4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Böbrek ve kalp transplantasyonu

CERTİCAN, allojeneik böbrek veya kalp nakledilen ve düşük-orta dereceli immünolojik

riski bulunan erişkin hastalarda organ reddine karşı korunma amacıyla kullanılır.

Kalp transplantasyonunda CERTİCAN, mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporin ve

kortikosteroidlerle birlikte kullanılmalıdır.

Böbrek transplantasyonunda, CERTİCAN bir kalsinörin inhibitörü ve/veya

kortikosteroidle aynı anda kullanılabilir. Karaciğer transplantasyonu

CERTİCAN, karaciğer nakli olan hastalarda organ reddinin profilaksisi için endikedir. Karaciğer naklinde CERTİCAN, takrolimus ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

CERTİCAN tedavisi yalnızca, organ nakli sonrası immünosüpressif tedavi konusunda deneyim sahibi ve everolimus tam kan konsantrasyonlarının izlenme olanağına erişimi olan doktorlar tarafından başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Yetişkin hastalar:

Böbrek transplantasyonu:

Böbrek nakledilen genel hasta popülasyonundaki başlangıç dozunun, bir kalsinörin inhibitörü ile kombinasyon halinde transplantasyondan hemen sonra verilmek üzere günde 2 defa 0,75 mg olması önerilmektedir.

Kalp transplantasyonu:

Kalp nakledilen genel hasta popülasyonundaki başlangıç dozunun, siklosporin ile kombinasyon halinde transplantasyondan hemen sonra verilmek üzere günde 2 defa 0,75 mg olması önerilmektedir.

Karaciğer transplantasyonu:

Karaciğer transplantasyonu popülasyonu için ilk doz nakilden yaklaşık 4 hafta sonra takrolimus ile kombinasyon halinde uygulanmak üzere, günde iki kez 1 mg'lık doz önerilmektedir.

CERTİCAN tedavisi sırasında kullanılan dozun; elde edilen kan konsantrasyonlarına, tolerabiliteye, bireysel cevaba, birlikte kullanılan diğer ilaçlarda yapılan değişikliklere ve klinik duruma göre ayarlanmasına ihtiyaç duyulabilir. Doz ayarlamaları, 4-5 günlük aralarla yapılmalıdır (bkz. Terapötik ilaç düzeylerinin izlenmesi).

Böbrek transplantasyonunda doz önerileri:

Siklosporin :

CERTİCAN, tam doz siklosporinle birlikte uzun süre kullanılmamalıdır. Böbrek nakledildikten sonra CERTİCAN ile tedavi edilen hastalarda siklosporine maruz kalışın azalması, böbrek fonksiyonlarını düzeltir. Çalışma A2309'dan elde edilen deneyime dayalı olarak, siklosporine maruz kalımın azaltılmasına, aşağıdaki önerilen tam kan çukur konsantrasyon aralıkları ile birlikte transplantasyondan hemen sonra başlanmalıdır:

Tablo 1 Böbrek transplantasyonu: önerilen hedef siklosporin kan çukur- konsantrasyon aralıkları

Hedef siklosporin C(ng/mL)	1. Ay	2-3. Aylar	4-5. Aylar	6-12. Aylar
CERTİCAN grubu	100-200	75-150	50-100	25-50

(Ölçülen Cve C2 konsantrasyonları bölüm 5.1 de gösterilmektedir)

Siklosporin dozunun azaltılmasına girişmeden önce, kararlı durum tam kan everolimus çukur konsantrasyonlarının (C) mililitrede en az 3 nanogram olduğundan emin olmak gerekir.

İdame döneminde CERTİCAN'ın 50 ng/mL'nin altındaki Csiklosporin çukur konsantrasyonları veya 350 ng/mL'nin altındaki Csiklosporin konsantrasyonlarındaki veriler sınırlıdır. Eğer hasta siklosporine maruz kalımının azaltılmasını tolere edemiyorsa, CERTİCAN kullanımına devam edilip edilmemesini yeniden düşünmek gerekir.

Kalp transplantasyonunda siklosporin doz önerileri:

Kalp transplantasyonundan sonra idame dönemi içerisinde bulunan hastalardaki siklosporin dozu; böbreklerin daha iyi fonksiyon görmesini sağlamak amacıyla, tolere edilebildiği kadar azaltılmalıdır. Eğer böbrek fonksiyonundaki bozukluk ilerleyici tabiattaysa ya da hesaplanan kreatinin klerensi <60 mL /dakika ise, tedavi rejiminde de ayarlamaya gidilmelidir. Kalp nakledilen hastalar için, CERTİCAN'ın önerilen hedef Cçukur konsantrasyonları azaltılmış siklosporin ile birlikte verildiği zaman ve çalışma 2310 ile doğrulanan, 2411 numaralı çalışmada elde edilen deneyimin rehberliğinde siklosporin dozu şu şekilde olmalıdır:

Tablo 2 Kalp transplantasyonu: önerilen hedef siklosporin kan çukur- konsantrasyon aralıkları

Hedef siklosporin C(ng/mL)	1. Ay	2. Ay	3-4. Aylar	5-6. Aylar	7-12. Aylar
CERTİCAN grubu	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100

(Ölçülen düzeyler Farmakodinamik özellikler bölümünde gösterilmiştir).

