3.   FARMASÖTİK FORMU

Kullanıma hazır enjektör içinde enjeksiyonluk çözelti

Berrak ile opak, renksiz ile sarı renkte, yaklaşık 4,7'lik bir pH'ya sahip bir çözelti

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

CIMZIA, metotreksat (MTX) ile birlikte, erişkin hastalarda, orta ile ağır şiddette aktif romatoid artrit tedavisinde, metotreksatı da içeren hastalık-modifiye edici antiromatizmal ilaçlara (DMARD' ler) karşı cevabın yetersiz olduğu durumlarda kullanılır.

CIMZIA, metotreksata karşı intolerans geliştiği vakalarda veya metotreksat ile devam eden tedavinin uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak verilebilir.

CIMZIA metotreksat ile birlikte, daha önce metotreksat ya da diğer bir DMARD ile tedavi edilmemiş erişkin hastalarda, ağır şiddette, aktif ve progresif romatoid artrit tedavisinde kullanılır.

CIMZIAnın metotreksat ile birlikte verildiğinde, radyografi ile ölçüldüğü üzere eklem hasarının ilerleme hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği gösterilmiştir.

Crohn hastalığı

CIMZIA, konvansiyonel tedaviye karşı cevabın yetersiz olduğu orta ile ağır şiddette aktif hastalığı olan erişkin hastalarda Crohn hastalığının bulgu ve belirtilerini azaltma ve klinik cevabın idamesinde endikedir.

Psöriyatik artrit

CIMZIA'nın, hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlara (DMARD'lar) karşı cevabın yetersiz olduğu erişkin hastalarda aktif psöriyatik artrit tedavisinde tek başına veya metotreksat ile birlikte kullanımı endikedir.

Aksiyel spondilartrit

CIMZIA, aksiyel spondilartriti olan erişkin hastaların tedavisinde aşağıdakileri kapsayacak şekilde endikedir:

Ankilozan spondilit (AS)

Erişkinlerde konvansiyonel tedaviye yeterli cevap alınamamış ağır aktif ankilozan spondilitin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, CIMZIA'nın endike olduğu koşulların teşhis ve tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Pozoloji

Yükleme dozu

Erişkin hastalarda önerilen CIMZIA başlangıç dozu 0, 2 ve 4. haftalarda 400 mg'dır (her birinde 2 x 200 mg subkütan enjeksiyon). Romatoid artrit ve psöriyatik artrit için, MTX, uygun olan durumlarda, CIMZIA ile tedavi boyunca sürdürülmelidir.

İdame dozu

Romatoid artrit

Romatoid artriti olan erişkin hastalarda başlangıç dozundan sonra önerilen idame dozu iki

haftada bir 200 mg' dır. Klinik cevabın teyidinden sonra, dört haftada bir 400 mg'lık alternatif

idame dozu düşünülebilir. MTX, uygun olan durumlarda, CIMZIA ile tedavi boyunca

sürdürülmelidir.

Psöriyatik artrit

Psöriyatik artriti olan erişkin hastalarda başlangıç dozundan sonra önerilen idame dozu iki haftada bir 200 mg'dır. Klinik cevabın teyidinden sonra, dört haftada bir 400 mg'lık alternatif idame dozu düşünülebilir. MTX, uygun olan durumlarda, CIMZIA ile tedavi boyunca sürdürülmelidir.

Aksiyel spondilartrit

Aksiyel spondilartriti olan erişkin hastalarda başlangıç dozundan sonra önerilen idame dozu iki haftada bir 200 mg ya da dört haftada bir 400 mg'dır. En az 1 yıl boyunca CIMZIA tedavisinden sonra sürdürülebilir remisyonda olan hastalarda idame dozun 4 haftada bir 200 mg olarak azaltılması düşünülebilir (bkz. bölüm 5.1).

Crohn hastalığı

Klinik cevap elde edilen hastalarda, önerilen idame doz her dört haftada bir 400 mg'dir.

Plak psoriazis

Plak psoriazisli erişkin hastalar için başlangıç dozundan sonra CIMZIA idame dozu 2 haftada bir 200 mg'dır. Yeterli cevabın alınmadığı hastalarda 2 haftada bir 400 mg'lık idame dozu da düşünülebilir (bkz. bölüm 5.1).

Plak psoriazisli erişkinlerdeki mevcut veriler, klinik yanıtın genellikle 16 haftalık tedavi içinde elde edildiğini ileri sürmektedir. Tedavinin ilk 16 haftası içinde terapötik yarar kanıtı görülmeyen hastalarda devam eden tedavi dikkatle değerlendirilmelidir. Başlangıçta kısmi yanıt veren bazı hastalar, 16 haftadan sonra devam eden tedaviyle sonradan iyileşme gösterebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Romatoid artrit, psöriyatik artrit ve aksiyel spondilartrit endikasyonları için mevcut veriler, tedavinin 12 haftası içinde klinik cevabın elde edildiğini öne sürmektedir. Devam eden tedavi, tedavinin ilk 12 haftası içinde terapötik fayda bulgusu göstermeyen hastalarda dikkatlice tekrar değerlendirilmelidir.

Dozu atlayan hastaların hatırlar hatırlamaz bir sonraki CIMZIA dozunu enjekte etmeleri ve ardından kullanma talimatında belirtildiği şekilde bunu izleyen dozları enjekte etmeye devam etmeleri tavsiye edilmelidir.

Uygulama şekli

Kullanıma hazır enjektörün toplam içeriği (1 ml) sadece subkütan enjeksiyon ile uygulanmalıdır. Enjeksiyon için uygun bölgeler, uyluk veya karın bölgelerini içermektedir.

Enjeksiyon tekniği ile ilgili uygun bir eğitimin ardından, hekiminiz uygun olduğuna karar verirse, hastalar kendi kendine CIMZIAyı kullanıma hazır enjektörü kullanarak enjekte edebilir ve gerekli tıbbi takip yapılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

CIMZIA bu özel hasta popülasyonlarında çalışılmamıştır. Doz önerileri yapılamaz (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altı çocuklarda ve ergenlerde CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği henüz saptanmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Popülasyon farmakokinetik analizleri, yaşın bir etkisi olmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

CIMZIA;

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enfeksiyonlar:

Hastalar, CIMZIA ile tedaviden önce, tedavi sırasında ve tedavi sonrasında tüberküloz enfeksiyonu da dahil, tüm enfeksiyonların bulgu ve belirtileri için yakından takip edilmelidir. CIMZIA' nın eliminasyonu, 5 ayı bulabileceği için, bu periyod boyunca izleme devam etmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil olmak üzere, klinik açıdan önemli aktif bir enfeksiyonu olan hastalarda, enfeksiyon kontrol altına alınıncaya dek CIMZIA ile tedaviye başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

CIMZIA ile tedavi altındayken yeni bir enfeksiyon geliştiren hastalar yakından izlenmelidir. Eğer bir hastada yeni ciddi bir enfeksiyon gelişirse, enfeksiyon kontrol altına alınıncaya kadar CIMZIA uygulanmamalıdır. Tekrar eden veya fırsatçı enfeksiyon hikayesi olan veya hastaları enfeksiyona eğilimli hale getirebilen (eş zamanlı immunosupresif tedavilerin kullanımını içeren) altta yatan koşulları olan hastalarda CIMZIA'nın kullanımı hekimler tarafından dikkatlice değerlendirilmelidir.

Romatoid artritli hastalar, hastalıklarına ve eş zamanlı alınan tıbbi ürünlere bağlı olarak enfeksiyonun tipik belirtilerini (ateş gibi) göstermeyebilir. Bu nedenle, herhangi bir enfeksiyonun erken teşhisi, özellikle ağır bir enfeksiyonun atipik klinik bulguları, teşhis ve tedavinin başlatılmasındaki gecikmeleri engellemek için son derece önemlidir.

Sepsis ve tüberkülozu (miliyer, disemine ve ekstrapulmoner hastalık) içeren ağır enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlar (örn. histoplazmozis, nokardiya, kandidiyazis) CIMZIA alan hastalarda bildirilmiştir. Buolaylarınbazılarıölümcüldür.

CIMZIA ile tedavi olan hastalarda ölüme veya hastaneye yatışa sebep olabilen, çoklu-organ sistem ve bölgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmıştır. TNF -alfa blokörü ilaçlarla tedavi olan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral, parazitik kaynaklı fırsatçı enfeksiyonlar ya da aspergilloz, blastomikoz, kandidiyaz, koksidioidomikoz, histoplazmoz, legionella, listeria, pnömosistoz ve tüberküloz dahil olmak üzere diğer fırsatçı patojenler rapor edilmiştir. Hastalarda sıklıkla lokalize hastalıktansa yaygın (dissemine) hastalık bildirilmiştir.

Tüberküloz:

CIMZIA ile tedaviye başlanmadan önce, tüm hastalar, hem aktif veya inaktif (latent) tüberküloz enfeksiyonu açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, tüberküloz hikayesi olan hastalar, aktif tüberkülozlu kişilere önceden olası maruziyet yaşamış hastalar ve daha önce ve/veya halihazırda immünosupresif tedavi gören hastalar için detaylı bir tıbbi geçmişi içermelidir. Uygun tarama testleri (örn. Tüberkülin cilt testi ve göğüs grafisi) tüm hastalarda (lokal öneriler uygulanabilir) yapılmalıdır. Reçeteyi yazan hekimler, özellikle ciddi bir şekilde hasta olanlarda veya bağışıklık yanıtı önemli derecede azalmış kişilerde, yanlış negatif tüberkülin cilt test sonuçlarının yaratabileceği riskten haberdar olmalıdır.

