4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon tedavisi (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

İlk basamak tedavisi: Hafif-orta şiddette hipertansiyonu olan hastalarda önerilen başlangıç dozu, günde 1 defa 5/6,25 mg CİBADREX şeklindedir. Eğer kan basıncı bu dozla kontrol altına alınamazsa dozaj, 3-4 haftalık aralıklarla yavaş yavaş artırılarak günde 1 defa 20/25 mg'a kadar yükseltilebilir. Hipertansiyonun ağır ya da kontrol altına alınması zor olduğu hastalarda günde 2 defa 20/25 mg kullanılması düşünülmelidir. Kan basıncı yine de yeterince kontrol altına alınamıyorsa, ilave bir diğer antihipertansif ilaç kullanılabilir. Birlikte başka bir diüretik kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

İkinci basamak tedavisi: anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü veya hidroklorotiyazid ya da başka bir tiyazid diüretik monoterapisine cevap alınamayan hastalarda CİBADREX kullanılmaya başlanmasıyla kan basıncında önemli ölçüde ek bir azalma elde edilebilir. Günde bir kez 10 mg (veya 20 mg) benazepril alan hastalar günde bir kez 10/12,5 mg (veya 20/25 mg) CİBADREX'e geçebilirler.

Hidroklorotiyazid veya başka bir diüretik kullanmakta olmasına rağmen kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda CİBADREX'e geçilmesiyle kan basıncında ilave ve önemli derecede daha fazla azalma sağlanabilir. Bu gibi hastalarda diüretik tedavisine, CİBADREX kullanılmasındanenaz3günöncesonverilmiş olması gerekir. Günde 25 veya

1/22

50 mg hidroklorotiyazid kullanmakta olan hastalarda tedaviye günde 1 defa 10/12,5 mg CİBADREX ile başlanmalıdır; daha sonra bu dozaj, gereken şekilde ayarlanmalıdır.

Kan basıncı günde 25 mg hidroklorotiyazid ile yeterince kontrol altında olan, ancak bu tedavi nedeniyle önemli potasyum kaybı yaşayan hastalar günde 1 defa 5/6,25 mg CİBADREX kullanmaya başladıklarında aynı düzeyde bir kan basıncı kontrolü, elektrolit bozukluklarına yol açmaksızın sağlanabilir. Potasyum düzeylerinin yine de izlenmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.4).

Replasman tedavisi: Benazepril ve hidroklorotiyazidin ayrı ayrı tabletler şeklinde alınarak yapılan serbest kombinasyon yerine CİBADREX ile tedaviye geçilebilir. Eğer benazepril ve hidroklorotiyazidin ayrı tabletler halinde ama beraber alınarak yapılan kombinasyonu ile kan basıncında yeterli düşme sağlanmış ise, hastada aynı dozda benazepril içeren CİBADREX ile tedaviye geçilebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi dakikada 30 mL'nin üzerinde olan (serum kreatinin düzeyi <3 mg/dL veya 265 mikromol/L) hastalarda, klinik cevaba göre ayarlanan CİBADREX dozunun kullanılması önerilir. Dozaj, orta şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klerensi 30-60 mL/dk) dikkatle belirlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Diüretik tedavisine ihtiyaç gösteren, şiddetli böbrek yetmezliği vakalarında (kreatinin klerensi <30 mL/dk) benazeprilin, tiyazid grubu bir diüretikle değil de etkisini Henle kıvrımında gösteren bir diüretikle birlikte kullanılması önerilir. Bu nedenle CİBADREX, böbrek fonksiyonu ileri derecede bozuk olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu, benazeprilat ve hidroklorotiyazid farmakokinetiğinde değişiklik nedeni değildir (bkz. Bölüm 5.2). Sıvı ve elektrolit dengesindeki minör değişikliklerin karaciğer komasını hızlandırabilmesi nedeniyle CİBADREX, karaciğer fonksiyonu bozuk veya ilerleyici karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ancak şiddetli karaciğer yetmezliği vakalarında CİBADREX kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

CİBADREX'in çocuklarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda CİBADREX ile tedavi edilen yaşlı hastalar ile genç hastalar arasında etkililik veya güvenlilik açısından fark gözlenmemiştir. Dozaj, orta şiddetli böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda (kreatinin klerensi 30-60 mL/dk) dikkatle belirlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Böbrek fonksiyonunormalolanyaşlıhastalardadozayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Benazeprile ya da hidroklorotiyazide veya CİBADREX'in herhangi bir yardımcı maddesine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanlarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar:

Anafilaktoid ve benzeri reaksiyonlar

Muhtemelen ADE inhibitörlerinin endojen bradikinin de dahil eikosanoidlerin ve polipeptidlerin metabolizmasını etkilemelerinden dolayı ADE inhibitörlerini (benazepril dahil) alan hastalar, bazıları ciddi olan, çok çeşitli advers reaksiyonlar yaşayabilirler.