Kalp naklinden 12 ay sonra, siklosporin çukur konsantrasyonunun 50-100 ng/ mL olduğunda kullanılacak CERTİCAN dozu hakkındaki veri sınırlıdır. Eğer hasta siklosporin dozunun azaltılmasını tolere edemiyorsa, devam eden CERTİCAN kullanımı tekrar düşünülmelidir.

Siklosporin dozunun azaltılmasından önce, kararlı-durum everolimus tam kan çukur

konsantrasyonlarının mililitrede en az 3 nanogram olduğundan emin olmak gerekir. Karaciğer transplantasyonunda takrolimus dozu için öneri:

Karaciğer nakli olan hastalarda, takrolimus ile ilişkili renal toksisitenin en aza indirgenmesi için takrolimus maruziyeti azaltılmalıdır. Kandaki takrolimus çukur konsantrasyonları (C) için 3-5 ng/mL'nin hedeflenmesi temelinde, CERTİCAN ile kombinasyon halinde doz uygulamasına başlandıktan sonra yaklaşık 3 haftadan itibaren takrolimus dozu azaltılmalıdır. Kontrollü klinik çalışmada takrolimusun tamamen kesilmesinin akut rejeksiyon riskinde artışla ilişkili olduğu tespit edilmiştir.

CERTİCAN, kontrollü klinik çalışmalarda tam doz takrolimus ile değerlendirilmemiştir.

Uygulama şekli:

CERTİCAN yalnızca oral kullanım içindir.

Günlük CERTİCAN dozu, 2 defada ve her zaman için aç ya da tok karnına (bkz. Farmakokinetik özellikler), mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporinle veya takrolimusla aynı zamanda, ağızdan verilmelidir (bkz. Terapötik ilaç düzeylerinin izlenmesi).

CERTİCAN tablet, bir bardak suyla bütün olarak yutulmalı ve kullanım öncesinde ezilmemiş, parçalanmamış olmalıdır. Tablet yutamayan hastalarda kullanılmak üzere CERTİCAN suda çözünür tablet formülü de vardır (bkz. CERTİCAN suda çözünür tablet Kısa Ürün Bilgisi).

Terapötik ilaç düzeylerinin izlenmesi:

Siklosporin veya takrolimusun düşük konsantrasyonları hedeflenirken yeterli performans

özelliklerine sahip ilaç tayinlerinin kullanılması önerilir.

Certican, terapötik yanıtı korumak için dozajda ayarlamalar gerektirebilecek dar bir

terapötik endekse sahiptir.

Tam kandaki everolimus terapötik ilaç düzeylerinin rutin olarak izlenmesi önerilir. Maruz kalma-etkililik ve maruz kalma-güvenlilik analizlerine göre everolimus tam kan çukur konsantrasyonları mililitrede en az 3 nanogram olan hastaların, çukur konsantrasyonları mililitrede 3 nanogramın altında olan hastalara kıyasla, böbrek, kalp ve karaciğer naklinde daha düşük bir biyopsiyle kanıtlanan akut red olayı insidansına sahip olduğu görülmüştür. Terapötik sınırların önerilen üst düzeyi, mililitrede 8 nanogramdır; mililitrede 12

nanogramın üzerindeki düzeyler incelenmemiştir. Everolimus için önerilen bu aralıklar,

kromatografik yöntemlere dayanmaktadır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki everolimus kan düzeylerinin izlenmesi; everolimusla birlikte güçlü CYP3A4 inhibitör ve indükleyicileri kullanıldığında, formülasyon değiştirildiğinde ve/veya siklosporin dozu önemli ölçüde azaltıldığında özellikle önemlidir (bkz. Bölüm 4.5).

Çözünebilir tablet kullanılmasını izleyen everolimus konsantrasyonları, hafifçe daha

düşük olabilir.

CERTİCAN doz ayarlamaları ideal olarak bir önceki doz değişikliğinden en az 4-5 gün sonra elde edilen çukur konsantrasyonlarına göre yapılmalıdır. Siklosporin ve everolimus arasında bir etkileşim olduğundan siklosporin maruziyeti belirgin ölçüde azalırsa (yani

<50 ng/ mL çukur konsantrasyon) everolimus konsantrasyonları azalabilir.

Hepatik bozukluğu olan hastalar tercihen maruziyet aralığının 3-8 ng/ mL'lik üst kısmında çukur konsantrasyonlara sahip olmalıdır.

