5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antidepresanlar, selektif serotonin geri alım inhibitörleri. ATC kodu: N06AB04

Etki mekanizması

Biyokimyasal çalışmalar ve davranış çalışmaları sitalopramın, serotonin (5-HT)-geri alımının potent bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Uzun dönem sitalopram tedavisi sonucu 5-HT geri alım inhibisyonuna tolerans oluşmaz.

Sitalopram, noradrenalin (NA), dopamin (DA) ve gama aminobütirik asit (GABA) geri alımı üzerinde herhangi bir etkisi olmayan veya minimal etkisi olan çok selektif bir Serotonin Geri Alım İnhibitörü'dür (SSRI).

Birçok trisiklik antidepresanın ve bazı yeni SSRI'ların aksine, sitalopramın; 5-HT, 5-HT, DA Dve Dreseptörleri, α-, α-, β-adrenoreseptörleri, histamin H, muskarinik kolinerjik, benzodiazepin ve opioid reseptörleri gibi bir dizi reseptöre afinitesi yoktur veya çok azdır. İzole organlarda bir dizi fonksiyonel in vitro testlerin yanı sıra fonksiyonel in vivo testler reseptör afinitesinin olmadığını doğrulamıştır.

Reseptörler üzerindeki bu etkilerin olmaması, sitalopramın neden ağız kuruluğu, mesane ve bağırsak rahatsızlığı, bulanık görme, sedasyon, kardiyotoksisite ve ortostatik hipotansiyon gibi geleneksel yan etkilerden daha azına neden olduğunu açıklayabilir.

Sitalopramın ana metabolitlerinin, potens ve selektivite oranları sitalopramdan daha düşük olmasına rağmen SSRI özelliğini taşırlar. Ancak, metabolitlerin selektivite oranları birçok yeni SSRI'nınkinden daha yüksektir. Metabolitler genel antidepresan etkisine katkıda bulunmazlar.

Farmakodinamik etkileri

Hızlı göz hareketi (REM) uykusunun önlenmesi, antidepresan aktivitenin göstergesi olarak kabul edilir. Sitalopram; trisiklik antidepresanlar, diğer SSRI'lar ve monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri gibi REM uykusunu önler ve derin yavaş dalga uykusunu artırır.

Sitalopram opioid reseptörlere bağlanmasa da bilinen opioid analjeziklerin antinosiseptif etkisini kuvvetlendirir. Sitalopram uygulamasını takiben d-amfetamin ile indüklenen hiperaktivitede artış olmuştur.

İnsanlarda sitalopram kognitif (entellektüel işlev) ve psikomotor performansı düşürmez. Tek başına veya alkolle beraber kullanılsa da sedatif özellikleri yoktur veya çok azdır.

Gönüllü bireylerde yapılan tek doz çalışmasında, sitalopramın tükürük salgılamayı azaltmadığı görülmüştür. Sağlıklı gönüllülerde yapılan herhangi bir çalışmada, sitalopramın kardiyovasküler parametreler üzerinde belirgin etkisi görülmemiştir. Sitalopramın, prolaktin ve büyüme hormonu serum seviyeleri üzerinde etkisi yoktur.

Sitalopram, serotoninin proklaktin uyarıcı etkisine sekonder olarak, diğer SSRI'lar gibi, plazma prolaktin düzeylerini artırabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çift-kör plasebo kontrollü EKG çalışmasında, QTc (Fridericia düzeltmesi) için başlangıçtan itibaren değişim günlük 20 mg dozda 7,5 ms (%90 GA 5,9-9,1) ve günlük 60 mg dozda 16,7 ms (%90 GA 15,0-18,4) olmuştur (bkz. bölüm 4.3,

4.4, 4.5, 4.8 ve 4.9).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Emilim hemen hemen tamdır ve besin alımından bağımsızdır (Tortalama 3,8 saat). Oral biyoyararlanım yaklaşık %80'dir.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi (V)yaklaşık 12,3 L/kg'dır. Sitalopram ve ana metabolitleri için plazma proteinine bağlanması %80'in altındadır.

