5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: KARDİYOVASKÜLER SİSTEM, RENİN-ANJİYOTENSİN SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR, ADE İNHİBİTÖRÜ KOMBİNASYONLARI, ADE

inhibitörleri ve diüretikler ATC Kodu: C09BA07

CİBADREX, sinerjik antihipertansif etki gösteren anjiotensin-dönüştürücü enzim inhibitörü benazepril ve diüretik hidroklorotiyazid kombinasyonudur.

Bir ön-ilaç olan benazepril, vücutta hidroliz ile aktif madde benazeprilata dönüşür. Benazeprilat anjiotensin-dönüştürücü enzimi inhibe ederek anjiotensin I'in anjiotensin II'ye dönüşümünü bloke eder. Böylece, vazokonstriksiyon ve sodyum ve suyun renal tübüllerden geri emilimini hızlandıran ve kalp debisini yükselten aldosteronun oluşumu gibi anjiotensin II'nin aracılık ettiği tüm etkileri azaltır. Benazepril vazodilatasyona cevap olarak görülen refleksin meydana getirdiği kalp atım hızındaki artışı da azaltır. Diğer ADE inhibitörleri gibi benazepril de vazodilatör bradikininin kininaz enzimi tarafından parçalanmasını inhibe eder. Bu inhibisyonun antihipertansif etkisine katkısı olabilir.

Benazepril hipertansiyonun bütün derecelerinde ayakta, oturur ve yatar pozisyonda kan basıncını düşürür. Çoğu hastada antihipertansif etki, tek oral doz alındıktan sonra 1 saat içinde başlar ve kan basıncında maksimum azalma 2-4 saat sonra görülür. Antihipertansif etki ilaç uygulandıktan sonra en az 24 saat sürer. Tekrarlanan uygulamalar sırasında her bir dozla kan basıncında elde edilen maksimum düşüş genellikle 1 hafta sonra sağlanır ve uzun süreli tedavi boyunca devam eder. Antihipertansif etki ırk, yaş ya da başlangıçtaki plazma renin aktivitesiyle ilişkili değildir. Etki bakımından yüksek veya düşük sodyumlu diyet alan hastalar arasında dikkate değer bir fark gözlenmemiştir.

Benazeprilin aniden kesilmesi kan basıncında ani bir yükselişe neden olmaz. Sağlıklı gönüllüler ile yapılan bir çalışmada, tek doz benazeprilin renal kan akımını artırdığı, fakat glomerüler filtrasyon hızını etkilemediği görülmüştür.

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle distal böbrek tübülünde etkilidir (ilk sarmal kısmında) ve Na+-Cl- ortak taşıyıcısını antagonize ederek NaCl geri-emilimini inhibe eder, bilinmeyen bir mekanizmayla da Ca++ geri-emilimini artırır. Kortikal toplayıcı tübüllere daha fazla miktarda Na+ ve su ulaşması ve/veya akış hızının artması, K+ ve H+ sekresyonunu ve atılmasını artırır. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda 12,5 mg gibi küçük bir hidroklorotiyazid dozuyla bile diürez başlar. Bunun sonucu olarak böbreklerden atılan sodyum ve klorür, daha az olarak da potasyum miktarının artması, kullanılan dozla bağlantılıdır. Oral hidroklorotiyazid kullanımından 1-2 saat sonrakendinigösterendiüretikve natriüretik etki, 4-6 saat sonra

Tiyazid etkisiyle başlayan diürez önceleri plazma hacminin, kalp debisinin ve sistemik kan basıncının azalmasına neden olur. Renin-anjiotensin-aldosteron sistemi aktive olabilir. Hipotansif etki, olasılıkla total periferal damar direncinin düşmesi nedeniyle uzun süreli kullanımda da devam eder; kalp atım hacmi, tedavi öncesindeki değerlere döner, plazma hacmi hafifçe azalmış olarak kalır ve plazma renin aktivitesinde yükselme görülebilir.

Benazepril + hidroklorotiyazid

Renin-anjiotensin sistemi (RAS) üzerine inhibitör etkisinden dolayı benazepril, hidroklorotiyazid ile sinerjik etki gösterir; diüretiğin RAS üzerindeki aksi yönde regülatör stimülasyonunu bloke ederek kan basıncını düşürür. Renin-anjiotensin sisteminin hidroklorotiyazid ile aktivasyonu kan basıncını anjiotensin II konsantrasyonuna daha bağımlı kılarak benazeprilin etkinliğini artırır.