Tedaviye başladıktan veya dozda bir ayarlama yapıldıktan sonra, hepatik bozukluğu olan hastalarda uzamış yarılanma ömrü kararlı duruma erişmek için geçen süreyi geciktirdiğinden 2 ardışık çukur konsantrasyon stabil everolimus konsantrasyonlarını gösterene kadar her 4 ila 5 günde takip yapılmalıdır (bkz., bölüm 4.4 ve 5.2). Doz ayarlamalarında stabil everolimus çukur konsantrasyonları temel almalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Herhangi bir doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastaların everolimus tam kan çukur konsantrasyonları, yakından izlenmelidir. Hafif şiddette (Child-Pugh Sınıf A) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, everolimus dozu normalin yaklaşık üçte ikisine düşürülmelidir: Orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh B) hastalar için doz normal dozun yaklaşık yarısına, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalar için doz normal dozun üçte birine düşürülmelidir. Daha ileri doz titrasyonu, terapötik ilaç izleme sonuçlarına göre yapılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). En yakın tablet yitiliğine yuvarlanan azaltılmış dozlar aşağıda verilmiştir:

Tablo 3 Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz düşürülmesi

	Normal hepatik fonksiyon	Hafif şiddette hepatik yetmezlik (Child-Pugh A)	Orta şiddetli hepatik yetmezlik (Child-Pugh B)	Şiddetli hepatik yetmezlik (Child-Pugh C)
Böbrek ve kalp transplantasyonu	0,75 mg b.i.d.	0,5 mg b.i.d.	0,5 mg b.i.d.	0,25 mg b.i.d.
Karaciğer transplantasyonu	1 mg b.i.d.	0,75 mg b.i.d.	0,5 mg b.i.d.	0,5 mg b.i.d.

Pediyatrik popülasyon: Çocuklarda ve ergenlerde, Certican'ın renal transplantasyonda kullanılmasını önermek için veri yetersizdir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2) ve pozoloji

konusunda bir öneride bulunulamamaktadır. Pediatrik hepatik transplant hastalarında Certican kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon: 65 yaşın üzerindeki hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. Verilerin sınırlı olmasına rağmen everolimusun ≥65-70 yaşında olan hastalardaki farmakokinetiğinde, daha genç hastalara kıyasla herhangi bir görünür fark bulunmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Siyah ırka mensup hastalar:

Biyopsi ile ispatlanmış akut red olaylarının insidansı böbrek transplantasyonu hastası siyah ırka mensup hastalarda siyah ırka mensup olmayan hastalardan anlamlı biçimde daha yüksektir.

Kısıtlı bilgiler siyah ırka mensup hastaların, siyah ırka mensup olmayan hastalarda önerilen erişkin dozunda ulaşılan benzer etkinliğe ulaşabilmek için daha yüksek CERTİCAN dozuna gereksinim duyabileceklerini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2). Halen, siyah ırka mensup hastalarda everolimusun kullanımı için spesifik tavsiyelerde bulunmak için etkililik ve güvenlilik verileri çok limitlidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

CERTİCAN; everolimusa, sirolumusa veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmmünosüpresyon tedavisi

Kalsinörin inhibitörü (KNI) (siklosporin veya takrolimus) yokluğunda CERTİCAN kullanımına ilişkin veriler kısıtlıdır. KNI uygulamasına devam edenlere kıyasla KNI uygulamasını bırakan hastalarda akut rejeksiyon açısından artmış bir risk gözlenmiştir.

Klinik çalışmalar sırasında CERTİCAN; mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporinle veya takrolimusla, basiliksimab ile ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılmıştır. CERTİCAN'ın bunların dışında kalan diğer immünosüpressiflerle kombinasyon şeklinde kullanılması, yeterince araştırılmamıştır.

CERTİCAN, immünolojik riskin yüksek olduğu hastalarda yeterince araştırılmamıştır.

Timoglobulin indüksiyonu ile kombinasyon

Timoglobulin (tavşan anti-timosit globülini) indüksiyonu ve CERTİCAN/siklosporin/steroid rejimi birlikte kullanılırken kesin dikkat gösterilmesi önerilmektedir. Kalp nakli olanlarda yapılan bir klinik çalışmada (Çalışma A2310, bkz. Bölüm 5.1), tavşan anti-timosit globülini ile indüksiyon tedavisi gören hasta alt grubunda nakilden sonraki ilk üç ay içinde ölümcül enfeksiyonlar dahil ciddi enfeksiyon insidansında bir artış gözlenmiştir.

Ciddi ve fırsatçı enfeksiyonlar

CERTİCAN dahil immünosüpressif ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda, fırsatçı enfeksiyonların(bakteri, mantar, viral ve protozoal) gelişme riski artmıştır. Bu durumlar arasında İnsan Polyomavirus Tip 1 (BK) virüsü ile bağlantılı nefropati ve potansiyel olarak ölümcül John Cunningham (JC) virüsü ile bağlantılı progresif çoklu lökoensefalopati (PML) bulunmaktadır. Bu enfeksiyonlar genellikle toplam immünosüpresif yükle bağlantılıdır ve bozulan böbrek fonksiyonu ya da nörolojik semptomların olduğu, immün sistemi baskılanmış hastaların ayırıcı tanısında hekimlerce göz önüne alınması gereken ciddi veya

ölümcül durumlara sebep olabilir. CERTİCAN ile tedavi edilen hastalarda fatal enfeksiyonlar ve sepsis rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

CERTİCAN ile yapılan klinik çalışmalarda Pneumocystis jiroveci (carinii) pnömonisi ve Sitomegalovirüs (CMV) için, özellikle fırsatçı enfeksiyonlar açısından artmış risk altında olan hastalara transplantasyonu takiben antimikrobiyal profilaksi önerilmiştir.