Biyotransformasyon:

Sitalopram; aktif demetilsitalopram, didemetilsitalopram, sitalopram-N-oksit ve aktif olmayan bir deamine propiyonik asit türevine metabolize olur. Ana bileşikten daha zayıf olmalarına rağmen, tüm aktif metabolitler de SSRI'dır. Değişmeden kalan sitalopram plazmadaki baskın bileşiktir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü (T) yaklaşık 1½ gündür. Sistemik sitalopram plazma klirensi (Kl) yaklaşık 0,33 L/dakika ve oral plazma klirensi (Kl) yaklaşık 0,41 L/dakikadır. Sitalopramın önemli kısmı (%85) karaciğerden, geri kalan %15'i böbreklerden atılır; günlük dozun yaklaşık %12'si değişmemiş sitalopram olarak idrarla atılır. Karaciğer (rezidüel) klirensi yaklaşık 0,35 L/dakika, böbrek klirensi yaklaşık 0,068 L/dakikadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kinetiği doğrusaldır. Kararlı durum plazma seviyelerine 1-2 haftada ulaşılır. 250 nmol/L'lik (100-500 nmol/L) ortalama konsantrasyonlara 40 mg'lık günlük dozla erişilmiştir. Sitalopram plazma seviyeleri ile terapötik yanıt veya yan etkiler arasında net bir ilişki yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar (65 yaş üstü)

Yaşlı hastalarda metabolizmanın hızının düşük olması sonucu, daha uzun yarılanma ömürleri (1,5-3,75 gün) ve düşük klirens değerleri (0,08-0,3 L/dakika) gözlenmiştir. Aynı dozla tedavi edilen yaşlı hastalarda kararlı durum plazma konsantrasyon değerleri daha genç hastalara göre yaklaşık iki kat daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer işlevi azalmış olan hastalarda sitalopram daha yavaş elimine edilir. Karaciğer işlevi normal olan hastalara göre, sitalopram yarılanma ömrü yaklaşık iki kat daha uzun ve belirli bir dozda sitalopram kararlı durum plazma konsantrasyonları yaklaşık iki kat daha fazladır.

Böbrek yetmezliği

Sitalopram; böbrek işlevi hafif ve orta derecede azalmış olan hastalarda daha yavaş elimine olur ancak bunun sitalopramın farmakokinetiği üzerine önemli bir etkisi yoktur. Böbrek işlevi ciddi derecede azalmış olan (kreatinin klirensi <20 ml/dakika) hastaların tedavisine ait bilgi mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2).

Polimorfizm

In vivo araştırmalar, sitalopram metabolizmasının spartein/debrizokin oksidasyonunun (CYP2D6) polimorfizmi üzerine klinik olarak önemli etkisi olmadığını göstermiştir. CYP2C19 için önlem olarak, zayıf metabolize edici olduğu bilinen kişilerde başlangıç dozu olarak 10 mg dikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Sitalopramın akut toksisitesi düşüktür.

Kronik toksisite:

Kronik toksisite çalışmalarında, sitalopramın terapötik kullanımına ilişkin, endişe arz edecek bir duruma rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi:

Üreme toksisite çalışmalarından (segment I; fertilite ve genel üreme performası, segment II; teratojenite ve segment III; peri-post natal çalışmalar) alınan verilere göre, sitalopramın hamilelik potansiyeli olan kadınlarda kullanımı hakkında özel dikkat göstermeye sebep yoktur.

Maternal toksisite oluşturan günlük 56 mg/kg dozlarda, sıçanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında, omurga ve göğüs kafesi kemiğinde, kemik anomalileri görülmüştür. Maternal plazma seviyesi, insanlardaki terapötik konsantrasyonun 2-3 katıdır. Sıçanlarda, sitalopram, fertilite, gebelik ve postnatal gelişim üzerinde etki yapmamış ancak yavruların doğum kilolarında azalma görülmüştür. Sitalopram ve metabolitleri, maternal plazma düzeyinin 10- 15 katı daha fazla fötal konsantrasyonlara erişir.

Hayvan verileri sitalopramın fertilite indeksinde ve gebelik indeksinde düşüşe, insanın maruz kaldığı dozların üzerindeki dozlarda anormal sperm ve implantasyon sayısında azalmaya neden olduğunu göstermiştir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Sitalopramın mutajenik veya karsinojenik etki potansiyeli yoktur.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.