Kontrollü klinik çalışmalarda, benazepril ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun plazma renin aktivitesi üzerine aditif stimülan ve aldosteron üzerine aditif inhibitör etkisi olduğu gösterilmiştir.

Klinik çalışmalarda, günde bir kez verilen en düşük dozlu CİBADREX kombinasyonunun (5/6,25 mg) hafif ve orta şiddette hipertansiyonu olan hastaların büyük çoğunluğunda kan basıncını kontrol altına aldığı ve böyle hastalarda günde bir kez alınan 10/12,5 mg CİBADREX kombinasyonunun kan basıncını klinik olarak önemli oranda azalttığı gösterilmiştir. Günde bir kez verilen CİBADREX 20/25 mg, günde iki kez verilen CİBADREX 10/12,5 mg'a eşdeğer miktarla kan basıncında, bileşenlerin her birinin tek başına verilmesinden veya günde bir kez CİBADREX 5/6,25 mg ya da CİBADREX 10/12,5 mg uygulamasından daha büyük bir azalma oluşturmuştur. Günde iki kez verilen CİBADREX 20/25 mg, uygulamadan 12 saat sonra diastolik kan basıncını yaklaşık 18 mm Hg düşürmüştür.

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını araştırmıştır.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 Diabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 Diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiotensin II reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanmış bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda, plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (≥50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 – 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 – 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 – 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranı (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25,000 mg) OR 3,9'a (3,0 – 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100,000 mg) 7,7'ye (5,7 – 10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

CİBADREX'in bileşenleri, benazepril HCl ile hidroklorotiyazid arasında farmakokinetik etkileşim yoktur. Benazepril emilimden sonra hızla aktif metaboliti benazeptrilata ve diğer metabolitlerine metabolize olur. Benazeprilatın yarılanma ömrü yaklaşık 24 saattir ve böbrekler ve safra yoluyla ile atılır. Uygulanan hidroklorotiyazid yaklaşık %80'i emilmektedir ve çok azı metabolize olmaktadır. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 10 saattir ve başlıca böbrekler yoluyla atılır.

Emilim:

CİBADREX'in bileşenleri, yani benazepril HCl ile hidroklorotiyazid arasında farmakokinetik etkileşim yoktur; her iki bileşenin de biyoyararlanımı, birlikte kullanılmalarından etkilenmez. CİBADREX sabit kombinasyon tabletleri, her iki bileşenin serbest kombinasyonuna biyoeşdeğerdir.

Oral benazepril HCl dozunun en az %37'si emilir. Daha sonra bu ön-ilaç hızla, farmakolojik bakımdan aktif metaboliti olan benazeprilata dönüşür. İlacın aç karnına alınmasından sonra plazmadaki benazepril ve benazeprilat konsantrasyonları, sırasıyla 0,5 ve 1-1,5 saatte tepe değerlere ulaşır. Oral hidroklorotiyazid dozunun % 60-80'i emilir ve plazmadaki tepe konsantrasyonlara 1,5-3 saat içerisinde ulaşılır. Benazepril HCl ve hidroklorotiyazid emilimlerinde açlığa bağlı olan değişiklikler, klinikte pek az önem taşır.

Benazepril, benazeprilat ve hidroklorotiyazidin terapötik doz aralığında kullanıldıkları zamanki sistemik yararlanımı, dozla yaklaşık orantılıdır. Çoğul dozlar, benazepril HCl ve hidroklorotiyazid farmakokinetiğinde değişiklik yapmaz.

Dağılım:

Benazepril ve benazeprilatın %95 kadarı, başlıca albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlanır. Benazeprilatın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 9 litredir.

Hidroklorotiyazid, eritrositlerde birikir. Eliminasyon fazında eritrositlerdeki hidroklorotiyazid konsantrasyonları, plazmadakinin 3-9 katıdır. Hidroklorotiyazidin %40-70 kadarı plazma proteinlerine bağlanır. Terminal eliminasyon fazındaki dağılım hacminin 3-6 L/kg (70 kilogramlık bir insanda 210-420 litre) olduğu hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon:

Benazepril, yaygın şekilde metabolize edilir ve başlıca metaboliti benazeprilattır. Diğer iki metaboliti ise, benazepril ve benazeprilatın açil glukuronid konjugasyon ürünleridir.

Hidroklorotiyazidin çok azı metabolize edilir. Bulunan tek metaboliti, eser miktarlarda olmak üzere 2-amino-4-kloro-m-benzendisülfonamiddir.

