyetin altında gözlenen istisnai bulgularla birlikte, terapötik maruziyet aralığında veya bunun üzerindeki sistemik maruziyet konsantrasyonlarında gözlenmiştir.

Everolimusla birlikte kullanılan siklosporin, everolimusun daha yüksek sistemik EAA maruziyetine ve artan toksisiteye sebep olmuştur. Sıçanlarda, herhangi bir yeni hedef-organ bulunmamıştır. Maymunların çeşitli organlarında kanama ve arterit gelişmiştir.

Sıçanlarda yapılan bir erkek fertilite çalışmasında, 0,5 mg/kg ve üzerinde testis morfolojisi etkilenmiş ve terapötik maruziyet aralığında olan 5 mg/kg dozunda sperm motilitesini, sperm sayısını ve plazma testosteron düzeylerini azaltarak erkek fertilitesinde azalmaya yol açmıştır. Bu etkinin reversibl olduğu yolunda kanıtlar bulunmuştur. Everolimus, dişi fertilitesini etkilememiş, ancak plasentadan geçerek konseptüs için toksik etki göstermiştir. Sıçanlarda everolimus, terapötik maruziyetin altındaki sistemik maruziyette embriyo/fototoksisiteye neden olmuştur ve bu etki mortalite ve düşük fetal ağırlık olarak kendini göstermiştir. 0,3-0,9 mg/kg arasındaki dozlarda iskelet varyasyonlarının ve

malformasyonların (örneğin damak yarığı) insidansı artmıştır. Tavşanlarda, geç resorpsiyonlardaki artış ile embriyotoksisite belirgin olmuştur.

İlgili genotoksisite sonlanım noktalarını kapsayan genotoksisite çalışmaları, klastojenik veya mutajenik aktivite yönünde bir kanıt göstermemiştir. Everolimusun 2 yıla kadar uygulanması, farelerde ve sıçanlarda, tahmini klinik maruziyetin sırasıyla 8.6 ve 0.3 katına karşılık gelen yüksek dozlara kadar onkojenik potansiyel göstermemiştir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.