CIBACEN 10 mg 28 bölünebilir film tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla kombine olarak hipertansiyon tedavisi (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

  Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf II-IV) ek tedavi için.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

    Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlarda kullanılır:

    Hipertansiyon

    Tiyazid diüretik kullanmayan hastalarda tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg’dır. Doz günde 20 mg’a çıkarılabilir. Dozaj kan basıncı cevabına göre, genellikle 1-2 hafta aralıklarla, ayarlanmalıdır. Bazı hastalarda doz aralığının sonuna doğru antihipertansif etki azalabilir. Böyle hastalarda total günlük doz iki eşit doza bölünmelidir. Hipertansif hastalarda CİBACEN’in tavsiye edilen günlük maksimum dozu, tek doz veya iki doz halinde verilen 40 mg’dır.

    Eğer tek başına CİBACEN kan basıncında yeterli düşüş sağlayamazsa tedaviye diğer bir antihipertansif, örneğin bir tiyazid diüretik veya bir kalsiyum antagonisti, başlangıçta düşük dozda olmak üzere, eklenebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1). Daha önce diüretik ile tedavi olması halinde CİBACEN ile tedavi başlamadan 3 gün önce diüretik kesilmeli ve gerekirse daha sonra verilmelidir. Diüretiğin kesilmesi mümkün değilse, aşırı hipotansiyondan kaçınmak için CİBACEN’in başlangıç dozu azaltılmalıdır (10 mg yerine 5 mg) (bkz. Bölüm 4.4).

    Kreatinin klerensi >30 mL/dk olan hastalarda CİBACEN’in genel dozu önerilmektedir.

    Kreatinin klerensi < 30 mL/dk olan hipertansif hastalarda:

    Başlangıç dozu 5 mg’dır. Dozaj günlük 10 mg’a artırılabilir. Kan basıncında daha fazla azalma için tiyazid olmayan bir diüretik veya bir diğer antihipertansif ilaç eklenmelidir.

    Benazeprilin ani kesilmesinin kan basıncında ani yükselmelere neden olması beklenmez.

    Konjestif kalp yetmezliği

    Tavsiye edilen başlangıç dozu günde bir defa 2,5 mg’dır. Başlangıç dozunu takiben, kan basıncında önemli bir düşme riski nedeniyle, ilk defa CİBACEN alan hastalar ilk dozdan sonra sıkı bir tıbbi gözetim altında tutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Kalp yetmezliği belirtilerinde yeterli bir iyileşme görülmeyen hastalarda, semptomatik hipotansiyon veya diğer istenmeyen yan etkiler de görülmediği takdirde, 2-4 hafta sonra CİBACEN’in dozu 5 mg’a yükseltilebilir. Klinik cevaba bağlı olarak, uygun aralıklarla, doz günde bir defa 10 mg’a ve nihayet günde bir defa 20 mg’a yükseltilebilir.

    Genellikle günde bir kez dozlama etkindir. Bazı hastalar günde iki kez dozlama rejimine daha iyi cevap verebilirler. Kontrollü klinik çalışmalar, daha ağır kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA IV sınıf), genellikle hafif veya orta derecede kalp yetmezliği olan hastalardan (NYHA II ve III. sınıflar) daha düşük CİBACEN dozlarının gerekli olduğunu göstermiştir.

    Kreatinin klerensi <30 mL/dk olan kalp yetmezliği hastalarında günlük doz 10 mg’a artırılabilir, fakat verilen başlangıç düşük doz (günde bir kez 2,5 mg) en uygunu sağlayabilir.

    Kalp yetmezliği olan hipertansif hastalar:

    Kalp yetmezliği olan hipertansif hastalarda düşük bir başlangıç dozu (yani 5 mg) önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

    Uygulama şekli

    Oral kullanım içindir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

    Böbrek yetmezliği:

    Hipertansiyon hastalarında, kreatinin klerensi > 30 mL/dk olan hastalar için de mutat doz tavsiye edilir. Kreatinin klerensi < 30 mL/dk olan hastalarda başlangıç dozu günde 5 mg’dır. Gerektiğinde bu doz günde 10 mg’a kadar çıkartılabilir. Kan basıncını daha fazla düşürmek için tiyazid olmayan bir diüretik veya bir diğer antihipertansif ilaç ilave edilmelidir.