Karaciğer fonksiyonu bozukluğu

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tam kandaki everolimus çukur konsantrasyonlarının(C) yakın takibi ve everolimus dozunun ayarlanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer bozukluğu olan hastalarda everolimusun yarılanma ömrünün uzaması nedeniyle (bkz. Bölüm 5.2), tedaviye başlandıktan veya doz ayarlamasından sonra kararlı konsantrasyona erişilinceye kadar everolimusun terapötik izlenmesi yapılmalıdır.

Oral CYP3A4 substratları ile etkileşim

CERTİCAN ilaç etkileşimleri potansiyelinden dolayı dar bir terapötik indekse sahip oral yolla uygulanan CYP3A4 substratları ile kombinasyon halinde alındığında dikkat gösterilmelidir. CERTİCAN dar bir terapötik indekse sahip oral yolla uygulanan CYP3A4 substratları ile alındığında (örn., pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin veya ergot alkaloid türevleri), hasta oral yolla uygulanan CYP3A4 substratının ürün bilgisinde tarif edilen istenmeyen etkiler açısından (bkz. Bölüm 4.5) takip edilmelidir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri ile etkileşim

Faydalar, doğabilecek risklerden fazla olmadığı sürece everolimusun, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin; ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) veya indükleyicileri (örneğin; rifampisin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin) ile birlikte kullanılması önerilmez.

CYP3A4 indükleyicileri veya inhibitörleri everolimusla birlikte kullanıldığında ve bunların kullanılmasına son verildikten sonra, everolimus tam kan çukur konsantrasyonlarının izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Lenfomalar ve diğer maligniteler

CERTİCAN dahil immünosüpressif ilaçları kullanan hastalarda, lenfoma ve özellikle deriyi ilgilendiren diğer habis hastalıkların gelişme riski artmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Bu konudaki mutlak risk, belirli bir immünosüpressif ilacın kullanılmasına değil de, bağışıklığın baskı altında kaldığı sürenin uzunluğuna ve bu baskının şiddetine bağlı gözükmektedir. Hastalar, deri neoplazmaları açısından düzenli aralıklarla izlenmeli ve kendilerine ultraviyole ışık ve güneş ışığı altında mümkün olduğunca az kalmaları ve gerekli koruyucu güneş kremlerini kullanmaları önerilmelidir.

Hiperlipidemi

Transplantasyon uygulanan hastalarda CERTİCAN'ın, mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporinle veya takrolimusla birlikte kullanılmasına, serum kolesterol ve trigliserid düzeylerinde, tedavi gerektirebilen yükselmeler eşlik etmiştir. CERTİCAN ile tedavi edilen hastalar, hiperlipidemi açısından izlenmeli ve ihtiyaç duyulduğunda lipid düzeylerini düşüren ilaçlara başvurulmalı, gerekli diyet değişiklikleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Bu durumda, hiperlipidemisi olan hastalarda CERTİCAN dahil immünosüpessif ilaçlar kullanmaya başlanmadan önce mutlaka bir risk/fayda değerlendirmesi yapılmalıdır. Bunun gibi, ciddi refrakter hiperlipidemisi olan hastalarda

CERTİCAN tedavisine devam edilip edilmemesi konusunda yeniden bir risk/fayda değerlendirmesi yapılmalıdır.

HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve/veya fibrat kullanan hastalar, ürünün reçete bilgilerinde belirtilen rabdomiyoliz ve diğer advers olayların gelişme olasılığı açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Anjiyödem

CERTİCAN anjiyödem gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Bildirilen vakaların büyük kısmında

hastaların eşzamanlı ilaç olarak ADE inhibitörleri kullandığı belirlenmiştir. Everolimus ve kalsinörin inhibitörü ile indüklenen böbrek yetmezliği

Böbrek ve kalp transplantasyonunda, tam doz siklosporinle birlikte uygulanan CERTİCAN böbrekte fonksiyon bozukluğu riskini arttırmaktadır. Böbrekte fonksiyon bozukluğundan kaçınmak için CERTİCAN ile kombinasyon halinde kullanılırken siklosporin dozunun azatılması gerekmektedir. Serum kreatinin düzeyleri yükselen hastalarda, immünosüpressif tedavide gerekli ayarlamalar yapılması ve özellikle de siklosporin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Bir karaciğer nakli çalışmasında, azalmış takrolimus maruziyeti ile birlikte CERTİCAN'ın, CERTİCAN öncesi standart takrolimus maruziyeti ile karşılaştırıldığında böbrek fonksiyonunu bozmadığı bulunmuştur.