Anjioödem

Benazepril dahil, ADE inhitibörleriyle tedavi edilen hastalarda yüz, dudaklar, dil, glotis ve larinkste anjioödem bildirilmiştir. Böyle belirtiler görüldüğünde CİBADREX kullanımı derhal sonlandırılarak belirti ve semptomlarda tamamen ve sürekli bir düzelme oluncaya kadar hastaya uygun tedavi yapılmalı ve hasta takip edilmelidir. Şişme sadece yüz ve dudaklarda olduğunda, genellikle kendiliğinden veya antihistaminik tedavisi ile geçer ancak, larinks ödemi ile birlikte anjioödem öldürücü olabilir. Dil, glotis veya larinksin de ödeme katılması halinde uygun tedavi, yani subkütan adrenalin 1:1.000 çözeltisi (1:1.000 lik çözeltiden 0,3-0,5 mL) derhal uygulanmalı ve/veya hava yolunun açık kalmasını sağlayacak önlemler alınmalıdır. ADE inhibitörleri ile tedavide anjioödem görülme sıklığının Afrika kökenli siyah ırktan olan hastalarda siyah ırktan olmayanlara göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir.

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanımı, anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir. CİBADREX tedavisinin son dozunu aldıktan sonra en az 36 saat geçmeden sakubitril/valsartan ile tedaviye başlanmamalıdır. Sakubitril/valsartan tedavisinin

son dozunu aldıktan sonra en az 36 saat geçmeden CİBADREX ile tedaviye başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Rasekadotril, rapamisinin mekanistik hedefi (mTOR) inhibitörleri (örneğin; sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte ADE inhibitörlerinin kullanılması, anjiyoödem riskinin artmasına neden olabilmektedir (örneğin; solunum yetmezliği ile birlikte veya olmadan solunum yollarının veya dilin şişmesi) (bkz. Bölüm 4.5).

Halihazırda bir ADE inhibitörü almakta olan hastaya rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örneğin; sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin başlanırken dikkatli olunmalıdır.

Duyarsızlaştırma sırasında anafilaktoid reaksiyonlar

ADE inhibitörü alırken Himenoptera zehiri (eşek arısı zehiri) ile duyarsızlaştırma tedavisi uygulanan iki hastada hayatı tehdit edici anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Aynı hastalarda ADE inhibitörleri geçici olarak kesildiğinde bu reaksiyonlar önlenmiştir.

Membrana temas sırasında anafilaktoid reaksiyonlar

ADE inhibitörleri alırken yüksek akış membranları ile diyaliz uygulanan hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Anafilaktoid reaksiyonlar dekstran sülfat absorpsiyonu ile düşük yoğunluklu lipoprotein aferezi uygulanan hastalarda da bildirilmiştir.

Semptomatik hipotansiyon

Diğer ADE inhibitörleriyle olduğu gibi CİBADREX ile de nadiren, özellikle uzun süreli diüretik tedavisi, tuz kısıtlayıcı diyet, diyaliz, diyare veya kusma sonucu, hacim veya tuz eksikliği olan hastalarda, semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. CİBADREX ile tedaviye başlamadan önce hacim ve/veya tuz eksikliği düzeltilmelidir.

CİBADREX, diğer antihipertansifleri kullanmakta olan hastalara dikkatle verilmelidir. CİBADREX'in tiyazid bileşeni, diğer antihipertansif ilaçların etkisini güçlendirebilir. Hipotansiyon gelişecek olursa, hasta sırtüstü yatar duruma getirilmeli ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik uygulanmalıdır. Kan basıncı ve hacmi normale döndükten sonra, CİBADREX tedavisine devam edilebilir.