Eğer aktif tüberküloz tedaviden önce veya tedavi süresince teşhis edildi ise, CIMZIA tedavisi başlatılmamalıdır ve tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Eğer inaktif (latent) tüberkülozdan şüpheleniliyor ise, tüberküloz tedavisi konusunda uzman bir hekime danışılmalıdır. Aşağıda açıklanan tüm durumlarda, CIMZIA tedavisinin yarar/risk dengesi çok dikkatlice değerlendirilmelidir.

Eğer latent tüberküloz teşhis edildi ise CIMZIA ile tedaviye başlanmadan önce uygun anti- tüberküloz tedavisine lokal önerilere uygun olarak başlanmalıdır.

Latent tüberküloz için negatif bir testi olmasına rağmen tüberküloz için önemli risk faktörleri olan hastalarda ve uygun bir tedavi seyrinin konfirme edilmediği, geçmişte latent veya aktif tüberküloz hikayesi olan hastalarda CIMZIA ile tedaviye başlanmadan anti-tüberküloz tedavisinin kullanımı ayrıca düşünülmelidir. BCG aşısı olup olmadığına bakılmaksızın latent tüberküloz enfeksiyonu için herhangi bir potansiyel olması durumunda, CIMZIA ile tedaviye başlamadan önce, tüberküloz taraması için uygun testlerin yapılması düşünülmelidir.

Tedavi öncesinde veya tedavi ile eş zamanlı profilaktik tüberküloz tedavisine rağmen, CIMZIA da dahil olmak üzere TNF-antagonistleri kullanan hastalarda aktif tüberküloz vakaları meydana gelmiştir. Aktif tüberküloz için daha önce başarılı bir tedavi görmüş bazı hastalarda, CIMZIA ile tedavi gördükleri sırada tüberküloz tekrar gelişmiştir.

CIMZIA ile tedavi esnasında veya tedaviden sonra, hastalara, eğer tüberküloz enfeksiyonuna işaret eden belirti/bulgular (örn. devamlı öksürük, aşırı zayıflama/kilo kaybı, düşük derecede ateş, halsizlik) geliştiriyorlarsa, tıbbi tavsiye aramaları konusunda talimat verilmelidir.

Hepatit B Virüs reaktivasyonu:

Hepatit B virüsünü kronik taşıyan (yani, yüzey antijeni pozitif) ve CIMZIA dahil TNF antagonistleri alan hastalarda Hepatit B reaktivasyonu meydana gelmiştir. Bazı vakalarda HBV reaktivasyonu ölümcül olmuştur.

Hastalar, CIMZIA ile tedaviye başlamadan önce HBV enfeksiyonu bakımından test edilmelidir. HBV enfeksiyonu testi pozitif olan hastaların hepatit B tedavisinde uzman olan bir hekime danışılması tavsiye edilmektedir.

CIMZIA ile tedavi gerektiren HBV taşıyıcısı hastalar, tedavi süresince ve tedavinin sona ermesini takiben birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri açısından yakından takip edilmelidir. HBV reaktivasyonunu önlemek için TNF antagonisti tedavisi ile birlikte antiviral tedavi alan HBV taşıyıcısı hastaların tedavisi ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda, CIMZIA ile tedavi kesilmeli ve uygun bir destekleyici tedavi ile etkin bir anti-viral tedavi başlatılmalıdır.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar:

TNF blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Malignite gelişiminde TNF antagonist tedavisinin potansiyel rolü bilinmemektedir. Malignite geçmişi olan hastalarda TNF antagonist tedavisine başlanması veya tedavi esnasında malignite geliştiren hastalarda tedaviye devam edilmesi düşünüldüğü zaman önlem alınmalıdır.

Mevcut bilgiler doğrultusunda, TNF antagonisti ile tedavi edilen hastalarda lenfoma, lösemi veya diğer malignitelerin gelişme riski göz ardı edilmemelidir.

CIMZIA (tüm endikasyonlar için) ve diğer TNF antagonistlerle yapılan klinik çalışmalarında, plasebo alan kontrol hastalarına göre TNF antagonist alan hastalar arasında daha çok lenfoma ve diğer maligniteler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Crohn hastalığı ve diğer hastalıkların CIMZIA çalışmalarının kontrollü ve açık etiketli bölümleri süresince, 1.319 plasebo alan hastada 100 hasta yılında 0,6 (0,1, 1,7) oranına karşı, CIMZIA tedavisi alan 4.650 hastada 100 hasta yılı başına 0,5 (0,4, 0,7) oranında (%95 güven aralığı) malignite (non-melanoma deri kanseri hariç) gözlemlenmiştir. Çalışmaların kontrollü kısımlarının sınırlı süresi ve kontrol grubundaki hasta sayısı, kesin sonuçlar çıkarabilmeyi engellemiştir.

Tüm TNF antagonistlerinin klinik çalışmalarının kontrollü kısımlarında, kontrol hastaları ile karşılaştırıldığında, TNF antagonisti alan hastalarda daha çok lenfoma vakası gözlemlenmiştir. Crohn hastalığı ve diğer araştırma kullanımları için CIMZIA'nın kontrollü çalışmalarında, CIMZA ile tedavi edilen 2.657 hasta arasında bir lenfoma vakası ve plasebo alan 1.319 hasta arasında bir Hodgkin lenfoma meydana gelmiştir.

Pazarlama sonrası verilerde, TNF antagonisti ile tedavi edilen hastalarda lösemi vakaları bildirilmiştir. Uzun süreli, yüksek derecede aktif inflamatuvar hastalığı olan romatoid artritli hastalarda artan bir lenfoma ve lösemi riski bulunmaktadır ve bu durum risk tahminlerini zorlaştırmaktadır. Kronik olarak immünosupresan tedavilerine ihtiyaç duyan Crohn hastaları, TNF antagonist tedavisinin yokluğunda dahi lenfoma gelişimi açısından genel popülasyondan daha yüksek risk altında olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Malignite geçmişi olan hastaları içeren veya CIMZIA alırken malignite geliştiren hastalarda tedavinin devam ettiği hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.

Romatoid artriti olan ve TNF antagonisti ile tedavi edilen kadın hastalarda servikal kanser oluşumları görülmüştür. CIMZIA kullanan 60 yaş üzeri hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Deri kanserleri:

Certolizumab pegolü de içerecek şekilde TNF antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda Melanoma ve Merkel hücreli karsinom vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Özellikle deri kanseri riski taşıyan hastalarda periyodik deri muayenesi önerilmektedir.

Pediatrik maligniteler:

Pazarlama sonrası verilerde, TNF antagonistleri ile tedavi edilen (tedavi başlangıcı 18 yaş ve altı) çocuk, ergen ve genç erişkinler (22 yaşa kadar) arasında bazısı ölümcül olan malignite vakaları bildirilmiştir. Vakaların yaklaşık yarısı lenfomadır. Diğer vakalar farklı değişkenlikte maligniteleri temsil etmektedir ve aralarında genellikle immunosupresyon ile ilişkili nadir maligniteler de yer almaktadır. TNF antagonistleri ile tedavi edilen çocuklar ve ergenlerde malignite gelişimi açısından bir risk olduğu göz ardı edilmemelidir.

TNF antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde, çok agresif bir hastalık seyrine sahip, genellikle ölümcül ve T hücreli lenfomanın nadir bir türü olan Hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir. Bildirilen TNF antagonisti vakalarından çoğu Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan adölesan ve genç erişkin erkeklerde meydana gelmiştir. Bu hastaların hemen hepsi TNF antagonistiyle eş zamanlı olarak veya teşhisten önce immünosupresan azatiyoprin ve/veya 6-merkaptopürin kullanmışlardır. CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda Hepatosplenik T hücreli lenfoma gelişmesi riski göz ardı edilemez.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH):

Orta ila ağır derecede kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda diğer bir TNF antagonisti olan infliximabın kullanımını değerlendiren bir klinik araştırma çalışmasında, kontrol hastalarına kıyasla infliximab ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla akciğer veya baş ve boyunda daha çok malignite bildirilmiştir. Bu durum geçmişinde sigara bağımlılığı bulunan hastaların tümünde geçerlidir. Bu nedenle KOAH hastalarında herhangi bir TNF antagonisti kullanıldığı zaman ve sigara bağımlılığına bağlı malignite için yüksek risk altında olan hastalarda önlem alınmalıdır.

Konjestif kalp yetmezliği:

CIMZIA, orta veya ağır kalp yetmezliğinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Başka bir TNF antagonisti ile yapılan bir klinik çalışmada, konjestif kalp yetmezliğinin kötüleşmesi ve konjestif kalp yetmezliğine bağlı mortalitenin artması gözlemlenmiştir. CIMZIA alan romatoid artrit hastalarında ayrıca konjestif kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. CIMZIA, hafif kalp yetmezliği (NHYA sınıf I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Yeni başlayan veya kötüleşen konjestif kalp yetmezliği belirtileri geliştiren hastalarda CIMZIA ile tedavi kesilmelidir.