    Kreatinin klerensi < 30 mL/dk olan konjestif kalp yetmezliği hastaları için günlük doz 10 mg’a yükseltilebilir, fakat başlangıçta düşük doz kullanılması uygun olabilir (bkz. Bölüm 5.2).

    Karaciğer yetmezliği:

    Karaciğer sirozu, benazeprilat farmakokinetiğini değiştirmemektedir. Doz ayarlamasına gerek yoktur.

    Pediyatrik popülasyon:

    CİBACEN’in çocuklarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiştir.

    Geriyatrik popülasyon:

    Hipertansiyondaki başlangıç dozu genellikle günde tek doz olarak 5 mg olup; 10 mg’a kadar artırılabilir.

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      • Benazeprile veya CİBACEN’in içerdiği herhangi bir yardımcı maddeye karşı bilinen aşırı duyarlılık.

    • • Başka bir anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörüne veya diğer sülfonamid türevlerine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanlar.

    • • Daha önce ADE inhibitörü ile tedavi sonucu anjioödem hikayesi olanlar.

    • • Gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

    • • CİBACEN’in sakubitril/valsartan tedavisi ile birlikte kullanımı. Sakubitril/valsartan tedavisinin son dozunu aldıktan sonra en az 36 saat geçmeden CİBACEN uygulamasına başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Aynı şekilde CİBACEN tedavisinin son dozunu aldıktan sonraki 36 saat içerisinde sakubitril/valsartan tedavisine başlanmamalıdır.

    • • CİBACEN ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dk/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Uyarılar:

      Anafilaktoid ve ilişkili reaksiyonlar

      Muhtemelen ADE inhibitörlerinin endojen eikosanoidlerin ve polipeptidlerin (bradikininler de dahil) metabolizmasını etkilemelerinden dolayı ADE inhibitörlerini (benazepril dahil) alan hastalarda, bazıları ciddi olan, çeşitli advers reaksiyonlar görülebilir.

      Anjiyoödem

      Benazepril dahil, ADE inhitibörleriyle tedavi edilen hastalarda yüz, dudaklar, dil, glotis ve larinkste anjioödem bildirilmiştir. Bazı vakalarda semptomlar tedavi başlangıcından 2 yıl sonrasına kadar gözlenmiştir. Anjiyoödem durumunda CİBACEN kullanımı derhal durdurularak belirti ve semptomlarda tamamen ve sürekli bir düzelme oluncaya kadar hastaya uygun tedavi yapılmalı ve hasta takip edilmelidir. Şişme sadece yüz ve dudaklarda olduğunda, genellikle kendiliğinden veya antihistaminik tedavisi ile geçmektedir ancak, larinks ödemi ile birlikte anjioödem öldürücü olabilir. Dil, glotis veya larinksin de ödeme katılması halinde uygun tedavi yani subkütan adrenalin 1:1000 çözeltisi (1:1000 lik çözeltiden 0.3-0.5 mL) derhal uygulanmalı ve/veya hava yolunun açık kalmasını sağlayacak önlemler alınmalıdır.

      ADE inhibitörü tedavisiyle ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü olan hastalar bir ADE inhibitörü alırken artmış anjiyoödem riski altında olabilirler (bkz. Bölüm 4.3). Başka aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

      ADE inhibitörleri ile tedavide anjioödem görülme sıklığının Afrika kökenli siyah ırktan olan hastalarda siyah ırktan olmayanlara göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir.

      ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanımı, anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir. CİBACEN tedavisinin son dozunu aldıktan sonra en az 36 saat geçmeden sakubitril/valsartan ile tedaviye başlanmamalıdır. Sakubitril/valsartan tedavisinin son dozunu aldıktan sonra en az 36 saat geçmeden CİBACEN ile tedaviye başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

      Rasekadotril, rapamisinin mekanistik hedefi (mTOR) inhibitörleri (örneğin; sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte ADE inhibitörlerinin kullanılması, anjiyoödem riskinin artmasına neden olabilmektedir (örneğin; solunum yetmezliği ile birlikte veya olmadan solunum yollarının veya dilin şişmesi) (bkz. Bölüm 4.5).

      Halihazırda bir ADE inhibitörü almakta olan hastaya rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örneğin; sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin başlanırken dikkatli olunmalıdır.