Şiddetli konjestif kalp yetmezliği hastalarında ADE inhibitörü ile tedavi oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut renal yetmezlik ile ilişkili olabilen aşırı hipotansiyona neden olabilir. Böyle hastalarda tedavi yakın tıbbi gözetim altında başlatılmalı ve hastalar tedavinin ilk iki haftasında ve benazepril veya diüretik dozu artırıldığında yakından izlenmelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

CİBADREX, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazidler, bu gibi hastalarda azotemiye zemin hazırlayabilir ve tekrarlanan dozların etkisi, kümülatif olabilir. Renin-anjiotensin sistemi benazepril etkisiyle inhibe edilince, duyarlı kimselerde böbrek fonksiyon değişiklikleri görülebilir. Böbrek fonksiyonu renin-anjiotensin sistemine bağımlı olan şiddetli konjestif kalp yetmezliği vakalarında benazepril dahil ADE inhibitörü tedavisine oligürive/veyailerleyici azotemivenadiren akut böbrek yetmezliği eşlik

Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz bulunan hipertansif hastalarda yapılan küçük bir çalışmada benazepril tedavisine azotemi ve serum kreatinin düzeyi artışı eşlik etmiştir; bu değişiklikler, benazepril veya diüretik tedavisinin ya da her ikisinin dozajının azaltılması veya bırakılması üzerine düzelmiştir. Bu gibi hastalar CİBADREX ile tedavi edilecek olursa, tedavinin ilk haftalarında böbrek fonksiyonunun izlenmesi gerekir.

Benazepril kullanan ve daha önce belirgin herhangi bir renal vasküler hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalarda, özellikle benazeprilin bir diüretikle birlikte kullanılması durumunda kan üre azotunda ve serum kreatinin düzeylerinde genellikle küçük ölçekte ve geçici yükselmeler gözlenmiştir. Bu tür hastalarda CİBADREX dozunun azaltılması veya kesilmesi gerekebilir. Hipertansif hastaların değerlendirilmesi sırasında böbrek fonksiyonu da mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Agranülositoz/nötropeni

Bir ADE inhibitörü olan kaptoprilin agranülositoz ve kemik iliği depresyonuna neden olduğu gösterilmiştir; bu tür etkiler sistemik eritematöz lupus veya skleroderma gibi kolajen-vasküler hastalığı bulunan böbrek yetmezliği hastalarında, daha sık olarak bildirilmiştir. Benazeprilin benzer sıklıkta agranülositoza neden olup olmadığını gösteren yeterli bilgi bulunmamaktadır. Kolajen vasküler hastalığı olan hastalarda, özellikle renal fonksiyon yetmezliğinin eşlik etmesi durumunda lökosit sayısının izlenmesi düşünülmelidir.

Hepatit ve karaciğer yetmezliği

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, mekanizması bilinmeyen, bazen ölümcül, çoğu kolestatik hepatit ve bazı akut karaciğer yetmezliği vakaları olmak üzere, hepatit vakaları nadiren bildirilmiştir. ADE inhibitörleri alırken hepatit gelişen veya karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme olan hastalar ADE inhibitörlerini kesmeli ve yakın tıbbi gözetim altında tutulmalıdırlar.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Sıvı ve elektrolit dengesindeki minör değişikliklerin karaciğer komasını hızlandırabilmesi nedeniyle CİBADREX, karaciğer fonksiyonu bozuk veya ilerleyici karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Sistemik lupus eritematozus

Tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematozusu şiddetlendirebildiği veya aktive edebildiği bildirilmiştir.

Koroidal efüzyon, akut miyopi ve sekonder açı kapanması glokomu

Sülfonamid ve sülfonamid türevi ilaçlar görüş alanında bozukluk ile seyreden koroidal efüzyon, akut miyopi ve akut açı kapanması glokomu ile sonuçlanan idiyosinkratik reaksiyona sebep olabilir. Semptomlar, akut başlangıçlı görüş keskinliğinde azalma veya oküler ağrıyı içerir ve genellikle ilaca başladıktan sonra saatler ila haftalar içerisinde ortaya çıkar. Tedavi edilmeyen akut açı kapanması glokomu kalıcı görme kaybına sebep olabilir. Primer tedavi, ilaç alımını mümkün olanenhızlışekildekesmektir.İntraoküler basınç kontrol altına

alınmazsa, acil tıbbi ve cerrahi tedaviler düşünülebilir. Akut açı kapanması glokomu için risk faktörleri, sülfonamid veya penisilin alerji öyküsünü içerebilir.