Hematolojik reaksiyonlar:

Aplastik anemi dahil pansitopeni vakaları TNF antagonistleri ile nadir olarak bildirilmiştir. Medikal olarak anlamlı sitopeniyi (örn. lökopeni, pansitopeni, trombositopeni) içeren hematolojik sistem advers reaksiyonları, CIMZIA ile bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tüm hastalara, CIMZIA kullanırken, kan diskrazileri veya enfeksiyonunu (örn. sürekli ateş, morarma, kanama, solgunluk) düşündüren bulgu ve belirtiler geliştirdikleri takdirde derhal doktorlarına danışmaları tavsiye edilmelidir. Doğrulanmış anlamlı hematolojik anomalisi olan hastalarda, CIMZIA tedavisinin kesilmesi dikkate alınmalıdır.

Nörolojik olaylar:

TNF antagonistlerinin kullanımı, multipl skleroz da dahil olmak üzere nadir olarak demiyelinizan hastalığın yeni başlayan veya şiddetlenen klinik belirtileri ve/veya radyografik kanıtı ile ilişkilendirilmiştir. Önceden var olan veya yakın zamanda başlayan demiyelinizan bozuklukları olan hastalarda, CIMZIA tedavisine başlamadan önce, TNF antagonist tedavisinin yararları ve riskleri dikkatlice değerlendirilmelidir. Nöbet bozukluğu, nörit, ve periferal nöropatiyi içeren nadir nörolojik bozukluklar CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Aşırı duyarlılık:

Çalışmalarda CIMZIA uygulamasını takiben nadir olarak ağır aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlardan bazıları ilk CIMZIA uygulamasından sonra meydana gelmiştir. Eğer ağır reaksiyonlar oluşursa, CIMZIA ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygun bir tedaviye geçilmelidir.

Diğer bir TNF antagonistine karşı ağır bir aşırı duyarlılık reaksiyonu deneyimi olmuş hastalarda CIMZIA kullanımı ile ilgili sınırlı ölçüde bir veri bulunmaktadır, bu tip hastalarda dikkat edilmesi önerilir.

Lateks duyarlılığı

CIMZIA kullanıma hazır enjektörün çıkarılabilir kapağının içinde bulunan iğne kılıfı doğal kauçuk lateks türevi içermektedir. Lateks duyarlılığı olan kişilerde doğal kauçuk lateksi ile temas etmek ciddi alerjik reaksiyonlara sebebiyet verebilir. CIMZIA kullanıma hazır enjektörün çıkarılabilir kapağında bu zamana kadar antijenik lateks proteini tespit edilmemiştir. Ancak lateks duyarlılığı olan kişilerde aşırı duyarlılık reaksiyonuna dair potansiyel riski tamemen dışlanamaz.

İmmünosupresyon:

TNF (tümör nekroz faktörü) inflamasyona aracı olduğundan ve hücresel immün cevapları düzenlediğinden, CIMZIA dahil TNF antagonistlerin, immünosupresyona sebep olarak enfeksiyon ve malignitelere karşı konakçı savunmalarını etkileme olasılığı bulunmaktadır.

Otoimmünite:

CIMZIA ile tedavi antinüklear antikorların (ANA) ve yaygın olmayacak şekilde lupus-benzeri bir sendromun gelişimi ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.8). CIMZIA ile uzun süreli tedavinin otoimmün hastalıkların gelişimi üzerine etkisi bilinmemektedir. Eğer bir hasta, CIMZIA ile tedaviyi takiben lupus-benzeri sendromu düşündüren belirtiler geliştirirse, tedavi kesilmelidir. CIMZIA özel olarak bir lupus popülasyonunda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8).

Bağışıklama:

CIMZIA ile tedavi edilen hastalara, canlı aşılar dışında aşılama yapılabilir. CIMZIA alan hastalarda; canlı aşılara karşı yanıt veya canlı aşılar ile sekonder enfeksiyon bulaşması ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır. CIMZIA ile eş zamanlı olarak canlı aşılar uygulanmamalıdır.

Romatoid artrit hastaları ile yapılan plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, CIMZIA ile eş zamanlı olarak polisakkarid pnömokok ve influenza aşısı uygulanması durumunda CIMZIA ve plasebo grupları arasında benzer antikor yanıtı gözlemlenmiştir. CIMZIA ve eş zamanlı olarak metotreksat alan hastalarda, tek başına CIMZIA alan hastalara kıyasla daha düşük humoral yanıt gözlenmiştir. Bu durumun klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

Diğer biyolojik ajanlarla eş zamanlı kullanım:

Anakinra (bir interlökin-1 antagonisti) veya abatacept (bir CD28 modülatörü) ve diğer TNF antagonisti etanercept'in birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda, ağır enfeksiyonlar ve nötropeni bildirilmiştir, bu durumun tek başına TNF antagonist terapisine kıyasla ek bir faydası olmamıştır. Abatacept veya anakinra tedavisi ile diğer bir TNF antagonistinin birlikte kullanımında görülen advers olayların doğası nedeniyle anakinra veya abatacept ve diğer TNF antagonistlerin kombinasyonundan benzer toksisiteler ortaya çıkabilir. Bu nedenle, CIMZIA'nın anakinra veya abatacept ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Cerrahi girişim:

CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda cerrahi prosedürlerle ilgili güvenlilik deneyimi sınırlıdır. Eğer bir cerrahi girişim planlanıyorsa, certolizumab pegolün 14 günlük yarılanma ömrü dikkate alınmalıdır. CIMZIA ile tedavisi devam ederken cerrahi operasyon geçirmesi gereken bir hasta, enfeksiyonlar açısından yakından izlenmelidir ve uygun aksiyonlar alınmalıdır.

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ) tayini:

CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda, belirli koagülasyon testleri ile etkileşimler tespit edilmiştir. CIMZIA koagülasyon anomalileri olmayan hastalarda, aPTZ tayin sonuçlarının yanlışlıkla yüksek çıkmasına sebep olabilir. Bu etki, Diagnostica Stago'dan PTZ-Lupus Antikoagülan (LA) testi ve Standart Hedef Aktive edilmiş Parsiyel Tromboplastin Zamanı (SHA-PTZ) Otomat testleri ve Instrumentation laboratuarlarından Hemosil aPTZ-SP sıvı ve Hemosil liyofilize silika testleri ile gözlenmiştir. Diğer aPTZ tayinleri de etkilenebilir. CIMZIA terapisinin koagülasyon üzerinde in vivo etkisinin olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. CIMZIA'yı aldıktan sonra hastalarda, anormal koagülasyon sonuçlarının yorumlanmasına çok dikkat edilmelidir. Trombin zamanı (TZ) ve protrombin zamanı (PZ) tayinleri ile girişim gözlenmemiştir.

Yaşlılarda:

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir. Yaşlı hastalar tedavi edilirken özellikle enfeksiyonların oluşma riski açısından özel dikkat gösterilmelidir.

CIMZIA, 400 mg'ında 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir; yani esasında “sodyum- içermediği kabul edilebilirâ€�.

Takip edilebilirlik:

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre; metotreksat, kortikosteroidler, non-steroid anti- inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) ve analjezikler ile eş zamanlı tedavinin, certolizumab pegolün farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir.

CIMZIA ve anakinra, abatacept, rituksimab veya natalizumabın birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

CIMZIA'nın metotreksat ile birlikte uygulanmasının, metotreksatın farmakokinetiği üzerine anlamlı bir etkisi olmamıştır. Çalışmalar arası karşılaştırmada, certolizumab pegolün farmakokinetiği sağlıklı deneklerde daha önce gözlemlenenlere benzer görünmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda gebeliği önlemek için uygun bir doğum kontrolü yönteminin kullanımı düşünülmelidir. Gebelik planlayan kadınlar için CIMZIA'nın eliminasyon oranına bağlı olarak son CIMZIA dozunun uygulamasının ardından 5 ay boyunca doğum kontrol yönteminin kullanılmasına devam edilmesi düşünülebilir (bakınız bölüm 5.2), ancak kadınların tedaviye olan ihtiyaçları da göz önüne alınmalıdır (aşağıdaki bölüme bakınız).

Gebelik dönemi

Sınırlı sayıda gebelikte maruz kalma olgularına iliskin veriler, CIMZIA'nın plasentaya hiç geçmediğini veya minimum düzeyde geçtiğini ve CIMZIA'nın gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olmadığını göstermektedir. Bugüne kadar sınırlı sayıda epidemiyolojik veri (bilinen gebelik sonuçları ile CIMZIA'ya maruz kalmış gebeliklerden 500'den fazla prospektif olarak toplanan veri) elde edilmiştir ve bu veriler CIMZIA'nın malformatif etkisi olduğunu göstermemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, CIMZIA'nın gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerinde etkisi olduğuna dair herhangi bir kanıt ortaya koymamıştır (bkz. bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır ve CIMZIA gebelik esnasında sadece eğer klinik olarak ihtiyaç duyuluyorsa kullanılmalıdır.

Bilinen gebelik sonuçları ile CIMZIA'ya maruz kalmış 500'den fazla prospektif olarak toplanan gebelikten elde edilen veriler (birinci trimester sırasında 400'den fazla gebelik CIMZIA'ya maruz kalmıştır) CIMZIA'nın malformatif bir etkisi olduğuna işaret etmemektedir. Ancak, makul bir kesinlilikle, gebelik sırasında CIMZIA uygulanması ile ilişkili riskte bir artışın olmadığı sonucuna varmak için mevcut klinik deneyim çok sınırlıdır.