      Duyarsızlaştırma sırasında anafilaktoid reaksiyonlar

      ADE inhibitörü alırken Hymenoptera zehiri ile duyarsızlaştırma tedavisi uygulanan iki hastada hayatı tehdit edici anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Aynı hastalarda ADE inhibitörleri geçici olarak kesildiğinde bu reaksiyonlar önlenmiş, fakat yanlışlıkla yeniden kullanıldıklarında tekrar ortaya çıkmıştır.

      Membrana temas sırasında anafilaktoid reaksiyonlar

      ADE inhibitörleri alırken yüksek akış membranları ile diyaliz uygulanan hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Anafilaktoid reaksiyonlar dekstran sülfat absorpsiyonu ile düşük yoğunluklu lipoprotein aferezi uygulanan hastalarda da bildirilmiştir.

      Semptomatik hipotansiyon

      Diğer ADE inhibitörleriyle olduğu gibi CİBACEN ile de nadiren, özellikle uzun süreli diüretik tedavisi, tuz kısıtlayıcı diyet, diyaliz, diyare veya kusma sonucunda tipik olarak hacim veya tuz eksikliği olan hastalarda, semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. CİBACEN ile tedaviye başlamadan önce hacim ve/veya tuz eksikliği düzeltilmelidir. CİBACEN ile tedavi sırasında hipotansiyon gelişecek olursa hasta yatar vaziyete getirilmeli ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik uygulanmalıdır. Kan basıncı ve hacmi normale döndükten sonra CİBACEN ile tedaviye devam edilebilir.

      Şiddetli konjestif kalp yetmezliği hastalarında ADE inhibitörü ile tedavi aşırı hipotansiyona neden olabilir ki bu oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut renal yetmezlik ile ilişkili olabilir. Böyle hastalarda tedavi yakın tıbbi gözetim altında başlatılmalı ve hastalar tedavinin ilk iki haftasında ve CİBACEN dozu artırıldığında yakından izlenmelidir.

      Agranülositoz, nötropeni

      Bir ADE inhibitörü olan kaptoprilin agranülositoz ve kemik iliği depresyonuna neden olduğu gösterilmiştir; böyle etkiler sistemik eritematöz lupus veya skleroderma gibi bir kollajen vasküler hastalığı da olan böbrek yetmezliği bulunan hastalarda daha sık olarak bildirilmiştir. Benazeprilin benzer sıklıkta agranülositoza neden olup olmadığını gösteren yeterli bilgi bulunmamaktadır. Kollagen vasküler hastalığı olan hastalarda, özellikle renal fonksiyon yetmezliğinin eşlik etmesi durumunda lökosit sayısının izlenmesi düşünülmelidir.

      Hepatit ve karaciğer yetmezliği

      ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda çoğu kolestatik hepatit olmak üzere, bazıları öldürücü, akut karaciğer yetmezliği nadiren bildirilmiştir. Mekanizma bilinmemektedir. ADE inhibitörleri alırken hepatit gelişen veya karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme olan hastalar ADE inhibitörlerini kesmeli ve yakın tıbbi gözetim altında tutulmalıdırlar.

      Gebelik

      Gebelik süresince ADE inhibitörleri ile tedavi başlatılmamalıdır. ADE inhibitör tedavisinin sürdürülmesi zorunlu olduğu düşünülmedikçe, gebelik planlayan hastalar için ADE inhibitörleri yerine gebelikte kullanımı güvenli olduğu belirlenmiş alternatif antihipertansif tedaviler kullanılmalıdır. Gebelik tanısı konulduğunda ADE inhibitörleri ile tedavi derhal durdurulmalı ve uygun görülürse alternatif tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

      Fötal/neonatal morbidite ve moratlite

      ADE inhibitörleri, gebe kadınlara verildiğinde fötal ve neonatal morbidite ve ölüme sebep olabilir. Dünya literatüründe çok sayıda vaka bildirilmiştir. Gebelik fark edildiğinde ADE inhibitörleri olabildiğince çabuk kesilmelidir.

      Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

      ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

      Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

      Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

      Önlemler:

      Böbrek fonksiyon bozukluğu

      Duyarlı hastalarda böbrek fonksiyon değişiklikleri görülebilir. Böbrek fonksiyonu renin-anjiotensin-aldosteron sistemine bağımlı olan şiddetli konjestif kalp yetmezliği hastalarında benazepril dahil ADE inhibitörleri ile tedavi, oligüri ve/veya ilerleyici azotemi ve nadiren akut renal yetmezlik ile ilişkili olabilir. Bir veya her iki böbrek arterinde stenozu olan hipertansif hastalar ile yapılan küçük bir çalışmada, CİBACEN ile tedavi kan üre azotunda (BUN) ve serum kreatinin düzeyinde artışlarla ilişkili bulunmuş; bu artışlar CİBACEN veya diüretik tedavisinin veya her ikisinin birden kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur. Bu gibi hastalar ADE inhibitörleri ile tedavi edilirlerse, tedavinin ilk haftalarında böbrek fonksiyonunun izlenmesi gerekir.

      Benazepril kullanan ve daha önce belirgin herhangi bir renal vasküler hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalarda, özellikle CİBACEN bir diüretik ile verildiğinde, kan üre azotu (BUN) ve serum kreatinin düzeylerinde genellikle küçük ölçekte ve geçici yükselmeler görülmüştür. Önceden mevcut böbrek yetmezliği olan hastalarda bu durumun ortaya çıkması daha olasıdır. Bu tür hastalarda CİBACEN dozunun azaltılması ve/veya diüretiğin kesilmesi gerekebilir. Hipertansif hastaların değerlendirilmesi sırasında böbrek fonksiyonu da her zaman değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

      Öksürük

      ADE inhibitörleri ile tedavide, muhtemelen endojen bradikinin parçalanmasının inhibisyonuna bağlı olarak, kuru, inatçı öksürük bildirilmiştir. Bu öksürük genellikle tedavinin kesilmesiyle geçer. Öksürüğün ayırt edici teşhisinde, ADE inhibitörünün neden olduğu öksürük dikkate alınmalıdır.

      Cerrahi/Anestezi

      Benazeprilin farmakolojik etkisi anestezi veya şok esnasında hipotansiyon indüksiyonuna normal vücut yanıtını önleyebilir. Hastanın bir ADE inhibitörü aldığı cerrahi girişim öncesi anesteziste bildirilmelidir. Hipotansiyona neden olan ilaçlarla anestezi esnasında ADE inhibitörleri, dengeleyici renin salınmasına sekonder olarak anjiotensin II’nin oluşumunu durdurabilirler. Bu mekanizmaya bağlı hipotansiyon iyileştirilmelidir: sıvı hacmi replasmanı gibi.

      Hiperkalemi

      ADE inhibitörleriyle tedavi esnasında nadiren serum potasyum düzeyleri yükselebilir. Klinik çalışmalarda, hipertansiyonlu hastalarda hiperkalemi nedeniyle CİBACEN kullanımına son verildiği bildirilmemiştir. Hiperkalemi oluşması için risk faktörleri böbrek yetmezliği, diabetes mellitus ve aynı zamanda hipokalemi için ilaç kullanılmasıdır. CİBACEN dahil bir ADE inhibitörü kullanan hastalara, kesinlikle gerekli olmadığı takdirde potasyum tuzları veya potasyum kaybını önleyen bir diüretik verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.5). İlerleyici kronik böbrek hastalığı olan hastaları içeren bir çalışmada bazı hastalarda hiperkalemi nedeniyle tedavi kesilmiştir. İlerleyici kronik böbrek hastalığı olan hastalarda serum potasyumu izlenmelidir.

      Aldosteron salınımını inhibe ettikleri için ADE inhibitörleri hiperkalemiye neden olabilmektedir. Etki, böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda genellikle anlamlı değildir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve/veya potasyum takviyesi (tuz ikameleri dahil), potasyum tutucu diüretikler, trimetoprim veya trimetoprim/sulfametoksazol olarak da bilinen ko-trimoksazol ve özellikle aldosteron antagonistleri veya anjiotensin reseptör blokerleri alan hastalarda hiperkalemi meydana gelebilmektedir. Potasyum tutucu diüretikler ve anjiyotensin reseptör blokerleri, ADE inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve serum potasyum ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

      Aortik veya mitral stenoz

      Aortik veya mitral stenozu olan hastalarda diğer tüm vazodilatörlerle tedavide olduğu gibi CİBACEN ile tedavide de çok dikkatli olmalıdır.

      Galaktoz intoleransı

      Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

      İçerdiği hidrojenize kastor yağı mide bulantısına ve ishale sebep olabilir.