Akut solunum toksisitesi

Hidroklorotiyazid aldıktan sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dahil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Pulmoner ödem tipik olarak hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar ila saatler içinde gelişir. Başlangıçta semptomlar dispne, ateş, pulmoner bozulma ve hipotansiyonu içerir. ARDS teşhisinden şüpheleniliyorsa, CİBADREX kesilmeli ve uygun tedavi verilmelidir. Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ARDS yaşayan hastalara hidroklorotiyazid uygulanmamalıdır.

Önlemler:

Serum elektrolit değişiklikleri

Benazepril dahil ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında serum potasyum düzeylerinin, nadiren de olsa yükselebildiği gözlenmiştir. Aldosteron salınımını inhibe ettikleri için ADE inhibitörleri hiperkalemiye neden olabilmektedir. Etki, böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda genellikle anlamlı değildir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve/veya potasyum takviyesi (tuz ikameleri dahil), potasyum tutucu diüretikler, trimetoprim/sulfametoksazol olarak da bilinen trimetoprim veya ko-trimoksazol ve özellikle aldosteron antagonistleri veya anjiotensin reseptör blokerleri alan hastalarda hiperkalemi meydana gelebilmektedir. Potasyum tutucu diüretikler ve anjiyotensin reseptör blokerleri, ADE inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve serum potasyum ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Tiyazid grubu diüretik tedavisine hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz eşlik etmiştir. Bu bozukluklar bazen ağız kuruluğu, susuzluk, dermansızlık, uyuşukluk, sersemleme, huzursuzluk, kas ağrıları veya krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı semptomlarından birine veya birkaçına neden olabilir. Hipokalemi ayrıca kalbin digitalisin toksik etkisine karşı duyarlı duruma geçmesine veya bu konuda mevcut duyarlığın şiddetlenmesine neden olabilir. Hipokalemi riski en çok karaciğer sirozu vakalarında, hızla diürez gelişen hastalarda, oral yoldan yeterli elektrolit alamayanlarda ve birlikte kortikosteroid ya da adrenokortikotropik hormon (ACTH) kullanmakta olanlarda söz konusudur. Herhangi bir elektrolit dengesi bozukluğunun farkedilebilmesi için serum elektrolitleri başlangıçta ve daha sonra da düzenli aralıklarla ölçülmelidir.

Tiyazid grubu diüretikler, vücuttan atılan kalsiyum miktarını azaltır. Bu diüretikleri uzun süre kullanan birkaç hastada hiperkalsemi ve hipofosfatemiyle birlikte patolojik paratiroid bezi değişiklikleri gözlenmiştir. Hiperkalsemi gelişirse, bunun nedenini ortaya çıkarmak gerekir. Hiperparatiroidizmin genellikle rastlanan komplikasyonları olan böbrek taşı, kemik rezorpsiyonu ve peptik ülserasyon, bu hastalarda görülmemiştir.

Tiyazid grubu diüretikler idrara çıkan magnezyum miktarını artırarak hipomagnezemiye neden olabilir.

Diğer metabolik bozukluklar

Diyabetik hastalarda tiyazid tedavisi glukoz toleransını düşürebilir. İnsülin veya oral hipoglisemik ajanların dozunun ayarlanması gerekebilir. Diabetes mellitus, tiyazid tedavisi sırasında belirgin hale gelebilir.

Kan glukoz seviyesinde büyük dalgalanmalardan kaçınmak gerektiğinden ve glisemi semptomları maskelenebildiğinden, diabetes mellitus rahatsızlığı olan hastaların dikkatle izlenmesi gerekmektedir.

Kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artışlar tiyazid diüretik tedavisiyle ilişkilendirilmiştir; ancak 12,5 mg dozunda minimal veya herhangi bir etki bildirilmemiştir. Tiyazid tedavisi alan bazı hastalarda hiperürisemi veya gut atağı oluşabilir.