Bir kemirgen anti-rat TNFα'nın kullanıldığı hayvan çalışmaları, fetusa bir zarar veya fertilite bozukluğuna dair herhangi bir kanıt ortaya koymamıştır Ancak, bunlar insan üreme toksisitesi ile ilgili olarak yeterli değildir (bkz. Bölüm 5.3).

TNF-α inhibisyonuna bağlı olarak gebelik sırasında uygulanan CIMZIA, yenidoğanlarda normal immün yanıtını etkileyebilir. CIMZIA gebelik esnasında sadece eğer klinik olarak ihtiyaç duyuluyorsa kullanılmalıdır.

Klinik-dışı çalışmalar, certolizumab pegolün homolog Fab parçacığının (Fc bölgesi olmayan) plasental geçişinin düşük veya ihmal edilebilir düzeyde olduğunu önermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

CIMZIA ile tedavi edilen (her anne için 4 haftada bir 400 mg) Crohn hastalığı olan 10 hamile kadında yürütülen bir başka klinik çalışmada, maternal kandaki ve doğumun gerçekleştiği günde kordon ve infant kanındaki certolizumab pegol konsantrasyonları, 0,41 mcg/mL ve üzerindeki konsantrasyonları ölçebilen bir miktar tayini ile ölçülmüştür. CIMZIA'nın son dozu, ortalama olarak doğumdan 19 gün (5-42 gün aralığında) önce verilmiştir. Plazma certolizumab pegol konsantrasyonları, kordon kanında “ölçülebilir değilâ€� ila 1,66 mcg/mL, infant kanında “ölçülebilir değilâ€� ila 1,58 mcg/mL ve maternal kanda 1,87-59,57 mcg/mL aralığında olmuştur. İnfantlardaki plazma certolizumab pegol konsantrasyonları, annelerdekinden (en az %75) daha düşük olmuş ve bu durum certolizumab pegolün plasental transferinin düşük seviyede olduğunu göstermiştir. Bir infantta, plazma certolizumab pegol konsantrasyonu 4 haftadan uzun bir sürede 1,02'den 0,84 mcg/mL'ye inmiştir ve bu durum CIMZIA'nın infantlarda erişkinlerden daha düşük oranda elimine edilebileceğini de göstermiştir.

Bir klinik çalışmada, 16 kadın gebelik sırasında 2 haftada bir 200 mg veya 4 haftada bir 400 mg certolizumab pegol ile tedavi edilmiştir. Doğum sırasında 14 bebekte ölçülen certolizumab pegol plazma konsantrasyonları, 13 örnekte Kantifikasyon Limitinin Altında (BLQ) bulunmuştur; birinde konsantrasyon 0,042 mcg/mL ve doğum sırasındaki bebek/anne plazma oranı %0,09 olarak belirlenmiştir. 4. Haftada ve 8. Haftada tüm infant konsantrasyonları BLQ olarak kaydedilmiştir. Bebeklerde certolizumab pegol konsantrasyonlarının düşük seviyede olmasının klinik anlamı bilinmemektedir. Gebelik esnasında canlı veya canlı-atenüe aşılar (örn BCG aşısı) uygulanmadan önce, anneye en son uygulanan CIMZIA dozunu takiben en az 5 ay beklenmesi önerilmektedir (bu aşıların yararları açık bir şekilde, bebeklere canlı veya canlı atenüe aşılar uygulanmasının teorik riskine ağır basmadıkça).

Laktasyon dönemi

CIMZIA tedavisi uygulanmış, emziren 17 kadında yapılan bir klinik çalışmada, certolizumab pegolün plazmadan anne sütüne minimum düzeyde geçtiği gözlenmiştir. 24 saatlik periyot boyunca bebeğe ulaşan maternal certolizumab pegol doz oranı %0,04 ila %0,30 olarak hesaplanmıştır. Ayrıca, certolizumab pegol, oral uygulamadan sonra gastrointestinal sistemde parçalanan bir protein olduğu için emzirilen bebekte mutlak biyoyararlanımın çok düşük olması beklenmektedir. Bu doğrultuda, CIMZIA, emzirme sırasında kullanılabilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Erkek kemirgenlerde sperm motilite ölçümleri üzerinde etkiler ve sperm sayısında bir azalma eğilimi fertilite üzerinde görünür bir etki olmadan, gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Semen kalitesi parametrelerine CIMZIA'nın etkisinin değerlendirildiği bir klinik çalışmada, 20 sağlıklı erkek gönüllü 400 mg subkutan tek doz CIMZIA veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. On dört haftalık takip periyodu boyunca, plaseboya kıyasla CIMZIA' nın semen kalitesi parametreleri üzerine tedavi edici etkilerinin olmadığı görülmüştür.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CIMZIA, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör bir etki yapabilir. CIMZIA'nın uygulanmasını takiben sersemlik hissi (vertigo, görme bozukluğu ve yorgunluk) oluşabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Romatoid artrit

CIMZIA, romatoid artritli 4.049 hastada kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 92 aya kadar

çalışılmıştır.

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, CIMZIA alan hastalar, plasebo grubuna kıyasla yaklaşık 4 kat uzun bir süre CIMZIA'ya maruz kalmıştır. Maruziyet süresindeki bu fark, temel olarak plasebo alan hastaların daha erken geri çekilmesine dayanmaktadır. Ayrıca, Çalışma RA-I ve RA-II'de,

16. haftada, cevap vermeyenler için zorunlu bir geri çekme olmuştur ve geri çekilenlerin

çoğunluğu plasebo alanlardır.

Kontrollü çalışmalar boyunca, advers reaksiyonlara bağlı tedaviyi bırakan hastaların oranı CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için %4,4 ve plasebo alan hastalar için %2,7'dir.

En yaygın görülen advers reaksiyonlar, “Enfeksiyon ve enfestasyonâ€� (CIMZIA ile tedavi edilen hastaların %14,4'ü, plasebo alan hastaların %8,0'inde) ve “Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarâ€� (CIMZIA ile tedavi edilen hastaların %8,8'i, plasebo alan hastaların %7,4'ünde) ve deri ve deri altı doku hastalıkları (CIMZIA ile tedavi edilen hastaların

%7,0'ı, plasebo alan hastaların %2,4'ünde) olarak bilinen sistem organ sınıflarına aittir.

Crohn hastalığı

Aşağıda açıklanan veriler, Crohn hastaları ile yapılan çalışmalarda 400 mg subkutan dozda CIMZIA'ya maruziyeti yansıtmaktadır. Kontrollü çalışmalardaki güvenlilik popülasyonunda, Crohn hastalığı olan toplamda 620 hasta 400 mg dozunda CIMZIA ve 614 gönüllü (0, 2 ve 4. haftada CIMZIA'nın açık etiket dozunun ardından Çalışma Crohn Hastalığı 2 (CH2)'de plaseboya randomize edilen gönüllüler dahil) plasebo almıştır. Kontrollü ve kontrolsüz çalışmalarda, 1.564 hasta aynı doz seviyesinde CIMZIA almıştır; bunlardan 1.350'si 400 mg CIMZIA almıştır. Gönüllülerin yaklaşık %55'i kadın, %45'i erkek, %94'ü beyaz ırk olmuştur. Aktif gruptaki hastaların çoğunluğu, 18-64 yaşları arasında olmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalar esnasında, ciddi advers reaksiyon gösteren hastaların oranı CIMZIA için %10, plasebo için %9 olmuştur. CIMZIA ile kontrollü klinik çalışmalarda en yaygın advers reaksiyonlar (CIMZIA ile tedavi edilen hastaların ≥%5'inde meydana gelen ve plaseboya kıyasla daha yüksek insidanslı), CIMZIA ile tedavi edilen hastaların %20'inde ve plasebo alan hastaların %13'ünde üst solunum yolu enfeksiyonları (örneğin; nazofarenjit, larenjit, viral enfeksiyon); CIMZIA ile tedavi edilen hastaların %7'sinde ve plasebo alan hastaların %6'sında idrar yolu enfeksiyonları (örneğin; mesane enfeksiyonu, bakteriüri, sistit) ve artralji (%6 CIMZIA, %4 plasebo) olmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalarda advers reaksiyonlar dolayısıyla tedaviden kesilen Crohn hastalarının oranı, CIMZIA için %8, plasebo için %7 olmuştur. CIMZIA'nın bırakılmasına yol açan en yaygın advers reaksiyonlar (en az 2 hasta için ve plasebodan daha yüksek bir insidansla) abdominal ağrı (%0,4 CIMZIA, %0,2 plasebo), diyare (%0,4 CIMZIA, %0 plasebo) ve intestinal obstrüksiyon (%0,4 CIMZIA, %0 plasebo) olmuştur.