Eliminasyon:

Benazepril, başlıca biyotransformasyon yoluyla olmak üzere dozdan 4 saat sonra plazmadan tamamen uzaklaştırılır. Benazeprilatın bifazik bir eliminasyonu vardır ve başlangıçtaki yarılanma ömrü yaklaşık 3 saat ve terminal yarılanma ömrü yaklaşık 22 saat kadardır. Terminal eliminasyon fazı (24.saatin üzerinde) benazeprilatın anjiotensin-dönüştürücü enzime güçlü bir şekilde bağlanmış olduğu izlenimini vermektedir. Benazeprilat vücuttan böbrekler ve safra yoluyla uzaklaştırılır; böbrek fonksiyonu normal olanlarda birinci yol daha baskındır. Benazepril HCl oral dozunun %1'den azı benazepril ve %20 kadarı da benazeprilat olarak idrarla atılır.

Hidroklorotiyazidin eliminasyonu bifaziktir ve başlangıçtaki yarılanma ömrü yaklaşık 2, terminal yarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir (10-12. saatten fazla). Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda eliminasyonun neredeyse hepsi böbrek yoluyladır. Ortalama olarak, oral dozun %50-75 kadarı değişmemiş şekilde idrarla atılır.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Doz yanıt ilişkisi doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Konjestif kalp yetmezliği olan hastalar:

Benazeprilin emilimi ve benazeprilata dönüşümü etkilenmez. Eliminasyon hafifçe daha yavaş gerçekleştiğinden, benazeprilatın kararlı durum plazma düzeyleri, sağlıklı kimselere veya hipertansif hastalara kıyasla daha yüksek olma eğilimi taşır.

Yaşlı hastalar ve böbrek yetmezliği olan hastalar:

İleri yaş ve hafif ya da orta şiddetteki böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-80 mL/dk), benazepril ve benazeprilat farmakokinetiğini büyük ölçüde etkilemez. Hidroklorotiyazidin farmakokinetiği ise, bu gibi hastalarda büyük değişiklikler gösterir. Bu diüretiğin klerensi azalır ve bu nedenle de plazmadaki konsantrasyonlarında önemli yükselmeler görülür. Yaşlılardaki klerens azalmasının böbrek fonksiyonunun bozulmasına bağlı olduğuna inanılmaktadır. CİBADREX'in yaşlılardaki ve böbrekleri bozuk hastalardaki etkili dozları, böbrek fonksiyonu normal olan gençlere kıyasla daha düşük olabilir. CİBADREX, kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın altında olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu, benazeprilat ve hidroklorotiyazid farmakokinetiğinde değişiklik nedeni değildir.

Laktasyon:

Üç gün süreyle (postpartum süre belirtilmemiştir) günde bir kez oral olarak 20 mg benazepril dozu alan dokuz kadında dozlamadan sonraki 1 saatte benazeprilin ve dozlamadan 1,5 saat sonraki aktif metaboliti benazeprilatın tepe anne sütü konsantrasyonları sırasıyla 0,9 mcg/L ve 2 mcg/L olarak saptanmıştır. Anne sütü ile beslenen bebeklerin, günlük benazeprilin maternal kilo başına alınan dozun % 0,14'ünden daha azını aldığı tahmin edilmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

10 mg/kg'a kadar olan dozlarda, tavşanda teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Sıçanlarda, peri- ve post-natal periyod esnasında dişilerde ve yavrularında tedavi ile ilgili etkiler kaydedilmemiştir. Benazepril ve hidroklorotiyazid ayrı ayrı test edilmiştir. Benazepril ile 150 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen farelerde, 500 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen sıçanlarda ve 5 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen tavşanlarda herhangi bir teratojenik etki görülmemiştir. Hidroklorotiyazid sıçanlarda (1.000 mg/kg/gün'e kadar) ve farelerde (3.000 mg/kg/gün'e) kadar teratojenik değildir.

Mutajenisite:

İn vivo ve in vitro test serilerinde hiçbir mutajenik potansiyel gözlenmemiştir.

Karsinojenite:

CİBADREX ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. Benazepril ve hidroklorotiyazid ayrı ayrı test edilmiştir. Sıçanlara veya farelere günde 150 mg/kg'a kadar dozlarda (insanlara önerilen günlük maksimum dozun 250 katı) benazepril verildiğinde tümörojenik bir etki görülmemiştir. Deneylerdeneldeedilenverileregöre,hidroklorotiyazidin karsinojenik

etkinliği yoktur (Sadece yüksek doz verilen erkek farelerde hepatoselüler tümörler görülmüştür; ancak, bu insidans geçmişte kontrollerde bulunan düzeyleri aşmamıştır).

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.