5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller – Makrolidler

ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması:

Klaritromisin makrolid grubuna ait bir antibiyotiktir. Klaritromisin, antibakteriyel etkisini duyarlı bakterinin 50S ribozomal alt ünitelerine seçici olarak bağlanma yoluyla aktif amino asitlerin translokasyonu önleyerek gösterir. Bu duyarlı bakteride intrasellüler protein sentezini inhibe eder.

Klaritromisinin 14-(R)-hidroksi metaboliti ana ilaç metabolizmasının bir ürünü olup antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Bu metabolit mycobacterium spp. dahil çoğu organizmaya karşı ana ilaca göre daha az aktiftir. Bir istisna olarak, 14-hidroksi metaboliti Haemophilus influenza'ya karşı ana bileşiğe göre 2 kat daha etkilidir.

Klaritromisin genellikle aşağıdaki organizmalara karşı in vitro etkinlik gösterir:

Gram pozitif bakteriler: Staphylococcus aureus, (metisiline duyarlı); Streptococcus pyogenes (A grubu beta hemolitik streptokoklar); alfa hemolitik streptokoklar (viridans grubu); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram negatif bakteriler: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni.

Mikoplazma: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Diğer organizmalar: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Mycobacterium kansasii; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intracellularis.

Anaeroblar: Makrolide duyarlı Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens; Peptococcus türleri; Peptostreptococcus türleri; Propionibacterium acnes.

Klaritromisin bazı bakteriyel suşlara karşı bakterisidal aktivite gösterir. Bu organizmalar şunları içerir: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae, H. pylori ve Campylobacter spp.

Duyarlılık aralıkları

Aşağıdaki duyarlılık aralıkları Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Avrupa Komitesi (EUCAST)

tarafından saptanmıştır.

Duyarlılık aralıkları (MIC, mg/L)
Mikroorganizma	Duyarlı (≤)	Dirençli (>)
Staphylococcus spp.	1 mg/L	2 mg/L

Streptococcus A, B, C ve G	0,25 mg/L	0,5 mg/L
Streptococcus pneumonia	0,25 mg/L	0,5 mg/L
Viridans grubu streptococcus	YK (yetersiz kanıt)	YK (yetersiz kanıt)
Haemophilus spp.	1 mg/L	32 mg/L
Moraxella catarrhalis	0,25 mg/L	0,5 mg/L
Helicobacter pylori	0,25 mg/L	0,5 mg/L

1 Duyarlılık aralıkları, vahşi tip ile duyarlılığı azalmış izolatları ayrıştıran epidemiyolojik sınır değerlerine dayanmaktadır (ECOFF).

“YK" söz konusu türlerin ilaç ile tedavi için iyi bir hedef olduğuna ilişkin kanıtların yeterli

olmadığını göstermektedir.

​ Farmakokinetik özellikler

H. pylori, hastaların sırasıyla yaklaşık %95 ve %80'inin madde ile enfekte olduğu duodenal ülser ve mide ülseri dahil asit peptik hastalığı ile ilişkilidir. H. pylori, bu tür hastalarda gastrit ve ülser nüksünün gelişmesinde önemli bir katkı faktörü olarak da rol oynar.

Klaritromisin, diğer tedavi rejimlerinde az sayıda hastada kullanılmıştır. Olası kinetik etkileşimler tam olarak araştırılmamıştır. Bu rejimler şunları içerir: klaritromisin ile birlikte tinidazol ve omeprazol; klaritromisin ile birlikte tetrasiklin, bizmut subsalisilat ve ranitidin; klaritromisin ile birlikte tek başına ranitidin.

Çeşitli farklı H. pylori eradikasyon rejimlerini kullanan klinik çalışmalar, H. pylori

eradikasyonunun ülser tekrarını önlediğini göstermiştir.