Öksürük

ADE inhibitörleri ile tedavide, muhtemelen endojen bradikinin parçalanmasının inhibisyonuna bağlı olarak, kuru, inatçı öksürük bildirilmiştir. Bu öksürük genellikle tedavinin kesilmesiyle geçer. Öksürüğün ayırt edici teşhisinde, ADE inhibitörünün neden olduğu öksürük dikkate alınmalıdır.

Cerrahi/anestezi

Hastanın bir ADE inhibitörü aldığı cerrahi girişim öncesi anesteziste bildirilmelidir. Anestezi esnasında hipotansiyona neden olan ilaçlarla birlikte ADE inhibitörlerinin verilmesi, dengeleyici renin salınmasına sekonder olarak anjiotensin II'nin oluşumunu durdurabilirler. Bu mekanizmaya bağlı hipotansiyon iyileştirilmelidir: Sıvı replasman tedavisi gibi.

Aortik veya mitral stenoz

ADE inhibitörleri dahil diğer tüm vazodilatörlerle olduğu gibi, aortik veya mitral stenozu olan hastalarda çok dikkatli olmalıdır.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhal bildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Gebelik

ADE inhibitörleri gebelik esnasında başlatılmamalıdır. ADE inhibitörleriyle tedavi, hamilelik planlayan hastalarda gebelikte kullanımı güvenli olduğu belirlenmiş alternatif antihipertansif tedavilere değiştirilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda ADE inhibitörleriyle tedavi derhal durdurulmalı ve uygun olduğunda alternatif tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

ADE-inhibitörlerinin, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskiren ile birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından, ADE-inhibitörlerinin, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskiren ile birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Hidrojenize kastor yağı içermektedir. Mide bulantısı ve ishale sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Serum potasyumu genellikle normal sınırlar içerisinde kalmasına rağmen, CİBADREX ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi oluşabilmektedir. Potasyum tutucu diüretikler (örneğin; spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri serum potasyumunda önemli artışlara neden olabilmektedir. Ayrıca, trimetoprim, amiloride benzer şekilde bir potasyum tutucu diüretik şeklinde davrandığı için trimetoprim ve kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol gibi) gibi serum potasyumunu artıran başka maddelerle birlikte CİBADREX uygulanacağı zaman dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle, CİBADREX'in yukarıda belirtilen ilaçlar ile kombinasyonu tavsiye edilmemektedir. Eş zamanlı kullanım endike ise, dikkatli bir şekilde kullanılmalı ve serum potasyumu sık sık izlenmelidir.

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanılması, anjiyoödem riskini arttırdığından kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). CİBADREX tedavisinin son dozu alındıktan sonra en az 36 saat geçmeden sakubitril/valsartan uygulamasına başlanmamalıdır. Sakubitril/valsartan tedavisinin son dozundan itibaren 36 saat geçmeden CİBADREX tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örneğin; sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikteADEinhibitörlerininkullanılması, anjiyoödem riskini

Lityum tedavisi sırasında ADE inhibitörü (benazepril dahil) alan hastalarda serum lityum düzeylerinin yükseldiği ve lityum toksisitesine ait semptomların görüldüğü bildirilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler renal lityum klerensini azalttığından, ADE inhibitörüyle tiyazid grubu bir diüretiğin birlikte kullanılması durumunda, örneğin CİBADREX tedavisi sırasında lityum toksisite riskinin artması mümkündür. CİBADREX ile lityum birlikte kullanılacaksa dikkat edilmesi ve serum lityum düzeylerinin sık sık izlenmesi tavsiye edilir.

Tiyazidler (hidroklorotiyazid dahil) kürar türevlerinin ve antihipertansif ilaçların (guanetidin, metildopa, beta-blokerler, vazodilatörler, kalsiyum antagonistleri, ADE inhibitörleri) etkisini artırırlar.

Kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin ve karbenoksolon diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) hipokalemik etkisini artırabilirler (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Tiyazide bağlı olarak hipokalemi veya hipomagnezemi istenmeyen bir etki olarak ortaya çıkabilir ve bu etki digitalise bağlı kardiyak aritmilerin ortaya çıkmasına zemin hazırlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Tiyazid diüretikler (hidroklorotiyazid dahil) glukoz toleransını değiştirebilirler. İnsülin ve oral antidiyabetik ajanların dozunun ayarlanması gerekebilir.