Aksiyel spondilartrit

CIMZIA başlangıçta, 24 haftalık plasebo kontrollü fazı takip eden 24 haftalık doz-kör periyot ve 156 haftalık açık etiketli tedavi periyodu içeren, 4 yıla kadar süren AS001 klinik çalışmasında aktif aksiyel spondilartritiolan(ankilozanspondilit ve non-radyografik aksiyel

spondilartriti içeren) 325 hastada çalışılmıştır. CIMZIA daha sonra 52 haftalık plasebo kontrollü non-radyografik aksiyel spondilartriti olan 317 hastada çalışılmıştır (AS0006). CIMZIA, sürdürülebilir remisyonda olan hastalar için 48 haftalık açık etiketli (N=736) hazırlık fazının ardından 48 haftalık plasebo kontrollü faz (N=313) içeren ve 96 haftaya kadar devam eden klinik çalışmada (C-OPTIMISE) aksiyel spondilartrit (ankilozan spondilit ve non- radyografik aksiyel spondilartrit dahil) tanılı hastalarda da çalışılmıştır. CIMZIA ayrıca, kayıtlara geçmiş anterior üveit alevlenmesi öyküsü olan 89 aksiyel spondiloartrit hastasında yürütülen 96 haftalık bir açık etiketli çalışmada çalışılmıştır. Dört çalışmanın tümündeki hastalar için ortaya çıkan güvenlilik profili, romatoid artritteki güvenlilik profili ve CIMZIA ile elde edilen önceki deneyimler ile tutarlılık göstermektedir.

Psöriyatik artrit

CIMZIA, 24 haftalık plasebo kontrollü fazı takip eden 24 haftalık doz-kör periyot ve 168 haftalık açık etiketli tedavi periyodu içeren, 4 yıla kadar süren PsA001 klinik çalışmasında psöriyatik artriti olan 409 hastada çalışılmıştır. CIMZIA ile tedavi edilen psöriyatik artritli hastalar için güvenlilik profili, romatoid artritteki güvenlilik profili ve CIMZIA ile elde edilen önceki deneyimler ile tutarlılık göstermektedir.

Plak psoriazis

CIMZIA psoriazisli 1112 hastanın yer aldığı kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 3 yıla kadar kadar değerlendirilmiştir. Faz III programında, başlangıç ve idame dönemlerini 96 haftalık açık etiketli bir tedavi dönemi takip etmiştir (bkz. Bölüm 5.1). 2 haftada bir 400 mg CIMZIA ve 2 haftada bir 200 mg CIMZIA'nın uzun süreli güvenlilik profili önceki CIMZIA deneyimleri ile benzer ve tutarlıdır.

16 haftaya kadar kontrollü klinik çalışmalar sırasında, ciddi advers olay gelişen hastaların oranı CIMZIA için %3,5, plasebo için %3,7 olmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalarda advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için %1,5, plasebo alan hastalar içinse %1,4 olarak belirlenmiştir.

16 haftalık süre içerisinde system organ sınıflarına göre bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar; enfeksiyonlar ve enfestasyonlar CIMZIA tedavisi alan hastaların %6,1'inde ve plasebo alanların %7'sinde bildirilmiştir; genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar CIMZIA tedavisi alan hastaların %4,1'inde ve plasebo alanların %2,3'ünde bildirilmiştir ve deri ve deri altı doku bozuklukları CIMZIA tedavisi alan hastaların %3,5'inde ve plasebo alanların %2,8'inde bildirilmiştir.

Temel olarak plasebo kontrollü klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası olgular doğrultusunda bildirilen en azından CIMZIA ile olası bağlantılı advers reaksiyonlar sıklık ve sistem organ sınıfına göre aşağıda listelenmiştir.

Bu sıklık kategorileri aşağıda tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (elde edilen verilerle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: Bakteriyel enfeksiyonlar (apse dahil), viral enfeksiyonlar (herpes zoster, papillomavirüs ve influenza dahil)

Yaygın olmayan: Sepsis (multi-organ yetmezliği, septik şok dahil), tüberküloz (miliyer,

disemine ve ekstrapulmoner hastalık dahil), fungal enfeksiyonlar (fırsatçı dahil)

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Kan ve lenfatik sistem maligniteleri (lenfoma ve lösemi dahil), solid organ tümörleri, non-melanoma deri kanserleri, pre-kanseröz lezyonlar (oral lökoplaki, melanositik nevus), benign tümörler ve kistler (cilt papilloma dahil)

Seyrek: Gastrointestinal tümörler, melanoma

Bilinmiyor: Merkel hücreli karsinom*, Kaposi Sarkomu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Eozinofilik bozukluklar, lökopeni (nötropeni, lenfopeni dahil)

Yaygın olmayan: Anemi, lenfadenopati, trombositopeni, trombositoz

Seyrek: Pansitopeni, splenomegali, eritrositoz, anormal beyaz kan hücre morfolojisi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Vaskulit, lupus eritematozus, ilaç aşırı duyarlılığı (anafilaktik şok dahil), alerjik bozukluklar, pozitif otoantikor

Seyrek: anjiyonörotik ödem, sarkoidoz, serum hastalığı, panikülit (Eritema nodosum dahil), dermatomiyozit semptomlarının kötüleşmesi***

Endokrin hastalıklar

Seyrek: Tiroid bozuklukları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Elektrolit dengesizliği, dislipidemi, iştah bozuklukları, kilo değişiklikleri

Seyrek: Hemosideroz

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete ve duygudurum bozuklukları (ilişkili belirtiler dahil)

Seyrek: İntihar girişimi, deliryum, mental bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı (migren dahil), duyusal anormallikler

Yaygın olmayan: Periferik nöropatiler, sersemlik hissi, tremor

Seyrek: Nöbet, kraniyal sinir enflamasyonu, koordinasyon veya denge bozukluğu

Bilinmiyor: Multipl skleroz*, Guillain-Barre sendromu*

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu (görme azalması dahil), göz ve göz kapağı inflamasyonu, lakrimasyon bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan: Tinnitus, vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kardiyomiyopatiler (kalp yetmezliği dahil), iskemik koroner arter bozuklukları (miyokard enfarktüsü ve anjina pektoris dahil), aritmiler (atriyal fibrilasyon dahil), palpitasyonlar

Seyrek: Perikardit, atriyoventriküler blok, perikardiyal efüzyon

Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Hemoraji veya kanama (herhangi bir bölgede), hiperkoagülasyon (tromboflebit ve pulmoner embolizm dahil), senkop, ödem (periferal ve fasiyal dahil), ekimozlar (Hematom ve peteşi dahil)

Seyrek: Serebrovasküler olay, arteriyoskleroz, Raynaud fenomeni, livedo reticularis, telanjiyektazi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Astım ve ilişkili belirtiler, plevral efüzyon ve belirtileri, solunum kanalı konjesyonu ve inflamasyonu, öksürük

Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı, pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı

Yaygın olmayan: Asit, gastrointestinal ülser ve perforasyon, gastrointestinal kanal inflamasyonu (herhangi bir bölgesi), stomatit, dispepsi, abdominal distansiyon, orofaringeal kuruluk, gastrointestinal stenoz ve obstrüksiyonlar

Seyrek: Odinofaji, hipermotilite

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Hepatit (hepatik enzim artışı dahil)

Yaygın olmayan: Hepatopati (siroz dahil), kolestaz, kanda bilirubin artışı

Seyrek: Kolelitiyazis, otoimmün hepatit**

Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, psoriazis başlangıcı veya kötüleşmesi (palmoplantar püstüler psoriazis dahil) ve ilişkili koşullar, dermatit ve egzema, ter bezi bozukluğu, deri ülseri, fotosensitivite, akneler, ciltte renk değişikliği, deri kuruluğu, tırnak ve tırnak yatağı bozuklukları

Seyrek: Deri dökülmesi ve deskuamasyonu, büllöz koşullar, saç dokusu bozukluğu, Stevens- Johnson sendromu***, eritema multiforme***, likenoid reaksiyonlar

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Kas bozuklukları, kan kreatinin fosfokinaz artışı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, idrarda kan, mesane ve üretral belirtiler

Seyrek: Nefropati (Nefrit dahil), nefrotik sendrom

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Menstrual siklus ve uterin kanama bozuklukları (amenore dahil), meme

bozuklukları, spontan düşükveazoospermi

Seyrek: Seksüel disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi, ağrı (herhangi bir bölgede), asteni, kaşıntı (herhangi bir bölgede), enjeksiyon bölgesi reaksiyonu

Yaygın olmayan: Üşüme hissinin eşlik ettiği titreme hali, influenza benzeri hastalık, değişen sıcaklık algılamaları, gece terlemeleri, vücutta aniden gelişen sıcaklık hissi, genel fiziksel sağlığın bozulması

Seyrek: Fistül (herhangi bir bölgede)

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kan alkalin fosfataz artışı, koagülasyon zamanında uzama

Seyrek: Kan ürik asidinde artış

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar Yaygın olmayan: Cilt yaralanmaları, iyileşmenin bozulması

* Bu olaylar, TNF antagonistleri ile ilişkilidir, fakat CIMZIA ile görülme sıklığı

bilinmemektedir.

** Pazarlama sonrası dönemde TNF alfa inhibitörleri kullanan hastalarda seyrek otoimmün hepatit vakaları raporlanmıştır.

*** Bu olaylar TNF antagonistleri ile ilişkilidir.

Enfeksiyonlar:

Crohn hastalığındaki kontrollü çalışmalardaki enfeksiyonların insidansı, CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için %38 ve plasebo alan hastalar için %30 olmuştur. Enfeksiyonlar, başlıca üst solunum yolları enfeksiyonlarından (CIMZIA için %20, plasebo için %13) oluşmuştur. Kontrollü klinik çalışmalar esnasındaki ciddi enfeksiyonların insidansı, CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için hasta yılı başına %3, plasebo alan hastalar için %1 olmuştur. Gözlemlenen ciddi enfeksiyonlar, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar, pnömoni ve piyelonefriti içermiştir.