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        Diüretik kullanan hastalarda veya sıvı kaybı olmuş hastalarda, bir ADE inhibitörü ile tedaviye başlandıktan sonra, kan basıncında aşırı bir düşme nadiren görülebilir. Böyle hastalarda CİBACEN ile tedaviye başlamadan en az 3 gün önce diüretik tedavisini kesmek suretiyle, bu hipotansif etki ihtimali en aza indirilebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

        Serum potasyumu genellikle normal sınırlar içerisinde kalmasına rağmen, CİBACEN ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi oluşabilmektedir. Potasyum tutucu diüretikler (örneğin; spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri serum potasyumunda önemli artışlara neden olabilmektedir. Ayrıca, trimetoprim, amiloride benzer şekilde bir potasyum tutucu diüretik şeklinde davrandığı için trimetoprim ve kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol gibi) gibi serum potasyumunu artıran başka maddelerle birlikte CİBACEN uygulanacağı zaman dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle, CİBACEN’in yukarıda belirtilen ilaçlar ile kombinasyonu tavsiye edilmemektedir. Eş zamanlı kullanım endike ise, dikkatli bir şekilde kullanılmalı ve serum potasyumu sık sık izlenmelidir.

        ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanılması, anjiyoödem riskini arttırdığından kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). CİBACEN tedavisinin son dozu alındıktan sonra en az 36 saat geçmeden sakubitril/valsartan uygulamasına başlanmamalıdır. Sakubitril/valsartan tedavisinin son dozundan itibaren 36 saat geçmeden CİBACEN tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

        Rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örneğin; sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte ADE inhibitörlerinin kullanılması, anjiyoödem riskini arttırabilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

        Lityum ile tedavi sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda serum lityum düzeylerinin yükseldiği ve lityum toksisitesine ait semptomların görüldüğü bildirilmiştir. CİBACEN ile lityum birlikte dikkatle verilmelidir, serum lityum düzeylerinin sık sık izlenmesi tavsiye edilir. Bir diüretik de kullanılırsa lityumun toksisite riski artabilir.

        İndometazin: İndometazinin CİBACEN’in antihipertansif etkisiyle etkileşmediğinin gösterilmesine rağmen indometazin ile birlikte uygulandıklarında ADE inhibitörlerinin hipotansif etkisinin azalabileceği gösterilmiştir.

        Nadir vakalarda, insülin veya oral antidiyabetiklerle birlikte bir ADE inhibitörü (CİBACEN dahil) alan diyabetik hastalarda hipoglisemi gelişebilir. Dolayısıyla böyle hastalar olası hipoglisemi gelişimi yönünden uyarılmalıdır ve gerekli şekilde izlenmelidir. İnsülin ve oral antidiyabetik ajanların dozunun ayarlanması gerekebilir.

        Enjektabl altın tedavisi (sodyum aurotiyomalat) ile birlikte ADE inhibitörü tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (belirtiler: yüz kızarması, bulantı, kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.

        ADE inhibitörleri ve NSAİİ’ların eşzamanlı uygulamalarının renal yetmezliği artırma riski vardır. Akut renal yetmezliği ve serum potasyumu arttırabilir (Özellikle daha önceden renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda). Özellikle yaşlı hastalarda ve sıvı kaybı olan hastalarda kombinasyon dikkatli kullanılmalı, eş zamanlı tedaviye başlarken ve sonrasında da periyodik olarak hastaların yeterince sıvı alması sağlanmalı ve renal fonksiyonlar monitorize edilmelidir. Bazı hastalarda ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisi, asetilsalisilik asit de dahil NSAI ilaçlar ile birlikte kullanıldıklarında azalabilir. Kontrollü bir klinik çalışmada, indometazin, benazeprilin antihipertansif etkisini değiştirmemiştir.

        Siklosporin ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hiperkalemi oluşabilmektedir. Serum potasyumun izlenmesi önerilmektedir.

        Heparin ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hiperkalemi oluşabilmektedir. Serum potasyumun izlenmesi önerilmektedir.

        Benazeprilin farmakokinetiği hidroklorotiazid, furosemide, klortalidone, digoksin, propranolol, atenolol, nifedipin, amlodipin, naproksen, asetilsalisilik asit ve simeditine ilaçlarından etkilenmez. Yukarıda sayılan ilaçların farmakokinetikleri Digoksin hariç olmak üzere (olası yüksek plazma düzeyleri meydana gelmesi), benazepril kullanıldığında etkilenmezler (simetidin kinetiği çalışılmamıştır).

        Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla dual blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

        Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

        Böbrek yetmezliği:

        Anjiyotensin II reseptör blokerleri veya ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dk/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

        Karaciğer yetmezliği:

        Karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

        Pediyatrik popülasyon

        Pediyatrik popülasyona ilişkin ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

        • 4.6. Gebelik ve laktasyon

          Genel tavsiye

          Gebelik Kategorisi: D

          Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

          ADE inhibitör tedavisinin sürdürülmesi zorunlu olduğu düşünülmedikçe, ADE inhibitörleri yerine gebelikte kullanımı güvenli olduğu belirlenmiş alternatif antihipertansif tedaviler kullanılmalıdır. ADE inhibitörleri (CİBACEN dahil) ile tedavi gebelik döneminde uygulanırsa, ciddi doğum kusurlarına yol açabilir. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadır.

          Gebelik dönemi

          CİBACEN, gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

          Benazeprilin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

          Gebelik fark edildiğinde ADE inhibitörleri (CİBACEN dahil) olabildiğince çabuk kesilmelidir ve düzenli olarak fetal gelişim takip edilmelidir.

          Gebeliğin birinci trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalınmasını takiben teratojenisite riski açısından epidemiyolojik kanıtlar kesinleşmiş değildir; ancak risk artışı dışlanamaz.

          Gebelik tanısı konduğunda ADE inhibitörleriyle tedavi derhal durdurulmalı ve uygun olduğunda alternatif tedavi başlatılmalıdır. İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitör tedavisine maruz kalınması insanlarda fötotoksisiteyi (azalmış renal fonksiyon, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) indüklediği bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin birinci trimesterinden sonra ADE inhibitörüne maruz kalınması durumunda, fetüsun böbrek fonksiyonu ve kafatasının ultrason ile kontrolü önerilir. Annesi ADE inhibitörü alan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

          Gebe kadınlara verildiğinde ADE inhibitörlerinin fötal ve neonatal morbidite ve ölüme sebep olduğu bildirilmiştir.

          Laktasyon dönemi

          Sınırlı farmakokinetik veriler anne sütünde çok düşük konsantrasyonlar göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2). Bu konsantrasyonların klinik olarak bir etki yaratması beklenmese de, yeterli klinik deneyim olmaması ve kardiyovasküler ve renal etkilerin hipotetik riski nedeniyle prematüre bebeği olan ve doğum sonrasındaki ilk birkaç haftada emziren annelerin benazepril kullanması tavsiye edilmez.

          Daha büyük bebeği olan emziren annelerde, tedavi gerekli ise ve bebeğin advers etkiler açısından takip edilmesi koşuluyla, CİBACEN kullanımı düşünülebilir.

          Benazeprilin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Anne sütü alan çocuklar açısından bir risk olduğu gözardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da CİBACEN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve CİBACEN tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

          3 gün boyunca günlük 20 mg oral doz benazepril verilen 9 kadında, dozun alınmasından 1 saat sonra sütteki benazepril zirve seviyeleri 0,9 pg/L, ve 1,5 saat sonraki aktif metabolit benazeprilat zirve seviyeleri 2 pg/L olarak tespit edilmiştir. Emzirilen bebeğin, annenin ağırlığına göre uyarlanmış benazepril dozunun %0,14’ünden daha az bir günlük doz aldığı tahmin edilmektedir.

          Üreme yeteneği/fertilite

          Sıçan, tavşan ve farelerde yapılan üreme toksikolojisi araştırmaları herhangi bir teratojenik özellik göstermemiştir.

          Erkek sıçanlarda da, dişi sıçanlarda da fertilite etkilenmemiştir.

          • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

            Diğer antihipertansiflerle tedavide olduğu gibi CİBACEN ile tedavi sırasında da hastalara araç veya makine kullanırken tedbirli olmaları öğütlenmelidir.

            • 4.8. İstenmeyen etkiler

              Advers reaksiyonlar sistem ve organ sınıflarına göre aşağıda listelenmiştir.

              Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

              Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

              Kan ve lenf sistemi hastalıkları

              Çok seyrek: Trombositopeni, hemolitik anemi

              Bilinmiyor: Agranülositoz, nötropeni (Bölüm 4.4. Özel Kullanm Uyarıları ve Önlemler: Agranülositoz, nötropeni bölümüne bakınız)

              Bağışıklık sistemi hastalıkları

              Seyrek: Anjioödem, dudak ödemi: yüzde ödem, ekstremiteler, dudaklar, dil, glotis ve/veya larinks ödemi.