Böbrek fonksiyonunun bütün hastalarda düzenli aralıklarla izlenmesi önerilir. Böbrek fonksiyonu üzerinde zararlı etkisi olduğu bilinen diğer ilaçlar, CERTİCAN ile birlikte ihtiyatla kullanılmalıdır.

Proteinüri

Transplantasyon alıcılarında kalsinörin inhibitörleri ile birlikte CERTİCAN kullanımı proteinüride artışla ilişkilendirilmiştir. Risk, daha yüksek everolimus kan konsantrasyonları ile artış göstermektedir.

Bir kalsinörin inhibitörünü (KNI) içeren idame immünosüpresif tedavi altındayken, hafif şiddette proteinürisi olan böbrek nakli hastalarında, KNI'nın CERTİCAN ile değiştirilmesi durumunda proteinüride ağırlaşma bildirilmiştir. CERTİCAN'ın bırakılması ve KNI'ya tekrar başlanması durumunda eski duruma geri dönüşüm gözlenmiştir. Bu tip hastalarda KNI'dan CERTİCAN'a geçişin güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.

CERTİCAN alan hastalar proteinüri açısından izlenmelidir. Böbrek greft trombozu

Transplantasyondan sonraki çoğunlukla ilk 30 gün içinde olmak üzere, böbrekte, greft kaybıyla sonuçlanan arteryel ve venöz tromboz riskinde artış bildirilmiştir.

Yara iyileşmesi komplikasyonları

CERTİCAN, diğer mTOR inhibitörleri gibi, daha fazla cerrahi müdahale gerektirebilen yara açılması, sıvı toplanmaları ve yara enfeksiyonu gibi transplantasyon sonrası komplikasyonları arttırarak yara iyileşmesinde bozulmalara neden olabilir. Lenfosel, böbrek nakli alıcılarında en sık bildirilen bu tip bir olaydır ve yüksek vücut kitle indeksi olan hastalarda daha sık görülme eğilimi vardır. Perikard ve plöral efüzyon sıklığı kalp nakli alıcılarında daha yüksektir ve karaciğer nakli alıcılarında, insizyonel fıtıkların sıklığı daha yüksektir.

Trombotik mikroanjiyopati/Trombotik trombositopenik purpura/Hemolitik üremik sendrom

Bir kalsinörin inhibitörü (KNI) ile birlikte eşzamanlı CERTİCAN kullanımı, KNI ile indüklenen trombotik mikroanjiyopati/trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom riskini artırabilir.

Aşılamalar

İmmünosupresanlar aşıya yanıtı etkileyebilir. Everolimus dahil immünosupresanlar ile tedavi sırasında aşılama daha az etkili olabilir. Canlı aşıların kullanımından kaçınılması gerekir.

İnterstisyel akciğer hastalığı/enfeksiyöz olmayan pnömoni

İnfeksiyöz pnömoni ile ilgili semptomları gösteren ancak antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ve araştırmalar sonucu semptomların infeksiyöz, neoplastik ve diğer ilaç nedenli olmadığı düşünülen hastalarda interstisyel akciğer hastalığı(İPH) teşhisi göz önünde bulundurulmalıdır. İPH vakaları rapor edilmiştir. Diğer yandan ölümcül vakalar da meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Yeni başlangıçlı diyabet

CERTİCAN'ın nakilden sonra yeni başlangıçlı diyabet riskini arttırdığı gösterilmiştir. CERTİCAN ile tedavi edilen hastalarda kan glukoz konsantrasyonları yakından izlenmelidir.

Erkeklerde infertilite

Klinik öncesi toksikoloji çalışmalarında everolimusun spermatogenezi azaltabileceği gösterilmiş olduğundan, erkeklerde infertilite, uzun vadeli CERTİCAN tedavisinin potansiyel bir riski olarak düşünülmelidir.Literatürde mTOR inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda geri dönüşümlü azoospermi ve oligospermi raporları bulunmaktadır.

CERTİCAN tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus öncelikle karaciğerde CYP3A4 tarafından, az miktarda olmak üzere de bağırsak duvarında metabolize edilir ve çok sayıda ilaç için dışa atma pompası (efflux pompası) ödevini üstlenen P-glikoproteinin bir substratıdır. Bu durumda CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein üzerinde etki gösteren ilaçlar, everolimusun emilimini ve daha sonraki sistemik olarak absorbe olan metabolizmasını etkileyebilir. Güçlü CYP3A4 inhibitör veya indükleyicileriyle ortak tedavi önerilmez. P-glikoproteinin inhibitörleri, everolimusun bağırsak hücrelerinden akışını azaltabilir ve everolimus kan konsantrasyonlarını arttırabilir. İn vitro koşullarda everolimusun, CYP3A4'ün rekabetçi bir inhibitörü ve CYP2D6'nın karma bir inhibitörü olduğu belirlenmiştir. Tüm in vivo etkileşim çalışmaları eşlik eden siklosporin olmadan yürütülmüştür.