Romatoid artritte plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yeni enfeksiyon vakalarının insidans oranı tüm CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için 1,03/hasta-yılı iken plasebo alan hastalar için 0,92/hasta-yılı'dır. Enfeksiyonlar; başlıca üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları, alt solunum yolu enfeksiyonları ve herpes viral enfeksiyonlarından oluşmaktadır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Plasebo kontrollü romatoid artrit klinik çalışmalarda, plasebo gruplarına kıyasla CIMZIA tedavi gruplarında daha fazla yeni ciddi enfeksiyon advers reaksiyon vakası olmuştur (tüm CIMZIA dozları için 0,07/hasta-yılı iken plasebo için 0,02/hasta-yılı'dır). En sık görülen ciddi enfeksiyonlar pnömoni ve tüberküloz enfeksiyonlarıdır. Ciddi enfeksiyonlar arasında ayrıca invazif fırsatçı enfeksiyonlar (pnömositoz, fungal özofajit, nokardiyoz ve dissemine herpes zoster gibi) yer almaktadır. Zaman boyunca devam eden maruziyet ile artan enfeksiyon riski kanıtı bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

Psoriazisteki plasebo kontrollü çalışmalarda yeni enfeksiyon olgularının insidans oranı CIMZIA tedavisi alan hastalar için 1,37/hasta yılı, plasebo alan hastalar için 1,59/ hasta yılı'dır. Enfeksiyonlar temel olarak üst solunum yolu enfeksiyonları ve viral enfeksiyonlardan (herpes enfeksiyonları dahil) oluşmuştur. Ciddi enfeksiyonların insidansı CIMZIA tedavisi alanlarda

0,02/hasta yılı olmuştur. Plasebo alan hastalarda ciddi enfeksiyon bildirilmemiştir. Zaman

içinde sürekli maruziyet ile enfeksiyon riskinde artış kanıtına rastlanmamıştır.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar:

9.227 hasta yılını temsil eden 4.049 hastanın tedavi edildiği, CIMZIA RA klinik çalışmalarda derideki non-melonomlar hariç 5 lenfoma vakasını kapsayan 121 malignite gözlenmiştir. Romatoid artrit klinik çalışmalarında CIMZIA ile oluşan lenfoma vakalarının insidans oranı, 0,05/100 hasta-yılı iken melanoma vakalarının insidans oranı 0,08/100 hasta-yılıdır (bkz. Bölüm 4.4). Faz III psöriatik artrit klinik çalışmasında bir lenfoma vakası gözlenmiştir.

Toplam 1112 hastanın tedavi edildiği ve 2300 hasta yılını temsil eden CIMZIA psoriazis klinik çalışmalarında; melanom dışı cilt kanseri hariç, 1 lenfoma olgusu içeren 11 malignite gözlemlenmiştir.

Otoimmünite:

Crohn hastalığındaki klinik çalışmalarda, negatif başlangıç ANA titrelerine sahip plasebo alan hastaların %2'si ve CIMZIA ile tedavi edilen hastaların %4'ü, çalışmalar esnasında pozitif titreler geliştirmiştir. CIMZIA ile tedavi edilen 1.564 Crohn hastasından biri lupus sendromuna benzer semptomlar geliştirmiştir.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, başlangıçta ANA negatif olan hastalarda, CIMZIA ile tedavi edilenlerin %16,7'si pozitif ANA titresi geliştirirken, plasebo grubunda bu oran, deneklerin %12,0'sidir. Başlangıçta anti-dsDNA negatif olan hastalarda, CIMZIA ile tedavi edilenlerin %2,2'si pozitif anti-dsDNA titresi geliştirirken, plasebo grubunda bu oran, deneklerin %1,0'idir. Romatoid artrit için hem plasebo kontrollü hem açık etiketli uzun süreli takip çalışmalarında, yaygın olmayan lupus-benzeri sendrom vakaları bildirilmiştir. Diğer immün-aracılı koşullar ile ilgili seyrek bildiri bulunmaktadır; CIMZIA ile nedensel ilişki bilinmemektedir. CIMZIA ile uzun süreli tedavinin otoimmün hastalıklar geliştirme üzerine etkisi bilinmemektedir.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları:

Plasebo-kontrollü romatoid artrit klinik çalışmalarında, CIMZIA ile tedavi edilen hastaların

%5,8'i, plasebo alan hastaların ise %4,8'i enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (eritem, kaşıntı, hematom, ağrı, şişme veya morarma gibi) geliştirmiştir. CIMZIA ile tedavi edilen hastaların

%1,5'unda enjeksiyon bölgesi ağrısı gözlenmiştir ve hiçbir vaka tedavinin kesilmesine neden olmamıştır.

Kreatin fosfokinaz yüksekliği:

Romatid artrit (RA) popülasyonuna kıyasla aksiyel spondilartritli (AksSpA) hastalarda genellikle kreatin fosfokinaz (CPK) yüksekliği daha sık görülmüştür. Görülme sıklığı hem plasebo alan hastalarda (AksSpA popülasyonunda %2,8; RA popülasyonunda %0,4) hem CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda (AksSpA popülasyonunda %4,7; RA popülasyonunda

%0,8) artmıştır. AksSpA çalışmasındaki CPK yüksekliği çoğunlukla hafif ila orta şiddette, doğal olarak geçici, tedaviden kesilmeye neden olacak bir vaka bulunmamasıyla birlikte klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması,ilacınyarar/riskdengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, doz-sınırlayan toksisite kanıtı gözlenmemiştir. 800 mg SC ve 20 mg/kg IV'ye çıkan çoklu dozlar uygulanmıştır. Doz aşımı vakalarında hastaların, advers reaksiyon veya etkilerin bulgu ve belirtileri açısından yakından izlenmesi tavsiye edilir ve hastalara derhal uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, tümör nekroz faktör alfa (TNFα) inhibitörleri ATC kodu: L04AB05

Etki mekanizması:

CIMZIA insan TNF-α için yüksek afiniteye sahiptir ve 90 pM'lik bir dissosiasyon sabiti (KD) ile bağlanır. TNF-α, inflamuvar proseslerde merkezi rolü olan bir anahtar pro-inflamatuvar sitokindir. CIMZIA seçici olarak TNF-α'yı (in vitro L929 mürin fibrosarkoma sitotoksisite tayininde insan TNF-α'nın inhibisyonu için 4 ng/mL'lik %90 inhibitör konsantrasyonu [IC] ) nötralize eder fakat lenfotoksin α'yı (TNF-ß) nötralize etmez.

CIMZIA'nın membrana bağlı ve çözünür insan TNF-α'yı, doza bağlı bir şekilde nötralize ettiği gösterilmiştir. Monositlerin CIMZIA ile inkübasyonu, insan monositlerinde interlökin-1 ß üretimi ve lipopolisakkarit-indüklü TNF-α'nın doza bağlı inhibisyonu ile sonuçlanmıştır.

CIMZIA, normal tam bir antikorda bulunan kristalize (Fc) bir fragment bölgesini içermemektedir. Bu nedenle komplemana bağlanmaz veya antikora bağlı in vitro hücre-aracılı sitotoksisiteye neden olmaz. Monositler veya lenfositlerde in vitro apoptozisi veya nötrofil degranülasyonunu indüklemez.

Klinik etkililik:

Crohn hastalığı

Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CHAİ) 220-450 (dahil) puan olarak ifade edilen, orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı olan 18 ve üzeri yaşta hastalarda yapılan çift kör, randomize, plasebo kontrollü iki çalışmada CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada da CIMZIA 400 mg dozda subkutan olarak uygulanmıştır. Crohn hastalığı için sabit eşzamanlı tedavilere izin verilmiştir.

Çalışma Crohn Hastalığı 1 (CH1)

Çalışma CH1, aktif Crohn hastalığı olan 662 hastada yapılan randomize plasebo kontrollü bir çalışma olmuştur. CIMZIA veya plasebo, 0, 2 ve 4. haftalarda ve daha sonra 24. haftaya kadar her dört haftada bir uygulanmıştır. 6. ve 26. haftalarda değerlendirmeler yapılmıştır. Klinik yanıt CHAİ skorunda başlangıca kıyasla en az 100 puanlık azalma olarak; klinik remisyon ise 150 puanlık veya daha az bir mutlak CHAİ skoru olarak tanımlanmıştır. Çalışma CH1 için bulgular, Tablo A'da sunulmaktadır. 6. haftada, kontrollerle karşılaştırıldığında, CIMZIA ile tedavi edilen hastalar içinklinikyanıtverenlerinoranıistatistiksel olarak önemli oranda daha

olmamıştır. Hem 6. hem de 26. haftada klinik yanıt içerisinde olan hastaların oranındaki fark da

Zaman noktası	Yanıt veya Remisyon %'si (%95 GA)
	Plasebo (N=328)	CIMZIA 400 mg (N=331)
6. Hafta
Klinik Yanıt	%27 (%22, %32)	%35 (%30, %40)*
Klinik Remisyon	%17 (%13, %22)	%22 (%17, %26)
26. Hafta
Klinik Yanıt	%27 (%22, %31)	%37 (%32, %42)*
Klinik Remisyon	%18 (%14, %22)	%29 (%25, %34)*
Hem 6. hem 26. Hafta
Klinik Yanıt	%16 (%12, %20)	%23 (%18, %28)*
Klinik Remisyon	%10 (%7, %13)	%14 (%11, %18)

istatistiksel olarak önemli olmuş ve klinik yanıtın devamlılığını göstermiştir. Tablo A Çalışma CH1 – Klinik Yanıt ve Remisyon, Genel Çalışma Popülasyonu

Çalışma CH2

Çalışma CH2, aktif Crohn hastalığı olan hastalarda randomize bir tedaviden çekilme çalışması olmuştur. Çalışmaya giren tüm hastalar, başlangıçta 0, 2 ve 4. haftalarda CIMZIA 400 mg ile dozlanmış ve daha sonra 6. haftada klinik yanıt (CHAİ skorunda en az 100 puanlık azalma olarak tanımlanmaktadır) için değerlendirilmiştir. 428 klinik yanıt verenden oluşan bir grup, 8. haftadan başlayarak 24. haftaya kadar idame tedavisi olarak her dört haftada bir CIMZIA 400 mg veya plasebo almak üzere 6. haftada randomize edilmiştir. Yanıt vermeyenler 6. haftada çalışmadan çekilmiştir. Son değerlendirme, 26. haftadaki CHAİ skoruna dayanmıştır. Tedaviden çekilen veya kurtarma tedavisi alan hastaların klinik yanıtta olmadığı kabul edilmiştir. Randomize edilen, yanıt veren üç hasta çalışma enjeksiyonu almamış ve ITT analizinden dışlanmıştır.