Klaritromisin, klaritromisin tabletlerinin oral uygulamasından sonra gastrointestinal sistemden hızla ve iyi emilir. Mikrobiyolojik olarak aktif metabolit 14-hidroksiklaritromisin, ilk geçiş metabolizması ile oluşturulur. Yiyecekler, klaritromisin tabletlerinin biyoyararlanım derecesini etkilemediğinden, öğünlerden bağımsız olarak klaritromisin kullanılabilir. Yiyecekler, klaritromisin emiliminin başlamasını ve 14-hidroksimetabolit oluşumunu biraz geciktirir. Klaritromisinin farmakokinetiği doğrusal değildir; ancak kararlı duruma dozlamadan sonraki 2 gün içinde ulaşılır. 250 mg günde iki kez değişmemiş ilacın %15-20'si idrarla atılır. Günde iki kez 500 mg dozlama ile idrar atılımı daha fazladır (yaklaşık %36). 14- hidroksiklaritromisin majör üriner metabolittir ve dozun %10-15'ini oluşturur. Dozun geri kalanının çoğu öncelikle safra yoluyla olmak üzere feçesle atılır. Ana ilacın %5-10'u feçesten atılır.

Klaritromisin 500 mg günde üç kez verildiğinde, günde iki kez 500 mg doza göre

klaritromisin plazma konsantrasyonları artar.

Klaritromisin, dolaşımdaki ilaç seviyelerinden birkaç kat daha yüksek doku konsantrasyonları sağlar. Hem bademcik hem de akciğer dokusunda artmış seviyeler bulunmuştur. Klaritromisin, terapötik seviyelerde plazma proteinlerine %80 oranında bağlanır.

Klaritromisin ayrıca mide mukusuna nüfuz eder. Klaritromisin, omeprazol ile birlikte uygulandığında, mide mukus ve mide dokusundaki klaritromisin seviyeleri, klaritromisin tek başına uygulandığında olduğundan daha yüksektir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlayan doz çalışmalarında klaritromisin toksisitesi tedavi dozu ve süresi ile ilgili olmuştur. Tüm türlerde primer hedef organ karaciğer olup köpek ve maymunlarda hepatik lezyonlar 14 gün sonra gözlenmiştir. Bu toksisite ile ilişkili sistemik maruziyet düzeyleri bilinmemektedir fakat toksik mg/kg dozlar hasta tedavisi için önerilen dozlardan daha yüksek olmuştur.

İn vitro ve in vivo testlerde klaritromisinin mutajenik potansiyeline ilişkin kanıt gözlenmemiştir.

Fertilite, Üreme ve Teratojenite

Sıçanlarda 500 mg/kg/gün'e kadar (açık böbrek toksisitesi ile ilişkili en yüksek doz) oral dozlarda gerçekleştirilen çalışmalar, erkek fertilitesi üzerinde klaritromisine bağlı advers etkilere dair hiçbir kanıt göstermemiştir. Bu doz, 60 kg'lık bir birey için mg/m2 bazında, maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 5 katı olan insan eşdeğer dozuna karşılık gelir.

Dişi sıçanlarda yapılan doğurganlık ve üreme çalışmaları, günlük 150 mg/kg/gün dozunun (test edilen en yüksek doz), östrus döngüsü, doğurganlık, yavruların sayısı ve canlılığı ve doğum üzerinde hiçbir olumsuz etkiye neden olmadığını göstermiştir. Sıçanlar (Wistar ve Sprague-Dawley), tavşanlar (Yeni Zelanda Beyazı) ve sinomolgous maymunları, mg/m2 bazında maksimum önerilen insan dozunun 1.5, 2.4 ve 1.5 katına kadar test edilen en yüksek dozlarda klaritromisinden herhangi bir teratojenisite göstermemiştir.

Bununla birlikte, Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan benzer bir çalışma, genetik değişikliklerin spontan ekspresyonuna bağlı gibi görünen düşük (%6) kardiyovasküler anormali insidansı göstermiştir. Farelerde yapılan iki çalışmada 60 kg'lık birey için maksimum önerilen insan dozunun 5 katına yakın kullanımda değişken insidansta (%3'ten

%30'a) damak yarığı ve maymunlarda embriyonik kayıp görülmüştür; fakat bu dozlar anneler için açık biçimde toksik olan dozlardadır.

Hasta tedavisi için önerilen dozlarda olabileceği düşünülen başka bir toksikolojik bulgu bildirilmemiştir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.