Tablo 4 Diğer etkin maddelerin everolimus üzerindeki etkileri

Etkileşime göre etkin madde	Etkileşim – Everolimus EAA/Cdeğerindeki değişiklik Geometrik ortalama oranı (gözlenen aralık)	Eşzamanlı uygulamaya ilişkin öneriler
Güçlü CYP3A4/PgP inhibitörleri
Ketokonazol	EAA ↑ 15,3 kat (aralık 11,2-22,5) C↑ 4,1 kat (aralık 2,6-7)	Güçlü CYP3A4/PgP- inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama fayda riske ağır basmadığı sürece önerilmemektedir.
İtrakonazol, posakonazol, vorikonazol	Araştırılmamıştır. Everolimus konsantrasyonunda büyük bir artış beklenmektedir.
Telitromisin, klaritromisin
Nefazodon
Ritonavir, atanazavir, sakinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Orta güçte CYP3A4/PgP inhibitörleri
Eritromisin	EAA ↑ 4,4 kat (aralık 2-12,6) C↑ 2 kat (aralık 0,9-3,5)	CYP3A4/PgP inhibitörleri eşzamanlı kullanıldığında ve bunlar durdurulduktan sonra everolimus tam kan çukur konsantrasyonları izlenmelidir. Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri veya PgP inhibitörleri ile eşzamanlı uygulamadan kaçınılamadığında dikkat gösterilmelidir.
İmatinib	EAA ↑ 3,7 kat C↑ 2,2 kat
Verapamil	EAA ↑ 3,5 kat (aralık 2,2-6,3) C↑ 2,3 kat (aralık 1,3-3,8)
Siklosporin oral	EAA ↑ 2,7 kat (aralık 1,5-4,7) C↑ 1,8 kat (aralık 1,3-2,6)
Flukonazol	Araştırılmamıştır. Artmış maruziyet beklenmektedir.
Diltiazem, nikardipin
Dronedaron	Araştırılmamıştır. Artmış maruziyet beklenmektedir.
Amprenavir, fosamprenavir	Araştırılmamıştır. Artmış maruziyet beklenmektedir.
Greyfurt suyu veya CYP3A4/PgP'yi etkileyen diğer gıdalar	Araştırılmamıştır. Artmış maruziyet beklenmektedir (etki geniş ölçüde değişkenlik gösterir).	Kombinasyondan kaçınılmalıdır.

Etkileşime göre etkin madde	Etkileşim – Everolimus EAA/Cdeğerindeki değişiklik Geometrik ortalama oranı (gözlenen aralık)	Eşzamanlı uygulamaya ilişkin öneriler
Güçlü ve orta güçte CYP3A4 indükleyicileri
Rifampisin	EAA ↓ %63 (aralık %0-80) C↓ %58 (aralık %10-70)	Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulama fayda riske ağır basmadığı sürece önerilmemektedir.
Rifabutin	Araştırılmamıştır. Azalmış maruziyet beklenmektedir.
Karbamazepin	Araştırılmamıştır. Azalmış maruziyet beklenmektedir.
Fenitoin	Araştırılmamıştır. Azalmış maruziyet beklenmektedir.
Fenobarbital	Araştırılmamıştır. Azalmış maruziyet beklenmektedir.	CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanıldığında ve bunlar durdurulduktan sonra everolimus tam kan çukur konsantrasyonları izlenmelidir.
Efavirenz, nevirapin	Araştırılmamıştır. Azalmış maruziyet beklenmektedir.	CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanıldığında ve bunlar durdurulduktan sonra everolimus tam kan çukur konsantrasyonları izlenmelidir.
Sarı kantaron (Hypericum perforatum)	Araştırılmamıştır. Maruziyette büyük bir azalma beklenmektedir.	Sarı kantaron içeren preparatlar everolimus ile tedavi sırasında kullanılmamalıdır

Plazma konsantrasyonları everolimus ile değişebilecek ajanlar:

Oktreotid

Everolimusun (günlük 10 mg) depo oktreotid ile eşzamanlı olarak uygulanması oktreotid

Cdeğerini 1,47 kat geometrik ortalama oran (everolimus/plasebo) ile artırmıştır.

Siklosporin

CERTİCAN mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporin kullanan böbrek ve kalp transplant hastalarında siklosporin farmakokinetiği üzerinde küçük bir etkiye sahip bulunmuştur.

Atorvastatin (CYP3A4 substratı) ve pravastatin (PgP substratı)

Sağlıklı gönüllülere atorvastatin veya pravastatin ile birlikte tekli CERTİCAN dozunun uygulanması atorvastatin, pravastatin ve everolimusun farmakokinetiğinin yanında plazmadaki toplam HMG-CoA redüktaz biyoreaktivitesini klinik açından ilgili bir boyutta etkilememiştir. Bununla birlikte, bu bulgular diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine uyarlanamaz. Hastalar, rabdomiyoliz ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin Kısa Ürün Bilgisinde tarif edilen diğer advers olaylar açısından izlenmelidir.