              Bilinmiyor: Anaflaktoid reaksiyonlar (Bölüm 4.4. Özel Kullanm Uyarıları ve Önlemler:

              Anaflaktoid ve ilgili reaksiyonlar bölümüne bakınız)

              Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

              Bilinmiyor: Hiperkalemi

              Psikiyatrik hastalıklar

              Seyrek: Uykusuzluk, sinirlilik ve parestezi

              Sinir sistemi hastalıkları

              Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

              Seyrek: Uyku hali

              Çok seyrek: Tat alma bozukluğu

              Kulak ve iç kulak hastalıkları

              Çok seyrek: Tinnitus

              Kardiyak hastalıklar

              Yaygın: Çarpıntılar, ortostatik semptomlar, yüz kızarması (flushing)

              Seyrek: Ortostatik hipotansiyon, göğüs ağrısı, anjina pektoris, aritmi

              Çok seyrek: Miyokard infarktüsü

              Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

              Yaygın: Öksürük, üst solunum sistem enfeksiyonu semptomları.

              Gastrointestinal hastalıklar

              Yaygın: Gastrointestinal bozukluk

              Seyrek: Diyare, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı,

              Çok seyrek: Pankreatit

              Bilinmiyor: İnce bağırsakta anjiyoödem

              Hepato-bilier hastalıklar

              Seyrek: Hepatit (daha çok kolestatik), kolestatik sarılık (Bölüm 4.4. Özel Kullanm Uyarıları ve Önlemler: Karaciğer Yetmezliği bölümüne bakınız)

              Deri ve deri altı doku hastalıkları:

              Yaygın: Döküntü, ciltte kızarma, kaşıntı, ışığa duyarlılık.

              Seyrek: Pemfigus.

              Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu

              Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

              Seyrek: Artralji (eklem ağrısı), artrit, miyalji (kas ağrısı)

              Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

              Yaygın: Sık idrara çıkma

              Seyrek: Kan üre azotunda (BUN) artış, serum kreatininde artış

              Çok seyrek: Böbrek fonksiyonlarında bozulma (Bölüm 4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve

              Önlemler: Böbrek fonksiyon bozukluğu bölümüne bakınız)

              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

              Yaygın: Yorgun olma hali

              Pazarlama sonrası rapor edilen ve sıklığı bilinmeyen advers olaylar: İnce bağırsakta anjiyoödem, anaflaktoid reaksiyonlar, hiperkalemi, agranülositoz, nötropeni (Bölüm 4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemler bölümüne bakınız)

              Araştırmalar

              Diğer ADE inhibitörleri ile olduğu gibi kan üre azotunda (BUN) ve serum kreatinininde hafif artma tek başına CİBACEN ile tedavi edilen esansiyel hipertansiyonlu hastaların %1’inden azında gözlenir ve tedavinin kesilmesiyle düzelir. Diüretik alan veya böbrek arter stenozu olan hastalarda görülme olasılığı daha yüksektir (Bölüm 4.4. Özel Uyarılar ve Önlemler bölümüne bakınız)

              Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

              Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

              • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                Belirtiler ve bulgular:

                CİBACEN’in aşırı dozda alınmasıyla ilgili hiçbir spesifik bilgi bulunmamaktadır. Aşırı dozun başlıca belirtisi elektrolit bozukluğu ve böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilecek belirgin hipotansiyondur.

                Önerilen tedavi:

                Benazepril için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. İlaç yeni alınmışsa gastrik lavaj uygulanmalıdır. İlacın emilimini azaltmak için aktif kömür verilebilir. Benazeprilin aktif metaboliti olan benazeprilatın diyalizle yalnızca az miktarda uzaklaştırılabilmesine rağmen, böbrek fonksiyonu ileri derecede bozuk olan hastalardaki aşırı dozun tedavisinde normal eliminasyonu desteklemek amacıyla diyaliz düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.4). Belirgin hipotansiyon karşısında gerekli tedavi uygulanır. Hastanın bacakları yukarı kaldırılmalı ve sıvı ve elektrolit kaybı telafi edilmelidir. Belirgin hipotansiyon durumunda i.v. olarak normal serum fizyolojik solüsyonu verilir. Hastanın durumu normale dönene kadar böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

                • Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

                  En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.