Klinik yanıt ve remisyon için bulgular Tablo B'de gösterilmektedir. 26. haftada, 6. haftada yanıt verenlerin istatistiksel açıdan önemli ölçüde daha büyük oranı, plasebo alan grupla karşılaştırıldığında, CIMZIA ile tedavi edilen grupta klinik yanıt ve klinik remisyonda olmuştur.

Tablo B Çalışma CH2 – Klinik Yanıt ve Klinik Remisyon

Zaman noktası	Yanıt veya Remisyon %'si (%95 GA)
	CIMZIA 400 mg x 3 + Plasebo N=210	CIMZIA 400 mg N=215
26. Hafta
Klinik Yanıt	%36 (%30, %43)	%63 (%56, %69)*
Klinik Remisyon	%29 (%22, %35)	%48 (%41, %55)*

İmmünosupresanlar ve kortikosteroidlerin başlangıçtaki kullanımının, CIMZIA'ya verilen klinik yanıt üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Romatoid artrit

RA-I (RAPID 1) ve RA-II (RAPID 2) isimli Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) kriterleri'ne göre aktif romatoid artrit teşhisi konmuş 18 yaş ve üzeri hastalarda yapılan 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör klinik çalışmada CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıç öncesi, hastaların her birinin 9‘un üzerinde şiş ve hassas eklemi ve en az 6 aylık aktif romatoid artrit geçmişi bulunmaktadır. CIMZIA, her iki çalışmada da 2 ay için haftalık en az 10 mg'lık stabil dozlarda minimum 6 aylık bir süre için oral MTX ile kombine halde subkutan olarak uygulanmıştır. CIMZIA'nın MTX'dan ayrı olarak DMARD'lar ile kombine kullanımına ait bir deneyim bulunmamaktadır.

Daha önce DMARD kullanmamış (DMARD-naif) aktif romatoid artriti olan yetişkin hastalarda yapılan randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör bir klinik çalışmada (C-EARLY) CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. C-EARLY çalışmasında hastalar 18 yaş ve üzerinde, 4 ve daha fazla şiş ve hassas eklemi olan ve 1 yıl içinde orta ila ağır şiddette aktif ve progresif RA tanısı konmuş olmalıdır (2010 ACR/Avrupa Romatoloji Cemiyetleri (EULAR) sınıflandırma kriterlerinde belirlendiği gibi). Başlangıçta, hastalara ortalama 2,9 aydır RA tanısı konmuştur ve hastalar DMARD naiftir (MTX dahil). CIMZIA ve plasebo tedavi kolundaki hastaların her ikisine de 0. haftadan itibaren MTX başlanmış (10 mg/hafta) ve 8. hafta itibarı ile tolere edilebilen maksimum doza kadar titrasyon yapılmış (minimum 15 mg/hafta, maksimum 25 mg/hafta olmasına izin verilmiştir) ve çalışma boyunca korunmuştur (plasebo ve CIMZIA için 8 haftadan sonra ortalama MTX dozu sırasıyla 22,3 mg/hafta ve 21,1 mg/haftadır.).

Tablo 1: Klinik çalışma tanımı

Çalışma numarası	Hasta sayısı	Aktif doz rejimi	Çalışma amacı
RA-I (52 hafta)	982	MTX ile 400 mg (0,2,4. hafta) MTX ile 2 haftada bir 200 mg veya 400 mg	Yapısal hasarın inhibisyonu ve belirti ve bulgularının tedavisi için değerlendirme Ko-primer sonlanım noktaları: 24. haftada ACR 20 ve 52.haftada mTSS'de başlangıçtan değişim
RA-II (24 hafta)	619	MTX ile 400 mg (0,2,4. hafta) MTX ile 2 haftada bir 200 mg veya 400 mg	Yapısal hasarın inhibisyonu ve belirti ve bulgularının tedavisi için değerlendirme Primer sonlanım noktası: 24. haftada ACR 20
C-EARLY (52 haftaya kadar)	879	MTX ile 400 mg (0,2,4. hafta) MTX ile 2 haftada bir 200 mg	DMARD-naif hastalarda yapısal hasarın inhibisyonu ve belirti ve bulgularının tedavisi için değerlendirme Primer sonlanım noktası: 52.haftada sürdürülebilir remisyon* gösteren hastaların oranı

mTSS: modifiye Total Sharp Skoru

*52. haftada sürdürülebilir remisyon 40 ve 52. haftanın her ikisinde DAS28[ESR]<2,6 olarak tanımlanmıştır.

Belirti ve bulgular:

Klinik çalışmalar RA-I ve RA-II'nin sonuçları Tablo 2'de gösterilmiştir. Sırasıyla her iki klinik çalışmada da plaseboya kıyasla 1. Hafta ve 2.Hafta'dan istatistiksel açıdan daha büyük ACR 20 ve ACR 50 cevapları elde edilmiştir. 52. Hafta (RA-I) ve 24. Hafta (RA-II) boyunca cevaplar korunmuştur. RA-I'de başlangıçta aktif tedaviye randomize edilen 783 hasta arasından, 508'i

52 haftalık plasebo kontrollü tedaviyi tamamlamış ve açık etiketli ek çalışmaya girmiştir. Bunların arasından, 427'si 2 yıllık açık etiketli takip çalışmasını tamamlamıştır ve bu nedenle toplamda 148 haftalık bir süre CIMZIA'ya maruziyet olmuştur. Bu zaman noktasında gözlenen ACR20 cevap oranı %91'dir. 28 Eklemin Değerlendirildiği Hastalık Aktivite İndeksi – Eritrosit Sedimantasyon Hızı (DAS28 (ESR))'de başlangıçtan düşme (RA-I), plaseboya kıyasla 52. Haftada (RA-I) ve 24. Haftada (RA-II) anlamlı ölçüde daha büyüktür (p<0,001) ve açık etiketli ek çalışmadan RA-I'e kadar 2 yıl boyunca bu durum korunmuştur.

Tablo 2: RA-I ve RA-II klinik çalışmalarda ACR cevabı

	Çalışma RA-I Metotreksat kombinasyonu (24 ve 52. haftalar)		Çalışma RA-II Metotreksat kombinasyonu (24. hafta)
Cevap	Plasebo + MTX N=199	CIMZIA 200 mg + MTX, iki haftada bir N=393	Plasebo + MTX N=127	CIMZIA 200 mg + MTX, iki haftada bir N=246
ACR 20 24. Hafta 52. Hafta	%14 %13	%59** %53**	%9 N/A	%57** N/A
ACR 50 24.Hafta 52.Hafta	%8 %8	%37** %38**	%3 N/A	%33** N/A
ACR 70 24.Hafta 52.Hafta	%3 %4	%21** %21**	%1 N/A	%16* N/A
Majör Klinik Cevap*	%1	%13**

CIMZIA vs. plasebo: *p≤0,01, **p<0,001

Majör klinik cevap devam eden 6 aylık bir periyod boyunca her değerlendirmede ACR 70 cevabının elde edilmesi olarak tanımlanır.

Wald p değerleri, tedavi ve alan için faktörler ile birlikte lojistik regresyon kullanarak tedavilerin karşılaştırması için kullanılır.

Söz konusu sonlanım noktası ve zaman noktasına veri katkısı olan denek sayısına (n) dayalı N'den farklı olabilecek cevap yüzdesi

C-EARLY çalışması primer ve temel sekonder sonlanım noktalarını karşılamıştır. Çalışmadan elde edilen temel noktalar Tablo 3'te sunulmaktadır.

Tablo 3: C-EARLY çalışması: 52. haftada sürdürülebilir remisyon ve düşük hastalık aktivitesi gösteren hasta yüzdesi

Cevap	Plasebo + MTX N=213	CIMZIA 200 mg + MTX N= 655
Sürdürülebilir remisyon* (40. ve 52. haftada DAS28(ESR) <2,6)	%15,0	%28,9**
Sürdürülebilir düşük hastalık aktivitesi (40. ve 52. haftada DAS28(ESR) ≤3,2)	%28,6	%43,8**

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Certolizumab pegol plazma konsantrasyonları büyük ölçüde doz-orantılıdır ve romatoid artrit, psoriazis ve Crohn hastalarında gözlemlenen farmakokinetik sağlıklı deneklerde görülenle uyumludur.