Oral CYP3A4 substratları

İn vitro bulgular temelinde, 10 mg'lık oral günlük dozlardan sonra elde edilen sistemik konsantrasyonlar PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonu olasılığını ortadan kaldırmaktadır. Bununla birlikte bağırsakta CYP3A4 ve PgP inhibisyonu göz ardı edilemez. Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir etkileşim çalışması, duyarlı bir CYP3A4 substratı probu olan bir oral midazolam dozunun everolimus ile eşzamanlı olarak uygulanmasının midazolam Cdeğerinde %25 artış ve midazolam EAA değerinde %30 artışla sonuçlandığını göstermiştir. Etki muhtemelen intestinal CYP3A4'ün everolimus tarafından inhibisyonundan kaynaklanmaktadır. Bu nedenle everolimus oral yolla eşzamanlı olarak uygulanan CYP3A4 substratlarının biyoeşdeğerliğini etkileyebilir. Bununla birlikte sistemik olarak uygulanan CYP3A4 substratlarının maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili bir etki beklenmemektedir. Everolimus dar bir terapötik indekse sahip oral yolla uygulanan CYP3A4 substratları ile birlikte alınırsa (örn., pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin veya ergot alkaloid türevleri) hasta oral yolla uygulanan CYP3A4 substratının ürün bilgisinde tarif edilen istenmeyen etkiler açısından izlenmelidir.

Aşılama:

İmmünosüpressif ilaçlar aşı karşısındaki reaksiyonu etkileyebilir ve CERTİCAN tedavisi sırasındaki aşılanma, daha az etkili olabilir. Canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. İlaç yiyecek içecek etkileşimleri:

Greyfurt suyu:

Greyfurt ve greyfurt suyu, sitokrom P450 ve P-glikoprotein aktivitelerini etkilediğinden, tüketiminden kaçınılmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara, CERTİCAN tedavisi sırasında ve bu tedavinin durdurulmasını izleyen sekizinci haftanın sonuna kadar, etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

CERTİCAN'ın, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar embriyo / fetotoksisite dahil olmak üzere üreme toksisitesi etkilerini üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Potansiyel yarar, fetus için potansiyel riskten daha ağır basmadıkça, CERTİCAN hamile kadınlara verilmemelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, CERTİCAN alırken ve tedavi durdurulduktan 8 hafta sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmaları önerilmelidir.

Laktasyon dönemi

Everolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, everolimusun ve/veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. CERTİCAN kullanan kadınlar bu nedenle, bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

mTOR inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda geri dönüşümlü azospermi ve oligospermiye dair literatür raporları mevcuttur . Bölüm 4.4, 4.8 ve Bölüm 5.3). Everolimusun kadın ve erkek hastalarda infertiliteye neden olma potansiyeli bilinmemektedir, ancak erkeklerde infertilite ve sekonder amenore gözlenmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Everolimusun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda listelenen advers reaksiyonların sıklığı, yetişkin transplant alıcılarındaki kalsinörin inhibitörleri (CNI) ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde Certican'ı araştıran çok merkezli, randomize, kontrollü çalışmalarda rapor edilen 12 aylık olayların analizinin sonucundan türetilmiştir. Denemelerden ikisi hariç (böbrek nakli sırasında) Certican olmayan CNI tabanlı standart terapi kollarını içermektedir. Siklosporin ile kombine halde CERTİCAN, toplam 2497 hastayı (CERTİCAN kullanmayan kontrol gruplarını da içeren iki çalışma dahil) kapsayan böbrek nakli alıcıları üzerinde gerçekleştirilen beş çalışmada ve 1531 hastayı kapsayan kalp nakli alıcıları üzerinde gerçekleştirilen üç çalışmada incelenmiştir (tedavi amaçlı popülasyonlar, bkz. Bölüm 5.1).

Takrolimus ile kombine halde CERTİCAN, 719 karaciğer nakli alıcısını kapsayan bir çalışmada incelenmiştir (tedavi amaçlı popülasyonlar, bkz. Bölüm 5.1).

En yaygın olaylar: enfeksiyonlar, anemi, hiperlipidemi, yeni başlangıçlı diyabet, uykusuzluk, baş ağrısı, hipertansiyon, öksürük, kabızlık, bulantı, periferik ödem, bozulmuş iyileşme (plevral ve perikardiyal efüzyon dahil).

Advers olayların ortaya çıkması, immünosüpressif tedavinin derecesine ve süresine bağlı olabilir. CERTİCAN'ın siklosporin ile kombine kullanıldığı çalışmalarda, CERTİCAN tam doz mikroemülsiyon şeklindeki siklosporin ile kombine kullanıldığında serum kreatinin

düzeylerinin, kontrol grubuna kıyasla yükseldiği görülmüştür. Advers olayların genel insidansı, mikroemülsiyon için düşük doz siklosporin ile daha düşük olmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Serum kreatin düzeylerinin yükselmesi dışında, düşük doz siklosporinin kullanıldığı çalışmalarda CERTİCAN'ın güvenlilik profili; advers olayların genel insidansı azaltılmış siklosporin dozunda daha düşük olmasına rağmen, diğer faz III çalışmalarında görülen ve tam doz olarak siklosporinin kullanıldığı 3 öncü çalışmada daha önce anlatıldığı gibi şekillenmiştir.