Nadir vakalarda, insülin veya oral antidiyabetiklerle birlikte bir ADE inhibitörü (benazepril dahil) alan diyabetik hastalarda hipoglisemi gelişebilir. Birlikte CİBADREX uygulandığında insülin veya oral antidiyabetiğin dozunu ayarlamak gerekebilir. Dolayısıyla böyle hastalar olası hipoglisemi gelişimi yönünden uyarılmalıdır ve gerekli şekilde izlenmelidir.

Altın: Enjektabl altın tedavisi (sodyum aurotiyomalat) ile birlikte ADE inhibitörü tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (belirtiler: yüz kızarması, bulantı, kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.

Nonsteroidal antiinflamatuvar (NSAİ) ilaçlarla birlikte uygulandıklarında, tiyazidlerin diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Bazı hastalarda ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisi, indometazin ile birlikte kullanıldıklarında azalabilir. Kontrollü bir klinik çalışmada, indometazin, benazeprilin antihipertansif etkisini değiştirmemiştir.

Hidroklorotiyazidin emilimi, anyon değiştirici reçinelerinin varlığında azalır.

Tek doz kolestiramin veya kolestipol reçineleri hidroklorotiyazide bağlanarak bu diüretiğin gastrointestinal emilimini sırasıyla %85'e ve %43'e varan miktarlarda azaltmaktadır.

Birlikte tiyazid grubu diüretiklerin kullanılması, allopurinole karşı gelişen aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansını, amantadinin advers etkilerinin gelişme riskini, diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir,sitotoksikilaçların(örneğin; siklofosfamid, metotreksat)

Antikolinerjikler (örneğin; atropin, biperiden), olasılıkla gastrointestinal motilite ve mide boşalma hızını azaltmaları nedeniyle tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını artırabilir.

Tiyazid grubu diüretiklerin D vitaminiyle veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte kullanılması, serum kalsiyumunun yükselmesini fazlalaştırabilir.

Birlikte siklosporin kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon riskini artırabilir. Hidroklorotiyazidle metildopanın birlikte kullanıldığı vakalarda hemolitik anemi geliştiği de rapor edilmiştir.

Hidroklorotiyazid ile birlikte karbamazepin alan hastalarda hiponatremi gelişebilir. Dolayısıyla böyle hastalar hiponatremik reaksiyon olasılığı yönünden uyarılmalıdır ve gerekli şekilde izlenmelidir.

NSAİ ilaçlarla birlikte kullanım: ADE inhibitörlerinin (CİBADREX dahil) non-steroid anti- inflamatuvar ilaçlarla (örneğin; selektif Cox 2 inhibitörleri, günde 325 mg'dan başlayan asetilsalisilik asit, ve seçici olmayan NSAİ ilaçlar) birlikte kullanıldığında, antihipertansif etkisi zayıflayabilir. ADE inhibitörlerinin (CİBADREX dahil) NSAİ ilaçlarla birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetmezliği ve özellikle önceden mevcut böbrek yetmezliği olan hastaların serum potasyum düzeylerinde artış da dahil olmak üzere, böbrek fonksiyonunun kötüleşmesine yol açabilir. Kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır. Hastaların yeterince sıvı alması sağlanmalı ve eş zamanlı tedaviye başlanıldığında böbrek fonksiyonunun izlenmesi gerekir.

Klinik çalışma verileri, RAAS, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla dual blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Siklosporin ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hiperkalemi oluşabilmektedir. Serum potasyumun izlenmesi önerilmektedir.

Heparin ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hiperkalemi oluşabilmektedir. Serum potasyumun izlenmesi önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda etkinlik ve güvenliliği saptanmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ADE inhibitörleri (CİBADREX dahil) ile tedavi gebelik döneminde uygulanırsa, ciddi doğum kusurlarına yol açabilir. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadır.

Gebelik dönemi

Benazepril

ADE inhibitörlerinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Gebelikte ADE inhibitörlerinin kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin birinci trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalınmasını takiben teratojenisite riski açısından epidemiyolojik kanıtlar kesinleşmiş değildir; ancak risk artışı dışlanamaz.