Emilim:

Subkütan uygulamayı takiben, certolizumab pegolün doruk plazma konsantrasyonları, enjeksiyon sonrası 54-171 saat arasına ulaşır.

Certolizumab pegol iv uygulamaya kıyasla sc uygulamayı takiben yaklaşık %80'lik (%76-88 arasında değişen) bir biyoyararlanıma (F) sahiptir.

Dağılım:

Kararlı durum dağılım hacmi (Vss) Crohn hastalığı olan hastalarda, romatoid artriti olan hastalarda ve plak psoriazisi olan erişkin hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizlerinde 4,7 ila 8 L olarak hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon:

PEGilasyon, PEG polimerlerinin peptidlere kovalen bağlanması, birçok değişik mekanizma (renal klirensin azalması, proteolizin azalması ve immünojenisitenin azalması dahil) ile dolaşımdan bu bileşiklerin biyotransformasyonunu ve eliminasyonunu geciktirir. Dolayısıyla certolizumab pegol PEG ile konjuge edilmiş bir antikor Fab' fragmentidir, bu konjugasyon Fab'ın terminal plazma yarılanma ömrünü (t), tam bir antikor ürünü ile elde edilebilecek yarılanma ömrü değerine uzatmak içindir. Certolizumab pegol metabolizması insanlarda çalışılmamıştır.

Eliminasyon:

Test edilen tüm dozlar için terminal eliminasyon fazı yarılanma ömrü (t) yaklaşık 14 gündür. RA popülasyon farmakokinetik analizinde S.C. uygulamayı takiben hesaplanan klirens,

%30,8'lik bir denekler arası ve %22,0'lik vakalar arası bir değişkenlik ile 21,0 mL/saattir. Bir önceki ELISA metodu kullanılarak değerlendirildiğinde, certolizumab pegole karşı antikorların bulunması, klirenste yaklaşık 3 kat bir artışa neden olur. 70 kg'lık bir kişi ile karşılaştırıldığında, 40kg ve 120kg ağırlığındaki her bir RA hastasında sırasıyla klirens %29 daha düşük ve %38 daha yüksektir. Psoriazisli hastalarda subkütan dozlamayı takiben klirens, kişiler arası değişkenlik %22,2 (CV) olmak üzere 14 mL/saattir.

S.C. dozlamanın ardından klirensin, Crohn hastalığı popülasyonu PK analizinde, %38 denekler arası değişkenlik (CV) ve %16 vakalar arası değişkenlikle birlikte, 17 mL/saat olduğu tahmin edilmiştir.

Fab' fragmenti protein bileşiklerinden meydana gelir ve proteoliz ile peptid ve aminoasitlere parçalanması beklenir. De-konjuge PEG bileşiği hızlıca plazmadan elimine olur ve bilinmeyen bir dereceye kadar idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Certolizumab pegol plazma konsantrasyonları büyük ölçüde doz-orantılıdır

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı deneklerde özel klinik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, 78 deneğin (popülasyonun %13,2'si) 65 yaş ve üzeri olduğu ve en yaşlı deneğin 83 yaşında olduğu romatoid artritli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde yaşın bir etkisi gözlenmemiştir. Plak psoriazisli yetişkin hastalara ilişkin bir popülasyon farmakokinetiği analizinde yaşın herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

Cinsiyet:

Certolizumab pegolün farmakokinetiği üzerine cinsiyetin bir etkisi bulunmamaktadır. Vücut ağırlığının azalması ile klirens azaldığından, kadınlarda genellikle daha yüksek bir certolizumab pegol sistemik maruziyeti elde edilebilir.

Karaciğer/ Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin certolizumab pegolün veya PEG fraksiyonunun farmakokinetiği üzerine etkisini değerlendirmek için özel klinik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, hafif böbrek yetmezliği olan denekleri baz alan popülasyon farmakokinetik analizi, kreatinin klirensinin bir etkisi olmadığını göstermiştir. Orta ve ağır böbrek yetmezliğinde dozlama önerisi yapabilmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

Certolizumab pegolün PEG fraksiyonunun farmakokinetiğinin böbrek fonksiyonuna bağlı olacağı beklenmektedir fakat böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliğinin certolizumab pegolün farmakokinetiği üzerine etkisini değerlendirmek için özel klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki:

Faz II ve Faz III klinik çalışmalarda romatoid artritli hastalardan elde edilen veriler doğrultusunda, dozlama aralığı boyunca certolizumab pegolün ortalama plazma konsantrasyonu (C) ve etkililik (ACR 20 cevap tanımı) arasında bir popülasyon maruziyet- cevap ilişkisi kurulmuştur. ACR 20 cevabın maksimum olasılığının yarısını (EC50) üreten tipik C17 mikrogram/mL'dir (%95 GA: 10-23 mikrogram/mL). Benzer şekilde, psoriazisli hastalardan elde edilen Faz III klinik çalışma verileri doğrultusunda, certolizumab pegolün ortalama plazma konsantrasyonu ve PASI arasında EC90 11,1 mikrogram/mL olmak üzere bir popülasyon maruziyeti-yanıt ilişkisi saptanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymununda pivotal klinik olmayan güvenlilik çalışmaları yapılmıştır. Sıçanlarda ve maymunlarda, insanlara verilenlerden daha yüksek dozlarda, çok sayıda organda (lenf düğümleri, enjeksiyon bölgeleri, dalak, böbreküstü bezi, uterus, serviks, beyinin koroid pleksusu ve koroid pleksusun epitelial hücreleri) esasen makrofajlarda, histopataloji ile açıklanan hücresel vaküolasyon bulunmuştur. PEG bileşiğinin hücresel alımı sonucu bu bulgunun ortaya çıkması olasıdır. İnsan vaküole makrofajların in vitro fonksiyonel çalışmaları, test edilen tüm fonksiyonların muhafaza edildiğini göstermektedir. Sıçanlardaki çalışmalar, uygulanan PEG'in %90'nından fazlasının tek doz uygulamayı takiben 3 ay içinde elimine olduğunu ve başlıca atılım yolunun idrarla atılım olduğunu göstermektedir.

Certolizumab pegol, rodent TNF ile çapraz reaksiyona girmemektedir. Bu nedenle, üreme toksikoloji çalışmaları, sıçan TNF'i tanıyan bir homolog reaktifi ile yapılmıştır. Bu verilerin değeri ile insan risk değerlendirmesi sınırlayıcı olabilir. Devam eden TNFα supresyonunu takiben bir rodent anti-rat TNFα PEG'lenmiş Fab' (cTN3 PF) kullanarak sıçanlarda anne sağlığında ve üreme potansiyelinde, embriyo-fetal ve peri- ve post natal üreme indisleri üzerinde advers etki görülmemiştir. Erkek sıçanlarda, sperm motilitesinin azalması ve sperm sayısında bir düşme trendi gözlenmiştir.

Dağılım çalışmaları ile cTN3 PF'nin fetal ve neonatal dolaşıma plasental ve süt transferinin ihmal edilebilir olduğu gösterilmiştir. Certolizumab pegol insan neonatal Fc reseptörüne (FcRn) bağlanmamaktadır. Ex-vivo insan kapalı dolaşım plasental geçiş modelinden elde edilen veriler, fetal kompartmana transferin az veya ihmal edilebilir düzeyde olduğunu önermektedir. Ayrıca insan FcRn'si ile transfekte olmuş hücrelerde FcRn aracılı transsitoz deneyleri, ihmal edilebilir transfer olduğunu göstermektedir (bakınız Bölüm 4.6)

Klinik öncesi çalışmalarda mutajenik veya klastojenik etkiler gösterilmemiştir. CIMZIA'nın karsinojenisite potansiyelini değerlendirmek için hayvanlar üzerinde üzün süreli çalışmalar yapılmamıştır. Certolizumab pegol Ames testinde, insan periferik kan lenfositi kromozomal bozukluk tayininde veya fare kemik iliği mikronükleus tayininde genotoksik bulunmamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları olmadığından bu tıbbi ürünler diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

En fazla 25C'ye kadar olan oda sıcaklığındaki raf ömrüne ilişkin Bölüm 6.4'e bakınız.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8°C arasında saklayınız. Dondurmayınız ve ışıktan koruyunuz.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve orijinal ambalajında saklayınız.

CIMZIA kullanıma hazır enjektör, ışıktan korunarak 25C'ye kadar olan oda sıcaklığında en fazla 10 güne kadar tek bir zaman periyodu için saklanabilir. Bu 10 günlük zaman periyodunun sonunda CIMZIA kullanıma hazır enjektör ya kullanılmalı ya da hala kullanılmamışsa atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

2 adet 200 mg certolizumab pegol içeren bromobütil kauçuk tıpalı 1 ml kullanıma hazır cam (tip I) enjektör ve 2 alkollü tampon. İğne kılıfı stiren bütadien kauçuk olup doğal kauçuk lateksinin bir türevini içerir (bakınız Bölüm 4.4).

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliğiâ€�'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Bu tıbbi ürün sadece tek bir kullanım içindir.

Kullanıma hazır enjektör içinde CIMZIA'nın hazırlanması ve uygulanması için ayrıntılı bilgiler kullanma talimatında yer almaktadır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.
	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.
	Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.