Kontrol gruplarına yer vererek yapılan ve diğer immünosüpresanlarla kombinasyon halinde CERTİCAN uygulanan toplam 3256 hastanın en az 1 yıl boyunca izlendiği klinik çalışmalarda, hastaların toplam %3,1'inde maligniteler gelişmiştir; bu hastaların %1'i deri maligniteleri ve %0,6'sı lenfoma veya lenfoproliferatif hastalık geliştirmiştir.

CERTİCAN da dahil olmak üzere rapamisin ve türevleri alan hastalarda, bazıları ölümcül olan akciğer intraparenkimal inflamasyonu (pnömoni) ve/veya enfeksiyöz olmayan etiyolojinin fibrozisi olan interstisyel akciğer hastalığı vakaları ortaya çıkmıştır. Çoğunlukla, durum CERTİCAN'ın kesilmesinden ve/veya glukokortikoidlerin eklenmesinden sonra çözülür. Ancak ölümcül vakalar da ortaya çıkmıştır.

Aşağıda faz III klinik çalışmalarda görülen, CERTİCAN ile ilişkisi olası ya da mümkün olan advers ilaç reaksiyonları gösterilmektedir. Aksi belirtilmediği takdirde bu bozukluklar, CERTİCAN ile tedavi edilmiş hastaları CERTİCAN dışı, standart tedavi rejimleriyle karşılaştıran faz III çalışmalarda artmış bir insidansla veya olayın böbrek ve kalp nakli çalışmalarında karşılaştırmalı MPA(Mikofenolik asit) 'nın bilinen bir advers reaksiyonu olması durumunda aynı insidansla tanımlanmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Aksi belirtilmediği takdirde, advers reaksiyon profili tüm nakil endikasyonlarında nispeten tutarlıdır. Bu, MedDRA standart organ sınıflarına göre derlenmiştir:

Advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre şöyle sıralanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek ≥.1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyonlar (Virüs, bakteri ve mantar enfeksiyonları), alt solunum yolu ve akciğer enfeksiyonları (pnömoni dahil), üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu

Yaygın: Sepsis, yara enfeksiyonu.

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın: Malign veya belirtilmemiş tümörler, malign veya belirtilmemiş deri neoplazmları Yaygın olmayan: Lenfomalar / Transplantasyon sonrası lenfoproliferatif bozukluklar Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi/eritropeni, lökopeni, trombositopeni

Yaygın: Pansitopeni, trombotik mikroanjiyopatiler (trombotik trombositopenik purpura, hemolitik üremik sendrom dahil)

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Erkeklerde hipogonadizm (testosteron düzeylerinde azalma, FSH ve LH

düzeylerinde artma)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperlipidemi (kolesterol ve trigliserit artışı), yeni başlangıçlı diyabet,

hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk, anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Perikardiyal efüzyon Yaygın: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon, venöz tromboembolik olaylar Yaygın: Burun kanaması, lenfosel, renal greft trombozu Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın: Plevral efüzyon, öksürük, dispne

Yaygın olmayan: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı, kusma, karın ağrısı

Yaygın: Pankreatit, stomatit/ağızda ülserasyon, orofaringeal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Enfeksiyöz olmayan hepatit, sarılık

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın: Anjiyoödem, akne, döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Proteinüri, renal tübüler nekroz Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil fonksiyon bozukluğu, menstrual bozukluk (amenore ve menoraji dahil)

Yaygın olmayan: Yumurtalık kisti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ağrı, yüksek ateş, periferal ödem, yara iyileşmesinde bozulma Yaygın: İnsizyonel fıtık

Laboratuvar bulguları

Yaygın: Hepatik enzim anormallikleri

Artmış AST, ALT, γGT.

Pazarlama sonrası spontan raporlardan advers ilaç reaksiyonları

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları spontan vaka raporları ve literatür vakaları aracılığıyla CERTİCAN ile pazarlama sonrası deneyimler sonrası belirlenmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde hesaplamak mümkün değildir ve bu nedenle bilinmiyor olarak sınıflandırılırlar. Advers ilaç reaksiyonları MedDRA'daki sistem organ sınıflarına göre listelenir. Her bir sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyetlerine göre sunulur.

Spontan raporlar ve literatürde bildirilen advers ilaç reaksiyonları Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Lökositoklastik vaskülit, lenfödem

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor: Pulmoner alveolar proteinozis Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Bilinmiyor: Eritrodermi

Pediatrik popülasyon

Çocuklarda ve adölesanlardaki güvenlilik bilgileri, renal pediatrik transplant hastalarında 12 aylık ve hepatik pediatrik transplant hastalarında 24 aylık verilere dayanmaktadır (bkz. bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.