Gebelik tanısı konduğunda ADE inhibitörleriyle tedavi derhal durdurulmalı ve uygun olduğunda alternatif tedavi başlatılmalıdır. İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitör tedavisine maruz kalınması insanlarda fötotoksisiteyi (azalmış renal fonksiyon, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) indüklediği bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin birinci trimesterinden sonra ADE inhibitörüne maruz kalınması durumunda, fetüsun böbrek fonksiyonu ve kafatasının ultrason ile kontrolü önerilir. Annesi ADE inhibitörü alan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ADE inhibitör tedavisinin sürdürülmesi zorunlu olduğu düşünülmedikçe, ADE inhibitörleri yerine gebelikte kullanımı güvenli olduğu belirlenmiş alternatif antihipertansif tedaviler kullanılmalıdır.

Hidroklorotiyazid

Gebelik sırasında, özellikle ilk trimesterde hidroklorotiyazid ile sınırlı deneyim bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayalı olarak, ikinci ve üçüncü trimesterde kullanımı föto-plasental perfüzyonu tehlikeye atabilir ve sarılık, elektrolit denge bozukluğu ve trombositopeni gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Hidroklorotiyazid, hastalığın gidişatı üzerine yararlı bir etki olmaksızın azalmış plazma hacmi ve plasental hipoperfüzyon riski nedeniyle gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon ve preeklampsi için kullanılmamalıdır.

Diğer tedavilerin kullanılamadığı nadir durumlar dışında gebe kadınlardaki esansiyel hipertansiyonda hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Benazepril

Kısıtlı farmakokinetik veriler, anne sütünde çok düşük konsantrasyonlarda bulunduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2). Bu konsantrasyonların klinik olarak önemli görünmemesine rağmen, kardiyovasküler ve renal etkilerin hipotetik riski ve yeterli klinik deneyimin olmaması nedeniyle zamanından önce doğum yapanlarda ve doğumdan sonraki ilk birkaç haftada emzirme döneminde CİBADREX kullanımı önerilmemektedir.

Daha büyük bebeklerin eğer anneleri için bu tedavi gerekliyse ve çocuk advers etki yönünden gözlenirse, emziren annelerde CİBADREX kullanımı düşünülebilir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid insanlarda anne sütüne düşük miktarlarda geçmektedir. Aşırı diüreze neden olacak yüksek dozlardaki tiyazidler süt oluşumu inhibe edebilir. Emziren annelerde CİBADREX kullanımı önerilmemektedir. Emziren annelerde CİBADREX kullanılırsa, doz olabildiğince düşük tutulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan deneylerde üreme yeteneği üzerine yeterli veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antihipertansif ilaçlarda olduğu gibi, CİBADREX ile tedavi sırasında da hastalara araç veya makine kullanırken tedbirli olmaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

CİBADREX ile oluşan advers deneyimler benazepril ve hidroklorotiyazid ile bildirilenlerle aynı olmuş ve genellikle hafif ve geçici bulunmuştur.

Sistem organ sınıfları içerisinde advers reaksiyonlar için şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

CİBADREX ile bildirilen advers reaksiyonlar:

Bağışıklık sistemi hastalıkları



Seyrek: Anjioödem, dudaklar ve/veya yüzde ödem (bkz. Bölüm 4.4)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hipokalemi

Çok seyrek: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Sinirlilik, anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Uykusuzluk, vertigo, paresteziler, somnolans Çok seyrek: Tinnitus

Bilinmiyor: Senkop

Kardiyak hastalıklar Yaygın: Çarpıntılar Seyrek: Göğüs ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon Seyrek: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, solunum sistemi semptomları

Çok seyrek: Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal rahatsızlık

Seyrek: Diyare, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı Çok seyrek: Disguzi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kızarıklık, kaşıntı, ışığa duyarlılık reaksiyonları

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Eklem ağrısı, artrit, kas ağrısı, kas-iskelet ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Sık idrara çıkma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Araştırmalar

Seyrek: Tedavinin kesilmesiyle geri dönebilen kan ürik asit düzeylerinde artma, artmış kan üresi ve kan kreatinininde artma. Bu değişikliklerin ortaya çıkması renal arter stenozu olan hastalarda daha olasıdır (bkz. Bölüm 4.4)

Tedavinin kesilmesiyle geri dönen kan üre azotunda (BUN) ve serum kreatininde küçük artışlar, CİBADREX'i 20/25 mg veya daha yüksek dozlarda alan hastalarda gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bazı klinik çalışmalarda ve hipokalemi (normal aralığın 0,5 mmol/L'den daha fazla altında) gelişen CİBADREX hastalarının sadece % 0,2'sinde ortalama serum potasyumunda hafif bir düşme kaydedilmiştir. Hiponatremi, yükselmiş ürik asit ve azalmış hemoglobin de CİBADREXalanhastalardabildirilmiştir.

Benazepril monoterapisi ve/veya diğer ACE inhibitörleri ile pazarlama sonrası daha fazla deneyim mevcuttur ve aşağıdaki ilave advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Trombositopeni (bkz. Bölüm 4.4), hemolitik anemi Bilinmiyor: Agranülositoz, nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktoid reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperkalemi

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Anjina pektoris, aritmi Çok seyrek: Miyokard infarktüsü

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Pankreatit

Bilinmiyor: İnce bağırsak anjioödemi

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Hepatit (başlıca kolestatik), kolestatik sarılık (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Pemfigus

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu Bilinmiyor: Psoriyazisin şiddetlenmesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Böbrek yetmezliği

Hidroklorotiyazid dahil yalnızca tiyazid diüretikleri ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar:

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Bazen purpura ile birlikte trombositopeni

Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği depresyonu, hemolitik anemi Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah azalması

Bilinmiyor: Hipokloremik alkaloz, hiperglisemi, glikozüri, diyabet hastalarında metabolik durumun kötüleşmesi (bkz. Bölüm 4.4)

Hidroklorotiyazid, özellikle yüksek dozlarda metabolik bozukluklara sebep olabilir. Diyabetli ve diğer yatkın hastalarda hiperglisemi ve glikozüri tetiklenebilir.

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Uyku bozukluğu, depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, sersemlik, parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu

Bilinmiyor: Akut miyopi, ikincil akut açı kapanması glokomu, koroidal efüzyon*

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Aritmi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikler veya sedatiflerle artan ortostatik hipotansiyon Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Pnönomi dahil solunum güçlüğü, pulmoner ödem ve akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) (bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Hafif bulantı ve kusma

Seyrek: Diyare, kabızlık, karın ağrısı Çok seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Kolestaz, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker ve diğer döküntü formları Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonları

Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus-eritematoz benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozunyenidenaktivasyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği Çok seyrek: Böbrek yetmezliği ve bozukluğu

Üreme ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

* Tiyazid ve tiyazid benzeri diüretiklerin kullanımından sonra görme alanı bozukluğu beraberinde koroidal efüzyon vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler ve bulgular:

CİBADREX'in aşırı dozda alınmasıyla ilgili hiçbir spesifik bilgi bulunmamaktadır.

Hidroklorotiyazidin aşırı dozda alınmasına bağlı zehirlenmede şu belirtiler ve semptomlar görülebilir: baş dönmesi, bulantı, somnolans, hipovolemi, hipotansiyon, elektrolit dengesinde bozukluklar ve buna bağlı kardiyak aritmiler ve kas spazmı. Benazeprilin aşırı dozda alınmasıyla ilgili bir deneyim yoktur. Aşırı dozun başlıca belirtisi belirgin hipotansiyondur.

Önerilen tedavi:

Hidroklorotiyazid veya benazepril için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. İlaç yeni alınmışsa hasta kusturulur veya gastrik lavaj uygulanmalıdır. İlacın emilimini azaltmak için aktif kömür verilebilir. Hastanın bacakları yukarı kaldırılmalı ve sıvı ve elektrolit kaybı telafi edilmelidir. Hastanın durumu normale dönene kadar böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

Benazeprilin aktif metaboliti olan benazeprilatın diyalizle yalnızca az miktarda uzaklaştırılabilmesine rağmen, böbrek fonksiyonu ileri derecede bozuk olan hastalardaki aşırı dozun tedavisinde normal eliminasyonu desteklemek amacıyla diyaliz düşünülebilir. Belirgin hipotansiyon karşısında gerekli tedavi uygulanır.

Aşırı doz alımından sonra, uzun sürebilecek hipotansiyonu düzeltmek için (plazmanın yerini tutabilecek ajanların intravenöz uygulanması veya yetersiz kalırsa katekolaminlerin uygulanması açısından) yoğun bakım ünitesine alınması gerekebilir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.